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第六章纳米药物与制剂
第六章纳米药物与制剂
第一节新型制剂技术与药物纳米化
纳米技术(Nanotechnology)从本质上讲就是人类按照自己的意愿直接操纵原子、分子使其按一定的方式排布从而制造具有特定功能的新物质的技术,被国际上公认是21世纪最具有前途的科研领域,与信息技术和生物技术并列为未来经济的三大支柱。
纳米技术在医药领域的应用,包括临床诊断用的纳米材料、纳米药物载体、保健品及日用化学纳米材料,不仅推动了疾病诊断和治疗的进一步发展,并且诞生了一门新兴的交叉学科-纳米医学。
纳米药物实际上是纳米复合材料,或称纳米组装体系,是按照人类意志组装合成的纳米结构系统。
它的基本内涵是以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管和囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列成具有纳米结构的体系。
现代药学研究就是希望利用高科技手段,使药物具有更多优点,如好的稳定性、对胃肠刺激性小、毒副作用小、药物利用度高、可靶向给药、有缓释作用等,而纳米药物恰恰具有这些优点。
因此,将纳米技术用于药物的研究开发将是现代药学发展的重要方向。
美国FDA于2000年初已批准阿霉素纳米脂质体制剂进入市场,国内也有1-2种类似的制剂获得了临床批准文号。
药物纳米化的主要优势在于:
减小粒径、控制粒径分布等可提高药物的溶解性,使药物易于吸收;可生物降解;靶向输运;可控释放;根据具体用药的情况而具有如易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等优点。
一般地,当颗粒小于某一尺度时,较小颗粒的溶解度大于较大颗粒的溶解度,因此,控制药物颗粒大小就可以控制颗粒的溶解速率。
许多非水溶性的药物常做成颗粒状可控释放的口服药粒,其颗粒大小是控制药物药理功效的关键,由于活性成分的水溶性有限,口服后在胃肠中的有限停留时间内,当颗粒较大时,其活性成分的溶解和被人体吸收量很有限,不少部分或大部分活性成分通过人体代谢而排出,没有得到有效利用,一方面药物功效不能充分发挥而延误治疗,另一方面造成了浪费。
纳粒具有最大的溶解度,控制纳粒的大小及粒度分布可以达到控制药物释放速率提高功效和药物有效利用率,如具有生物活性的各种肽类药物,如治疗Paget和血钙过多病的降(血)钙素、防止(手术)接枝排斥提高免疫性的CyclosporinA、治疗胰岛素依赖性糖尿病的胰岛素等。
研究表明颗粒纳米化后,其生物活性和吸收率均有显著提高,纳粒药物或纳囊将是这类口服药物今后发展的方向。
另一方面,非水溶性的药物也可做成稳定的水悬浊液进行身体皮下注射,随血液循环,其效果更好,但对颗粒的粒径要求极高,要求颗粒微小,不能滞塞或阻塞血液循环系统,颗粒纳米化后就可保证满足该要求。
此外,另一大类药物是气溶胶喷雾类药剂,如治疗哮喘病的药物,其颗粒大小是决定功效的关键因素,目前颗粒只达到微米级水平。
如据统计,1995年,14.6百万美国人患有哮喘病,英国有300多万人患有哮喘病,新西兰25%的人口患有哮喘病,单在治疗哮喘病的药物开支上,美国每年花费60亿美元(1998年)。
在共聚合物纳米粒子中装载亲水药物,是通过药物和表面大单体链的相互作用来实现的。
例如,用鲑鱼的降血钙素(sCT)作为模型药物来检验这种相互作用。
sCT是一种由32个氨基酸残基组成高度水溶性的肽,它的分子量约3430。
阴离子型的纳米粒子PMAA呈现出最大的药物装载能力。
这可能在PMAA链和sCT的阳离子基团之间存在静电相互作用。
与阳离子型的PVAm、非离子型的PNVA以及PNIPAAm纳米粒子中装载cST进行比较,结果说明,sCT与载体间不仅有静电相互作用,而且存在其它相互作用,如cST和亲水的大单体链的氢键作用。
sCT作为模型药物用来研究肽类药物的口服给药,其吸收可从低钙血症效应(只有完整形式的sCT肽才具有)来评价。
在无麻醉的条件下,对药物有抗药性的兔子口服sCT和纳米粒子(包含未装载和装载sCT)混合物一夜后,测量兔子尾静脉血液中的钙离子浓度。
口服肽水溶液后,血液中的钙离子浓度有一点减少。
说明有少量完整的sCT通过GI吸收,而大量的sCT被蛋白酶降解,残留的少量完整的sCT的膜穿透能力较低。
