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FDA相关质量信息
FDA对cGMP法规的解释途径
美国FDA对GMP法规的解释途径以下几种形式体现,GMP导言(Preamble)、GMP问答(QuestionsandAnswersoncGMP)、符合性程序(ComplianceProgramManual)、检查手册(InspectionGuide)、指南(Guidance)、483(检查发现的缺陷)、警告信、法庭判决等。
举例来说,GMP导言是FDA在出台GMP法规时,对此前征集的企业意见和问题所作出的正式回答;FDA出台过固体制剂、水系统、实验室等等诸多检查手册,指导检查员检查哪些内容,这就相当于解释了具体有哪些要求;FDA出台过诸多指南文件,内容覆盖GMP的方方面面,例如工艺验证指南、实验室超标结果(OOS)处理的指南、无菌操作指南、分析方法验证指南、稳定性试验指南等等。
这些成文的对GMP的解释,能够帮助企业来理解GMP法规的要求,按照要求来执行生产质量管理,以达到FDA的期望。
对于监管单位来说,这些正式的解释有助于检查员掌握检查的要求,并在实际检查中应用。
现将其链接如下:
一、GMP导言(Preamble)
1978年Preamble的下载地址:
http:
//www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM095852.txt
2008年Preamble的下载地址:
http:
//frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getdoc.cgi?
dbname=2008_register&docid=fr08se08-8
二、GMP问答(QuestionsandAnswersoncGMP)
http:
//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124740.htm
三、符合性程序(ComplianceProgramManual)
http:
//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm
四、检查手册(InspectionGuide)
http:
//www.fda.gov/ICECI/ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/default.htm#drugs
五、指南(Guidance)
http:
//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
六、警告信
http:
//www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htm
FDA给浙江凯胜发布警告信
2011年8月11日FDA给浙江凯胜畜产品加工有限公司(ZhejiangCasingAnimalBy-ProductsCo.Ltd)发布了警告信(警告信编号WL:
320-11-018),主要问题有:
1. 产品放行前质量部门不能审查关键工艺步骤的实验室控制记录。
例如:
质量部门在产品放行前没有审核合同实验室的核磁共振图谱记录。
2. 不能系统的评估供应商,不能保证用于生产的每批物料均进行了检测。
例如:
没有对供应商进行系统的评估就使用了供应商的化验证书的检测结果,另外对进厂物料没有进行鉴别实验就使用了进厂物料用于生产。
3. 质量部门没有对进厂的原材料进行评估就放行用于生产。
检查发现,没有对回收溶剂进行检测就用于生产,无法确定回收的溶剂符合要求。
4. 没有对注册产品进行质量年度回顾,从而确保工艺能生产出一致的产品。
点评:
对于合同生产商或合同实验室,质量部门在产品放行前必须对批生产记录与批化验记录进行全面的审核,否则就会引出FDA的警告信。
WHO发布修订后HVAC指南
WHO2006年发布的HVAC指导主要适用于非无菌制剂的生产,如固体制剂。
本指南(技术报告961)考虑了政府监管、工业界和ISO文件的要求。
本指南延伸了下列理念:
4.6取代理念(微低压,高速流)
4.7微压理念(微高压,低速流)
4.8物理屏障理念
7.2空气分布
7.5HVAC系统中的附加构成
8.2中的确认是指ISO14644要求的粒子确认、空气变化、压差、泄漏实验和空气流速。
详细的细节请链接Annex5-Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpracticesforheating,ventilationandairconditioningsystemsfornon-sterilepharmaceuticaldosageforms.
