统计在体外诊断试剂临床试验中的应用李卫讲解.docx
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统计在体外诊断试剂临床试验中的应用李卫讲解
统计在体外诊断试剂临床试验
中的应用
李卫
阜外心血管病医院
内容
n基本概念
n设计过程中需要考虑的统计学问题n体外诊断试剂临床试验结果报告
2
基本概念
3
医疗器械
(MedicalDevices
n治疗器械(体内/体外;有源/无源治疗疾病
n诊断器械(体内/体外
诊断疾病
体内诊断器械
(在人体上做诊断•可植入的心脏起搏器
•植入性血糖仪
•骨密度测量仪
•体内摄影机(间接喉镜
体外诊断器械(试剂在实验室样品上进行诊断
n胆固醇
n凝血时间
nBNP
nGlucose
nHPV
监测器械
(也属于诊断器械
n心脏起搏器
n婴儿监测仪
n呼吸监测仪
n连续血糖监测仪
诊断器械
成像(或显微胶片器械
n需要人进行专业解读
n变异:
-读者不同
-阅读时间不同
-操作者和读者的技术水平不同
n读者变异(读者本身,读者之间是个大问题n学习曲线
试验设计时应考虑的
统计学问题
9
5号令
及
SFDA诊断试剂临床试验指南(2007年6月1日施行
10
满足统计学要求(5号令
针对受试产品的具体特性,确定:
-研究方案
-研究目的和试验设计类型(研究假设
-主要疗效/安全性评价指标
-研究人群的选择(适应症
-偏倚的控制措施(随机、盲法
-对照组的选择
-随访时间
-试验例数(样本量
-检验效能(把握度
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满足统计学要求(结合指南
诊断试剂:
-研究方案
-诊断的准确性评价指标及评价方法(定性/定量指标
-研究人群/研究对象的选择
-偏倚的控制措施(随机、盲法
-试验例数(样本量
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临床试验方案
n满足SFDA要求的方案?
研究目的、评价指标、评价方法、样本量及计算依据、具体实施过程、数据收集、数据管理、质量控制、风险评估、统计分析方法等
13
14
临床试验方案
经过伦理委员会批准(批件?
n
研究者应考虑临床研究用样本,如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性n
应报伦理委员会审查,并有受试者的知情同意n例外:
如客观上不可能获得知情同意,或临床研究对受试者几乎没有风险:
-可不报伦理委员会
-不需要受试者的知情同意书,但是:
-研究者应提供有关伦理事宜的说明
临床试验方案
经过伦理委员会批准(批件?
n必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要
n为研究对象保密,尊重个人隐私
n防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害
n临床前研究结果支持进行临床研究
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临床试验方案
n各中心按照统一的方案进行临床试验?
n一般情况下,不宜更改方案
n对于研究中的任何修改均应说明
(修改时间、理由、对结果的影响等
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诊断的准确性评价指标及
评价方法
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偏倚
•两个偏倚来源:
-参照标准的错误
-错误的报告评估测试后的结果
•如何在研究设计和数据分析中尽量减
少偏移、控制试验误差、提高研究质
量并对研究结果进行科学合理的分析?
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诊断结果为定性变量(+/—;有病/没病
19
金标准的选择
(标准诊断方法
n目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法
n临床上常用的金标准有组织病理学检查(活检、尸检、手术发现、影像诊断(CT、核磁共振、彩色B超、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论
n金标准一般是特异性诊断方法,可以正确区分“有病”和“无病”
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新诊断试剂产品
与诊断该疾病的金标准(GoldStandard
进行盲法同步比较!
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“已有同类产品上市”的
诊断试剂产品
n可采用已批准上市产品作为对比试剂
n选择目前临床普遍认为质量较好的产品
n最好:
对比试剂曾做过与金标准对比的临床试验(一次传递
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参照标准的选择
•开始临床试验前,认真设计研究方案•确定是否要报告诊断的准确性或检测
的一致性(deviceagreement
•如果想要报告诊断的准确性,则必须包括参照标准(对比试剂/金标准
•试验开始前认真讨论研究方案可节省
时间和经费
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研究人群/研究对象
的选择
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研究人群
n除了选择合适的比较基准,评价一个新检测还包括选择一个恰当的:
•被测试的受试者或标本(应先明确
诊断
•在何种条件下进行检验
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研究人群
n有明确的入选/排除标准?
n定义研究人群的特征,以便确定诊断试剂的用途
n由精通诊断试剂研究领域的临床专家来制订
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研究人群
入选标准
(1符合XXX疾病临床诊断标准者;
(2年龄在18-65岁的患者;
(3性别不限
排除标准
(1合并高血压、心脑肝肾等重要器官严重疾病者;
(2肝、肾功能损害,其值超过正常值上线150%者;
(4严重凝血功能障碍者;
(5精神病患者;
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研究人群
n多适应症临床试验?
n每一个适应症均要进行符合统计学要求的临床试验
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研究人群
n应包括两组:
(1一组是用金标准确定为有某病的患者(病例组
(2另一组是用金标准证实无该病的患者或正常人群(对照组
29
研究人群
n病例组:
应包括该病种的不同病例
-症状典型和非典型的
-病程早、中、晚期的
-病情轻、中、重型的
-不同年龄层次的等
n以便能反映该病的全部特征
n对照组:
应包括确定无该病的患者,且易与本病相混淆疾病的病例
30
研究人群
n当检测中的研究对象不能覆盖完整的病人的特点时(丢失重要的病人分组
n例:
某试验仅包括
-非常健康的受试者
-有严重疾病的受试者
-忽略了中间疾病状态的,及难以诊断n人群代表性?
n诊断的准确性受到质疑
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研究人群
n忽略病情较复杂的受试者人群可导致高估诊断器械在实际使用的情况
n建议:
进行诊断的受试者/标本包括:
•所有疾病状态人群(轻、中、重•不同医疗条件人群
•非同质人群(年龄别、性别•“正常”人群
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研究人群
n对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品,在进行与金标准比较研究的同时,还必须对研究对象进行跟踪、报告
n数据分析时,无诊断样本(个体资料不全、诊断无效、“不应答”等,均应视为诊断错误
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存在金标准
•纯粹从统计角度看,最好的办法是指定一个金标准
•把被测器械和指定的金标准相比较
•建议
研究设计阶段咨询SFDA,确保指定
的参考标准满足专业行政机构要求
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金标准存在
诊断结果为定性指标
准确性评价指标及评价方法
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诊断的准确性评价指标
(定性结果
n阳性预测值(PositivePredictiveValue检测结果为阳性情况下,有病的概率
n阴性预测值(NegativePredictiveValue检测结果为阴性情况下,不发病的概率
有价值的诊断器械
PPV+NPV>1
诊断的准确性评价指标
(定性结果
n阳性检测的似然比(LR+:
LR+=灵敏度/(1–特异度
=真阳性率/假阳性率
LR+越大诊断能力越大
n阴性检测的似然比(LR-:
LR-=(1-灵敏度/特异度
=假阴性率/真阴性率
LR-越小诊断能力越大
47
金标准不适用/不存在
但可构造
(定性指标
49
金标准不适用/不存在
但可构造
•如果金标准对您的适应症人群是
不具备或不能接受的
•是否可以构造一个参照标准(类似金标准的标准?
50
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- 统计 体外 诊断 试剂 临床试验 中的 应用 讲解