已有的研究工作发现,纳米粒子增强了sCT通过GI的吸收。
这种增强效应受到纳米粒子表面的大单体的化学结构的影响。
PNIPAAm纳米粒子可大大增加sCT的生物可利用率。
表面有阴离子的PMAA或阳离子PVAm链的纳米粒子也能增加sCT的吸收。
但是,PNVA则不能增加sCT的吸收。
口服sCT和PNIPAAm纳米粒子混合物后,低血钙症效应只能保持4小时,且与纳米粒子的尺寸以及大单体的分子量无关。
这些结果表明,sCT的吸收量不足以引起大的药物效应。
有两种途径可增加sCT的吸收。
一种途径是,优化sCT和PNIPAAm纳米粒子的服药时间安排,先将混合物剂量减半口服,40分钟后再口服另一半,则PNIPAAm纳米粒子显著地增加sCT引起的低血钙症状,血液中钙离子的浓度减小量是口服同样一付全剂量混合物的3倍。
另一种增加sCT吸收的途径,是优化纳米粒子的化学结构。
PNIPAAm纳米粒子由于表面引入PVAm链而显著地增加sCT的吸收效应。
血液中钙离子的减少量增加了3倍。
张磊、平其能等人采用逆相蒸发-超声法,并通过改变油相容积与油/水比例,制备出了平均粒径为83nm、分散系数0.445的胰岛素纳米脂质体,包封率达78.5%。
大鼠经灌胃给药后未能显示降血糖作用,但小肠给药后0.25hr血糖下降37.6%±13.9%;0.5hr血糖下降了89.3%±9.5%,维持50%左右降血糖水平2hr。
而同法给予对照的胰岛素溶液、生理盐水和空白纳米脂质体组均无降血糖作用,可见纳米胰岛素脂质体可以保护胰岛素在小肠中的活性并促进胰岛素的吸收。
目前,许多研究工作的重点是增加肽、蛋白类药物和疫苗抗原的吸收。
P.Couvreur已经用动物模型,对聚氰基丙烯酸烷基酯衍生物纳米粒子能否增加口服胰岛素的吸收进行了研究。
研究发现,聚丁基氰基丙烯酸酯纳米微囊包覆的胰岛素,经患糖尿病的兔子口服给药后,糖血症减低50-60%,而未包覆的胰岛素对糖血症没有影响。
Y.Kawashima等人报道,美洲鳗的降血钙素,用表面覆盖有脱乙酰几丁质的聚D,L-丙交酯醣脂类纳米粒子作载体,在兔子的胃肠道中吸收能力增强。
他们也研究了几丁质包覆的脂质体对胰岛素在兔子的肠道中吸收的影响,研究结果表明,这种脂质体装载的胰岛素,口服后能大大地降低血液中葡萄糖浓度。
Sakuma研究小组证明,带有疏水骨架和亲水支链的接枝共聚合物纳米粒子,能增加兔子对鲑鱼的降血钙素的吸收。
合理设计载体的化学结构,必须考虑药物的特性和载体所具有的动力学性质。
新的化学物质常用来制备有前景的药物载体。
例如,M.Saffran等人提出一种经结肠给药的体系,在这个体系中,肽类药物用偶氮芳香环基团交联的聚合物进行输送。
用这些聚合物包覆的肽类药物受到保护,而免受胃肠道中酶的降解。
由于偶氮键仅被结肠里的微生物酶切断,因而药物随后在大肠中释放。
药物纳米化目前已出现了很好的产业前景。
国际上已有许多有关药物颗粒纳米化技术的专利报道,例如:
美国专利号US5500224(1996年),采用油/水乳液分散法制备技术,平均粒径为220~500nm;美国专利US5916586(1999)采用聚合物共混加工技术来制备蛋白质稳定化的药物活性组份纳米颗粒,其颗粒平均粒径为200nm以下;美国专利US4826689(1989)采用反溶剂沉淀法制备微米级药物颗粒,以及超临界反溶剂法制备纳米颗粒技术等。
目前的研究大部分还处于实验室研究开发阶段,只有极少的的药物已做成纳米化胶囊(数百纳米尺度的直径)作为商品出售,如美国Nexstar公司近期商品化的脂质体纳米化胶囊药物1999年的销售额为2000万美元。
在药物纳米化研发方面,还有值得一提的是,因为某些纳米材料的一些特殊的性质,在诊断试剂、核酸分子分离纯化,乃至某些具体的疾病治疗方法中具有重要的应用前景。
例如,采用超微金颗粒制成金溶胶,接上抗原或抗体就能进行免疫学的间接凝集试验,可用于快速诊断。
如目前发展了在同一个样品上可将纳米金标记与采用银或金增强的其它标记方法,如酶标记技术结合起来,并且可容易地区分两类不同类型的信号。
再如,采用纳米金标记结合银增强以标记感兴趣的位点,以过氧化物酶/DAB标记第二位点。
此外,A.Matsubara等人还开发出利用不同尺寸的纳米金属微粒进行双标记的技术。
如果在免疫金及银增强之后采用四氧化锇,则可能造成对银的腐蚀-使得银颗粒的尺寸减小,或整个地去处它们。