EMA发布专用/共用设施的新理念
该理念的核心是:
到目前为止同,过去欧美的各指南均没有明确共用设施间交叉污染的可接受暴露限值(exposurelimits)。
这可能会导致不同的要求和对药品质量的潜在影响,最终可能会影响病人的健康。
例如:
剂量的1/1000或10PPM标准通常用于清洁验证。
这些限制曾受到过质疑,因为他们没有考虑药理/毒理数据和暴露时间,这可能过于限制或限制不够。
新指南将根据风险的原则开发一种新的指导。
新指导将作为欧盟GMP指南附件。
计划将在2013年3月发布,6个月后全面实施。
详细的细节请连接EMAConceptPaperonthedevelopmentoftoxicologicalguidanceforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities
WHO技术报告附件2“药厂微生物实验室的最佳实践”
2011年6月WHO发布了药厂微生物实验室最佳实践的指南性文件,这是目前第一部关于药厂微生物实验室最佳实践的指南性文件,内容涉及多个方面,是药厂微生物实验室一个非常有用的指南性文件。
这个指南是药厂设计人员、QC经理、微生物实验室主管、微生物检测人员、计量和设备确认专业人员必学的一个指南文件。
特别是指南中的5个附件更实用,很多问题在此可找到法规的支持。
该文件内容包括有:
1.人员Personnel
2.环境Environment–
2.1环境设施Premises;
2.2实验定的环境检测Environmentalmonitoringinthelaboratory;
2.3清洁、消毒和卫生Cleaning,disinfectionandhygiene;
2.4灭菌实验设施Sterilitytestfacilities
3.实验方法的验证Validationoftestmethods
4.设备Equipment–
4.1设备维护Maintenanceofequipment;
4.2确认Qualification;
4.3校正、性能确认和使用监测Calibration,performanceverificationandmonitoringofuse
5.试剂与培养介质Reagentsandculturemedia
5.1试剂Reagents;
5.2培养基Media;
5.3标签Labelling;
5.4传代Organismresuscitation
6.参比标准物和标准菌株Referencematerialsandreferencecultures
6.1内部标准和药典标准品Internationalstandardsandpharmacopoeialreferencesubstances;
6.2标准菌株Referencecultures
7.取样Sampling
8.样品处理与确认Samplehandlingandidentification
9.污染废物的处理Disposalofcontaminatedwaste
10.实验结果的质量保证和质量控制Qualityassuranceofresultsandqualitycontrolofperformance
10.1内部质量控制Internalqualitycontrol
11.实验程序Testingprocedures
12.实验报告Testreports
附件包括内容有:
附件1操作区域实例Examplesofzonesinwhichoperationscouldbecarriedout
附件2设备维护实例Examplesofmaintenanceofequipment
附件3校正检查表实例和不同设备的校正间隔Examplesofcalibrationchecksandintervalsfordifferentlaboratoryequipment
附件4设备确认与监测的实例Examplesofequipmentqualificationandmonitoring
附件5标准菌株使用的通用要求Generaluseofreferencecultures
这个指南适用于下列所有相关的微生物实验室
无菌实验sterilitytesting;
微生物限度检测,微生物分离和鉴定,细菌内毒素检测detection,isolation,enumerationandidentificationofmicroorganisms(bacteria,yeastandmoulds)andtestingforbacterialendotoxinsindifferentmaterials(e.g.startingmaterials,water),products,surfaces,garmentsandtheenvironment;and
效价测定assayusingmicroorganismsaspartofthetestsystem.