为避免这个问题,可以采取以下任何一个措施
(1)降低锇的浓度;
(2)在银增强之后采用金调节;(3)采用金增强剂以代替银。
如果不使用乙酸双氧铀,不太会出现银腐蚀的问题。
如果有这样的问题,R.W.Burry和其合作者发现采用0.1%OsO4代替其1%的量,可很好地解决这个问题。
SiO2与Au纳米微粒在某些生物环境中具有明显的小尺寸效应,如Au纳米微粒能提高视黄醛薄膜的光电流和稳定性,SiO2与Au纳米微粒能提高葡萄糖氧化酶的活性及稳定性。
唐芳琼等人利用纳米金属微粒的比表面积大、表面反应活性高、吸附能力强等优点,把纳米微粒引入到葡萄糖氧化酶(GOD)固定化研究中,发现纳米微粒可显著提高GOD酶电极响应灵敏度和使用寿命。
亲水、憎水的纳米金微粒均具有很好的导电性,在GOD与电极间传递载流子。
同时,憎水纳米微粒所携带的反胶束可以为GOD提供一个水溶性微环境,减少在引入高分子辅助酶基质时带入的极性有机溶剂的接触,提高固定化酶的催化活性。
从纳米药物或药物载体的制备、优势与应用,作为医学诊疗的辅助制剂等发面的发展来看,进展是很大并且很快的,预示出诱人的工业化前景,以及必将为人类健康关怀事业作出巨大贡献。
纳米科技对中药现代化的推进作用也逐渐为人们所认识,关键是如何在药物纳米化,以及发现纳米化所带来的新效应方面还亟待有所突破。
一、纳米药学的产生及纳米药物的作用特点及机制
1.纳米药学的产生与发展
纳米粒子(Nanoparticle)也叫超微颗粒,一般是指在1~100nm间的粒子或微小结构,处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域,是一种典型人介观系统,与大颗粒固体相比,它具有一些独特的性质:
表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应等。
20世纪80年代,国外学者首先发现当微胶囊粒径达纳米级时,会表现出一些独特的性质。
当药物粒子以纳米微囊形式存在时,不仅能保护药物活性、降低药物毒性、提高药物的生物利用度,将其注射到静脉中不会引起毛细血管的堵塞,而且还具有一定肝脾等网状内皮系统靶向性。
用于肌肉注射时,由于药粒小对注射部位的刺激也大大减小。
当注射到人体特定部位可使药物集中在此部位发挥药效。
此后,纳米载药系统的研究逐渐成为了药学研究的热点,近二十年来已取得了很大的进展。
2.纳米药物的作用特点和机制
使用纳米技术能使药品生产过程越来越精细,并能直接利用原子和分子的排布制造具有特定功能的药物。
化学结构虽是影响药物疗效决定因素,但不是唯一因素。
药物制剂工艺也是非常重要的因素,随着剂型和给药途径不同,疗效差别很大。
纳米药物使口服或局部用药代替静脉滴注给药成为可能,纳米粒的理化特性可以显著影响药物制剂工艺及质量,如混合均匀、分剂量准确性和可压性等。
控释药(CRDDS)是通过物理、化学等方法改变制剂结构,使药物在预定时间内,自动按某一速度从剂型中恒速释放于靶器官或组织,并使药物较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。
CRDDS的一个重要发展方向是将药物粉末或溶液包埋在直径为纳级的微粒中,以纳米粒作为药物的载体,旨在进一步提高疗效,减少副作用。
纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响纳米粒与调理蛋白吸附结合力的大小,从而影响到吞噬细胞对其的吞噬快慢。
一般而言,纳米粒的表面亲脂性越大,则其对调理蛋白的结合力也越强。
纳米粒用适当的表面活性剂包衣后,可跨越血脑屏障和向骨髓屏障,实现靶向脑和骨髓给药。
此外,纳米粒表面修饰后脉管给药可降低肝内蓄积,减少首过效应,有利于非肝病变的治疗。
纳米粒中加入磁性物质,通过外加磁场还可实现磁导向给药或治疗。
如负载抗肿瘤药物如阿霉素的纳米粒,药效比常规阿霉素粉针剂疗效高10倍。
将氟尿嘧啶(5-Fu)与硬酯酰氯偶联,采用物理凝聚法制备的氟尿嘧啶类脂纳米粒(5-FuE-SLN),不仅具有肝靶向作用,而且毒副作用降低,疗效大大提高。
尽管纳米药物有很多优点,但并非所有的药物都适宜纳米化。
目前纳米载药系统在药学中的应用主要有以下几方面:
(1)改善难溶性药物的口服吸收 在表面活性剂和水等存在下直接将药物粉碎成纳米混悬剂,适合于包括口服、注射等途径给药,以提高吸收或靶向性。
通过对附加剂的选择可以得到表面性质不同的微粒,特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药。
纳米粒可以提高药物溶出度,也可以提高溶解度,还可以增加粘附性,形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。
还可将难溶药物如阿霉素、阿糖胞苷等制成微囊或包在聚合物基质制成纳米粒,以提高生物利用度、改善疗效。
(2)靶向和定位释药 纳米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点,这些特点均有利于增加药物的靶向性,是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好载体。
用聚山梨酯80对纳米粒进行表面修饰,能突破血脑屏障,显著提高了药物的脑内浓度,改善了脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗有效性。
口服给予纳米脂质体、聚合物纳米粒,能增加其在肠道上皮细胞的吸附,延长吸收时间,增加药物通过淋巴系统的转运和通过肠道Payer's区M细胞吞噬进入体内循环等。
(3)延长药物的体内半衰期 通过控制聚合物在体内的降解速度制备的长效、缓释纳米粒,能使半衰期短的药物维持在一恒定水平,不但可以改善疗效、降低毒副作用,而且可以减少患者服药次数、增加依从性,有利于高血压、冠心病和糖尿病等疾病的治疗。
纳米载体携带生物大分子药物能增进其吸收、稳定和靶向作用,并可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径。
对于口服或肺吸入的多肽药物而言,改善纳米粒的黏膜粘附性质有助于改进疗效和延长作用时间。
对于基因治疗,纳米粒不仅能稳定基因片段,还能够同时包合某些导靶片断及其他辅助成分,提高靶向性及基因进入细胞内的穿透性或者提高由于刺激受体产生的细胞内吞作用等。
二、纳米药物的种类
在药剂学中纳米粒的尺寸一般界定在1~1000纳米之间。
药剂学中的纳米粒可以分成两类:
纳米载体和纳米药物。
纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒,如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。
纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒,这种剂型与传统的分子型相比并无优势,仅在中药及复方加工过程中为增加有效成分溶出度和生物利用度而使用。
因此,纳米药物一般泛指纳米载体药物和单纯的纳米颗粒型药物。
理想的纳米粒应具备以下性质:
(1)具有较高的载药量,>30%,;
(2)具有较高的包封率,如>80%;(3)制备和纯化方法简便,容易放大至工业化生产;(4)载体材料可生物降解,毒性较低或没有毒性;(5)具有适当的粒径与粒形;(6)具有较长的体内循环时间。
延长纳米粒在体内的循环时间,能使所载的药物在中央室的浓度增大且时间延长,这样药物能更好地发挥全身治疗或诊断作用;增强药物在病灶靶部位的疗效,如肿瘤等病变部位的上皮细胞处于一种渗漏状态,由于纳米粒在体内长循环,其装载的药物进入肿瘤等病变部位的机会增多。
因此,长循环纳米微粒(long-circulatingnanoparticles)降低了药物对网状内皮系统(RES)的靶向性,实际上增加了对病变部位的靶向性,明显改善疗效。
依据药物的性质和制备方法的不同,可把纳米药物可分为以下几类:
1.纳米囊和纳米球 通称为纳米粒(nanoparticles),是粒径小于1m的聚合物胶体给药系统,严格地说纳米粒的粒径应小于100nm,主要以聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料为载体制备而成。
按制备过程不同分为纳米囊和纳米球,可用于包裹亲水性药物,也可包裹疏水性药物。
根据材料的性能,适合于不同给药途径如静脉注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的缓控释作用。