WHO报告对技术转移的详细指导
WHO技术报告(No:
961,2011年)附件7(第285–309页)发布了关于药品生产的技术转移(WHOGuidelinesonTransferofTechnologyinPharmaceuticalProduction)。
关于这个主题,到目前为止欧美国家均没有具体指南,仅ISPE有过该主题的一些建议,因此这指南备受业界的重视。
本指南共分九个章节,1.介绍、2.范围、3.术语、4.组织与管理、5.生产转移(工艺、包装和清洁)、6.分析方法转移、7.设备与设备、8.文件、9.确认与验证。
现将一些亮点介始如下:
1.技术转移包含文件转移和接受能力转移,从而有效地执行技术转移的关键要素,使得两方和监管部门均满意为宗旨。
2.在第4章的组织与管理中介绍了转移方案的详细清单等内容。
3.在第5章的生产转移中对原料药和辅料的转移信息有非常细的要求清单。
4.在第6章的质量控制的分析方法转移中,包括原材料和包装材料的检验方法,工艺验证和清洁验证的检验方法。
表1是关于《分析方法的设计与接受标准表》,包含了详细的内容。
包含了鉴别、含量、含量均匀度、溶出度、清洁验证(擦洗取样)和微生物的定性与定量、杂质、降解物、残留溶剂等。
对每一个实验方法,你均可在表中找到下列信息:
•方法转移需要考虑的事项;
•重复实验的要求
•清晰的比较因子
•接受标准(平均值与标准偏差要求)
现将表中的一些要求介绍如下:
•含量测定的方法转移:
每个实验室均应需要2人进行实验,三批样品、每批做三个样品,每个实验室需要做2×3×3=18数据。
接收标准是两个实验室的平均值差值应≤2%;
•溶出度的方法转移:
每个实验室均应需要2人进行实验,一批样品,接收标准是两个实验室的平均值差值应≤±3%;
•含量均匀度的方法转移:
每个实验室均应6片,一批样品,接收标准是两个实验室的平均值差值应≤±5%;
•杂质、降解物、残留溶剂的方法转移:
考虑的因子有RRT、定量限、图谱比较、准确度和中间精密度。
含量的接受标准是±25%(低水平时)与±10%(高水平时)。
FDA对实验室试剂与溶液有效期的期望
FDA已发布过一个关于“如何对化学品,试剂,溶液和流动相确定有效期的法规(21CFR211)问答解释”。
cGMP211.194项下的“试剂和标准溶液”实际上是包括实验室的固体或液体试剂或溶液、流动相,缓冲液。
包括购买或自制的。
如果试剂标签上有生产商建议的有效期,应遵循该有效期。
如果采购的试剂标签上没有规定有效期,FDA希望药厂实验室要去评估其有效期。
例如,文献检索评估某一试剂或同类试剂的稳定性后,确定一个合适的有效期FDA是可以接受的。
对于内部制备的溶液(例如流动相或其它非定量用溶液),FDA也期望进行评估。
但是对于实验室自配的用于含量与杂质定量测定的溶液,FDA要求应进行正式的稳定性研究去确定其适当的有效期。
根据ICH的Q2B的要求,分析溶液的稳定性是分析方法验证中“方法耐用性”典型的一个变化例子。
要根据公司内部SOP的规定去标认其有效期。
这些要求也适用于原料药厂(根据ICHQ7)和原料药厂的实验室。
更详细内容请链接:
http:
//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124787.htm#4
ICH发布Q8、Q9和Q10实施认可点
2011年6月16日ICH质量执行工作组公布了题为“Q8/Q9/Q10指南实施认可点”的新文件。
该文件的出台是基于ICH三大区域(欧洲,美国,日本)在实施Q8/Q9/Q10指南中出现的问题。
该指南的目的是有关制药行业和监管机构实施Q8/Q9/Q10提供进一步的资料。
三个指南如何结合使用仍有很多不确定性。
不同区域的不同要求加大发实施这些指南的复杂性。
实施认可点包括3个主要内容:
1.质量属性和工艺参数的危害程度(CRITICALITYOFQUALITYATTRIBUTESANDPROCESSPARAMETERS)
2.控制策略(CONTROLSTRATEGY)
3.提高QbD申报文件的水平(QLEVELOFDOCUMENTATIONINENHANCED(QbD)REGULATORYSUBMISSIONS)
在第2节中明确给出关键质量属性(CQAs),关键工艺参数(CCPS)和产品质量目标概况(QTPP)之间的关系。
第3节中包含了相关的控制策略(如研发中 放大,变更管理)信息。
也明确了在实时放行实验(Real-TimeReleaseTesting)中关于质量规格与化验报告(COA)的一些问题。
在第4节中对申报(QbD)文件的水平提出了要求。
控制策略(ControlStrategy):
对现行产品和工艺理解的一套有计划的控制,从而保证工艺性能和产品质量。
这些控制可以包括下列的参数与属性:
原料药和制剂物料与组份,设施和设备运行条件,过程控制,成品质量标准,和监控与控制的相关方法与频次。
http:
//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_9_10_QAs/PtC/Quality_IWG_PtC_16_June_2011.pdf
英国药监局MHRA对质量风险管理的问答
1.是否所有检查都要覆盖到质量风险管理?