口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料制备,如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。
2.纳米脂质体 粒径控制在100纳米左右、并用亲水性材料如聚乙二醇进行表面修饰的纳米脂质体在静脉注射后,兼具长循环和隐形或立体稳定的特点。
对减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用。
纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物的口服吸收以及其他给药途径吸收的载体,如透皮纳米柔性脂质体和胰岛素纳米脂质体等。
3.固体脂质纳米粒 与以磷脂为主要成分的脂质体双分子层结构不同,固体脂质纳米粒(solidlipidnanopartidles,SLN)是由多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体颗粒,故又称类脂纳米粒。
SLN性质稳定,制备较简单,具有一定的缓释作用,主要适合于难溶性药物如阿霉素和环孢霉素等的包裹,可用作静脉注射或局部给药,也它可作为靶向定位和控释作用的载体。
目前类脂纳米粒作为肿瘤药物的载体研究较多,重点主要集中于以下几个方面:
载体材料的筛选和组合,以获得适宜的释药速度;采用化学方法对纳米粒的表面进行修饰使其改性,以提高靶向能力或改变靶向部位;优化制备工艺,以增加药物负载量、临床适用性和适合于工业化生产;体内过程和药代动力学。
目前,美国FDA已批准一种阿霉素类脂纳米粒用于肿瘤的治疗。
4.聚合物胶束 这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体。
有目的地合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物,使之同时具有亲水性基团和疏水性基团,在水中溶解后自发形成高分子胶束,从而完成对药物的增溶和包裹。
因为其具有亲水性外壳及疏水性内核,适合于携带不同性质的药物,亲水性的外壳还具备"隐形"的特点。
目前研究较多的是聚乳酸与聚乙二醇的嵌段共聚物,而壳聚糖及其衍生物因其优良的生物降解特性正在受到密切关注。
5.简单纳米药物 又可称为裸纳米粒子,在表面活性和水等附加剂存在下,直接将药物粉碎加工成纳米混悬剂,通常适合于包括口服、注射等途径给药,以提高吸收或靶向性。
通过对附加剂的选择,可以得到表面性质不同的微粒。
特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药。
6.智能化的纳米药物传输系统 如超小型的血糖检测系统,通过植入皮下监测血糖水平,可适时准确地释放出胰岛素。
一种称之为"微型药房"的微型芯片,具有上千个小药库,每一个小药库里容纳25纳升的药物,装有"智能化"的传感器,可以适时和适量地释放药物。
一种仅有20纳米左右的"智能炸弹",可以识别出癌细胞的化学特征,进入并摧毁单个的癌细胞。
7.纳米中药 是指运用纳米技术制造的、粒径小于100mm的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。
三、国内外纳米药物的研发概况或现状
1.国外纳米药物的研发概况或现状
纳米制药技术是医学生物技术领域的前沿和热点问题,特别是纳米药物载体、纳米生物传感器和成像技术以及微型智能化医疗器械等。
美国、日本、德国等国家均已将纳米生物技术作为21世纪的科研优先项目予以重点发展,尤其是生物相容性材料、生物传感器以及治疗性药物和基因载体等。
目前已有一种纳米药物载体通过了FDA批准并应用于临床,密西根大学的DonaldTomalia等用树形聚合物制造的能够捕获病毒的"纳米陷阱",体外实验表明"纳米陷阱"能够在流感病毒感染细胞之前就捕获它们,使病毒丧失致病的能力,有可能在艾滋病、乙型肝炎等疾病的治疗中发挥作用。
德国于2001年启动新一轮纳米生物技术研究计划,将在今后6年内投入1亿马克,重点是研制用于诊疗的摧毁肿瘤细胞的纳米导弹和可存储数据的微型存储器,利用该技术进一步开发出微型生物传感器,用于诊断受感染的人体血液中抗体的形成、治疗癌症和各种心血管病。
有人检索了美国近年来的纳米技术专利,发现与医药有关的占80%,表明纳米技术在医药领域有着非常广阔的应用前景。
2.国内纳米药物的研发概况或现状