答:
是的,质量风险管理(QRM)是欧盟GMP指南第一章节和附件第20的要求。
所有制造许可持有人,第三国生产厂,血液机构,血库和API制造商必须有一个质量风险管理系统。
检查员审查时将质量风险管理审计做为质量体系的一部分(连同投诉,召回,偏差,产品质量审核等)。
此外,检查人员可能在审查具体事件时要进行特定的风险评估。
检查员将根据风险的重要性合理安排分配时间。
如果需要检查员还会要求公司提供一份正式的风险评估,重大决策和结论的汇总表或带一份该复印件做进一步检查的考虑。
2.缺陷项如何进行分类?
答:
如同其他领域的检查一样,检查官将根据缺陷项的重要性进行归类。
通常情况下,没有系统管理程序应为重要缺陷(majordeficiency),有系统管理程序但有较小的偏差应归为其他缺陷。
关键缺陷可能会对患者安全构成威胁的缺陷项,这样就可能需要进行质量风险评估。
质量风险管理缺陷属于质量体系缺陷的一部分。
总之,要有一个明确缺陷分类的程序规定。
3.公司是否要建立一个程序规定如何进行生产与GMP的质量风险管理?
答:
是的。
该程序的建立应当与质量体系一体化,要将计划内的和计划外的事件进行风险评估。
期望公司能够将质量风险管理具体化。
SOP程序应对计划内和计划外事件如何进行操作做出一个通用的要求。
SOP程序应包括范围,职责,控制,审批,管理系统,适用性,不适用事件。
4.将质量风险管理与节约成本综合考虑是否可接受?
答:
质量风险管理期望能对药品和患者的风险控制在一个可接受的水平。
公司应当评估其控制系统的有效性以实现最佳控制,确保产品质量和患者安全。
如果能以成本效益方式实现,又能维持或降低风险,患者是可以接受的。
但是,为了达到节约成本,而采用不适当的风险控制方法是不能接受的。
5.生产厂地是否需要建立一个正式的风险登记和管理程序吗?
答:
是的。
应当有风险登记和管理(或同等的标题文件)程序文件。
规定如何进行风险登记,如何对关键风险进行跟踪,如何去降低风险。
应该有一个明确的评估参照标准去进行风险评估,风险登记要与风险评估的参照标准列表相链接。
风险管理的审核要到位,风险管理审查可纳入质量管理评审。
6.在质量风险管理中使用什么工具是可以接受的?
答:
在附件GMP附件20(和ICH9)中目前虽然没有明确列出了一些例子。
但在某些情况下,可以使用结合性工具或方式进行。
使用什么样的工具最重要的标准是它能支持一个良好的风险评估(见下文)。
7.对每一个风险评估是否都必须有正式评估和发布完整报告?
答:
正如欧盟GMP指南第一章所说:
“质量风险管理过程所采用的方法措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应”。
检查官期待的正式程度要考虑实际的风险的大小,应有做了什么的书面记录。
这样做将会直接导致更多的重要风险特性越来越多的被认知与控制。
8.什么是良好风险评估(goodriskassessment)的关键属性?
答:
应包括下列内容(要注意留心以前描述的风险):
•明确被评估的工艺有什么危害/有什么风险,对患者可能有什么影响;
•系统地鉴别风险因子;
•充分考虑现有科学知识
•由有经验的人进行风险评估
•用事实证据支持专家评估得出的结论
•不能包括不合理的假设
•鉴别所有的预期风险(简单明确的事实描述与评估,必要时有风险降低方法)
•记录到适当的水平,并控制/批准
•最终连接到对患者的保护
•包含客观的风险降低计划(riskmitigationplans)
9.计划内和计划外的风险评估有什么区别?