我国纳米生物技术的发展与先进国家相比,起步较晚,但"九五"期间"863计划"启动了国家纳米振兴计划,"十五"期间"863计划"将纳米生物技术列为专题项目予以优先支持发展。
我国纳米生物技术研究领域主要集中在以下几个方向:
纳米生物材料、纳米生物器件研究和纳米药物及临床诊疗中的应用。
目前,我国纳米技术的研究和应用的总体水平与国外基本处于同一水平,在医药应用方面也取得不少研究和产业化的成果。
如深圳安倍纳米生物科技有限公司利用纳米技术已研制生产出“广谱速效纳米抗菌颗粒”,并以此为原料成功地开发出纳米药物。
其中创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料等3种纳米医药产品,已进入规模化生产阶段。
华中科技大学徐碧辉等研究发现,当把中药牛黄加工至纳米级水平时,其理化性质和疗效会发生惊人的变化,并且有极强的靶向作用,徐碧辉等人据此提出了“纳米中药”的概念,并递交了国内第一个纳米中药技术的专利申请。
华工创业投资公司为此进行了风险投资500万元人民币,以建立纳米中药的产业化实体。
四、纳米药学的发展前景
纳米技术在药学领域有着广泛的应用前景,有机药物经纳米化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性。
纳米药学的发展,为现代给药系统(DDS)的研究提供了新途径,对现代药剂学的发展提出了更高、更新的要求。
发展纳米药物存储器(药泵):
用于存储、运输指定的药物,并按指定的部位存放,即定点给药,其体积可达数个微米;制造纳米生物导弹:
直接用于治疗各种细胞水平的疾病,对病变组织有亲和力,对病变细胞有杀伤力,可特异性地杀灭肿瘤细胞;将单克隆抗体(McAb)共价交联或吸附到纳米粒表面形成具有免疫活性的纳米粒的研究也取得了令人鼓舞的试验结果。
制剂的纳米级制造技术和药物原料的纳米技术化工处理,成为制药企业创新手段已初露头角。
如环孢菌素的纳米胶体和脂质体已制成注射剂,正在临床试验中。
多柔比星纳米微粒、喜树碱纳米粒、干扰素纳米胶囊、包埋性胰岛素的纳米粒的研究、矿物性中药材纳米粒子生物活性与毒理作用的影响以及纳米过滤膜基础和应用开发研究正在进行中。
虽然纳米科技的发展前景广阔的,但目前国内外大多集中在基础研究的积累上,应用开发方面的突破尚待时日。
第二节纳米胶囊材料和载体材料
纳米胶囊材料和载体材料是用于制作纳米胶囊或纳米微粒所需的材料,也包括加入其中的附加剂如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂和促进剂等。
纳米胶囊材料和载体材料必须满足一定的条件,概括起来可归结为:
性质稳定,无毒、无刺激性、无副作用;能与药物配伍,而不影响药理作用及含量测定;有合适的释药速率;具有一定的强度和可塑性,以满足纳米胶囊制备过程中能完全包裹囊心物,使药物及附加剂能均匀而完全地进入微球的骨架内;其表面有一定的化学活性键位,能进行化学修饰;其理化性质如粘度、亲水性、溶解性、渗透性符合一定的要求;价格低廉。
这类材料最突出的特点是生物降解性和生物相容性。
通过成分控制和结构设计,生物降解的速率可以控制,部分聚丙交脂、聚已交脂、聚己内脂、明胶及它们共聚物可降解成细胞正常代谢物质--水和二氧化碳。
利用生物性大分子物质,如蛋白质、磷脂、糖蛋白、脂质、胶原蛋白等与药物结合形成的纳米颗粒,再用抗体、配体或特异识别序列修饰其表面,可将药物靶向输送至肿瘤细胞,达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染的目的。
常用的纳米胶囊材料和载体材料多为有机的高分子化合物,可分为三大类:
天然、半合成和人工合成的高分子材料,此外一些金属和非金属材料也用于医药纳米微粒或微球制备。
现分别简述如下:
一、天然高分子化合物
天然高分子化合物是最常用的囊材和载体材料,其性质较为稳定、无毒、无刺激性,可生物降解、生物相容性好,且成膜和成球性较好。
可用于制备口服及注射用药物微球或微囊。
1.明胶
明胶是一种从动物的结缔组织或表皮组织中的胶原部分水解出来的蛋白质混合物,其平均分量为15000-25000,具有许多独特的的理化性质,如形成可逆性凝胶、黏结性、表面活性等,在
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