答:
计划内风险评估是指对开展活动前所进行的风险评估。
将质量与风险控制构建在活动之中(QbD),例如对细胞毒性产品生产的设施设计/标签打印室的设计。
计划外风险评估是指对已发生的计划外事件的影响评估,例如工作中出现的偏差影响。
10.期望对风险评估的结论是对患者不构成安全风险吗?
答:
现实中的所有情况只能将一个风险降低到一个可能接受的程度。
风险的容忍度取绝于患者的情况和使用该产品前应遵守的要求和控制。
风险降低计划能对患者的安全风险进行识别与控制。
企业应该全面考虑和关注过去经常发生的关键问题,使风险降低计划有足够的耐用性。
检查人员应当评估风险发生的可能性和可能的后果,从而对患者的风险减少到最小。
事实上有可能会被提出挑战。
这种评估不应该考虑到厂商/公司的财务情况。
11.风险评估超出某些法规要求怎么办?
答:
不符合法律/法规或GMP要求的风险评估是不能接受的。
例如注册产品由非质量授权人(QP)放行。
另外,风险评估可作为一种工具用在GMP系统中来识别,量化和对患者的安全风险到最小化。
12.如何控制风险评估?
答:
风险评估应按规定的程序要求进行。
如果风险评估是一个持续的过程,该评估应以变更控制来进行并定期审核,例如在线清洁的风险评估。
审查的频率应根据工艺的性质决定。
这种风险评估应被看作是动态的,根据需要随时变更。
活动外的风险不需要控制,但必须要记录,批准和保存。
例如起始原料在贮存中温度漂移的评估。
13.风险评估必须要由事实支持或专业判断吗?
答:
风险评估要有事实证据来支持。
例如:
防止交叉污染的厂房精细设计,假设有10年的使用历史或已有一个防止交叉污染的SOP经过五年的运行是不够的,将会受到风险评估的挑战。
应当使用专业判断去解释获得的事实,但必须应有接受的理由。
14.因风险评估的评分是主观的,所以风险评估得出的结论可能会有危险?
答:
评分系统和控制启动点是主观的。
但是,在风险评估中评分是很重要的。
如果有事实证据的支持,应该更加容易得出该启动什么样的风险降低行动,这与评分一样重要。
公司不应该狭隘地考虑评分的风险,要考虑实际发生的可能性,能被检测到的可能性和后果的严重性。
检查人员将会关注因使用不当的风险评估方法,而接受了不好的方法或接受了不应接受的对病人的风险。
15.让外部顾问参加生产厂的风险评估是否可以接受?
答:
由顾问提供风险评估的支持也许是可以的,因他们能提供具体的专业知识支持,他们在风险评估的作用应该是清楚的。
但委托的理由与义务应当明确规定。
这种委托进行的生产厂地的风险评估是有效的,而且还包括了适当的技能,知识,地方知识和地方义务。
技术协议适合于顾问的GMP职责制定。
.
16. 让合同工进行生产厂的风险评估是否可以接受?
答:
这应当是合同制员工。
例如:
由产品授权人领导或参加的风险评估,其职责和义务必须在职责描述的技术文件中明确规定。
http:
//www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodManufacturingPractice/FAQ/QualityRiskManagement/index.htm
ICH发布统一的Q8/Q9/Q10培训材料
为了推进Q8/Q9/Q10的运用,2010年ICH的Q8/Q9/Q10工作组在欧洲,日本和美国举行了多次区域研讨会,还制定了统一的培训教材,现发布在ICH网站。
这套培训教材包括12个PPT文件,4个PDF文件,6个录音文件(2010年10月在华盛顿举办的)。
内容涵盖了Q8/Q9/Q10在研发、生产(包括细节)、质量管理体系、政府监管、注册文件准备、注册审批和GMP检查等多个方面。
该套培训材料适用于企业和政府的培训之用。
上述所有内容均可链接网站ICHwebsite.
http:
//www.ich.org/products/guidelines/quality/training-programme-for-q8q9q10/presentations.
- 配套讲稿:
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