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萘普生
化学制药工艺学论文
萘普生的生产工艺研究
*******
学号:
************
专业年级:
2008级药学
概述
萘普生(Naproxen,1-1),化学名为(+)–6–甲氧基–α–甲基–2–萘乙酸[(+)–6–methoxy–α–methyl–2–naphthaleneaceticacid]。
(1-1)
本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭,无味。
熔点153-158℃。
在甲醇、乙醇或氯仿中溶解,在乙醚中略溶,在水中几乎不溶。
在日光照射下颜色变深。
本品为S构型,加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液,比旋度[α]D20为+63.0-+68.5°。
加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液,在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药(NSAIDs),具有明显抑制前列腺素合成的作用,并可稳定溶酶体活性。
具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。
口服吸收迅速而完全,1次给药后2~4小时血浆浓度达峰值,在血中99%以上与血浆蛋白结合,t1/2为13~14小时。
约95%自尿中以原形及代谢产物排出。
对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效。
中等度疼痛可于服药后1小时缓解,镇痛作用可持续7小时以上。
对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效,类似阿司匹林。
对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人,用本药常可获满意效果。
可安全地与皮质激素合用,但与皮质激素合用时,疗效并不比单用皮质激素时好。
本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。
此外,阿司匹林可加速本晶的排出。
研究进展
20世纪60年代末,第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬(Ibuprofen1-2)通入市场,标志着此类药物的研究进入了一个新时代。
芳基丙酸类药物因作用强、毒副作用小,在非甾体消炎镇痛药中,研究进展很快,品种层出不穷。
先后开发了萘普生(1-1)、酮基布洛芬(Ketoprofen,1-3)、氟比洛芬(Flurbiprofen,1-4)、洛索洛芬(Loxoprofen,1-5)、扎托洛芬(Zaltoprofen,1-6)等。
目前,世界上该类药物已上市品种有30多个。
萘普生由美国Syntex公司开发,1968年获美国专利权,1972年正式生产并在墨西哥出售,1976年在美国上市。
目前已在全世界广泛使用。
1994年被美国FDA批准进了深入的研究,并被列入国家“八五”攻关项目,生产技术水平有了较大提高。
目前有十多入非处方药行列(商品名,Aleve),从而与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。
我国于1980年开始生产萘普生。
多年来,我国科技工作者对萘普生工艺做了深入的研究,并列入国家“八五”公关项目,生产技术水平有了较大提高,截至目前有十多家药厂从事的生产,产品不仅能满足国内市场,并且可以出口。
合成路线及选择
萘普生(1-1)的化学结构较简单,它的基本骨架为萘环,6位上是甲氧基,2位上是α–甲基乙酸。
其中6位甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入,因此,如何在2位引入α–甲基乙酸是合成萘普生的关键。
此外,萘普生分子中2位α–甲基乙酸中含不对称碳原子,因而其有2个光学异构体,萘普生为S–异构体(d–型),其药效为R–异构体的35倍。
因而,萘普生(1-1)的合成还必须要考虑立体构型的问题。
在合成路线上可分两类,即先合成(土)–萘普生(1-7),再进行外消旋体拆分;或不对称合成法制备萘普生(1-1)。
(一)、(土)–萘普生的合成路线[1,2]
(土)–萘普生(1-7)的合成方法,大多以2–甲氧基萘开始,在萘环6位引人α–甲基乙酸制得。
引人α–甲基乙酸的方法很多,一般都是应用典型的有机反应。
按原料不同,介绍如下四种途径。
1、以6–甲氧基–2–乙酰萘为原料的合成路线
⑴Darzens反应合成法
6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8),在醇钠的作用下,与氯乙酸乙醋缩合后生成缩水
甘油酸醋,再经碱水解、酸中和及脱羧得6–甲氧基–2–萘丙醛,氧化后生成(土)–
萘普生(1-7)。
本工艺路线的优点为:
原料易得,收率较高,成本较低,各步反应的工艺条件要求不高,易于工业化。
缺点是:
(Ⅰ)制备6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)反应收率偏低,副反应也较难控制,所用溶剂毒性大。
以2–甲氧基萘为原料经乙酸化制备6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)时,常有大量的I位异构体生成。
为了避免1位异构体生成,常用毒性大的硝基苯作溶剂,但收率仍较低,使用乙酸酐或乙酰氯乙酞化收率分别为50%和70%。
如在萘环1位先引人保护基(如磺酸基、卤素)后,再乙酰化,可大幅度提高收率,但需增加保护基引人和脱除两步反应。
(Ⅱ)Darzens–缩水甘油酸醋水解脱羧制备6–甲氧基–2–萘丙醛时常有一定量6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)副产物生成。
从而造成(土)一萘普生((1-7)的收率和质量下降,有关物质增高。
据认为其生成的原因,是由于在碱性条件下,环氧环开裂后,经反醛醇缩合所致。
此外,缩合使用催化剂醇钠(钾)制备繁琐、无水条件要求较严格。
缩合所用醇钠(钾)对反应成败影响很大。
甲(乙)醇钠效果较差,异丙(仲丁)醇钠及叔丁醇钾效果较好。
但仲丁醇及叔丁醇较贵,一般常用异丙醇钠,但制备较繁,且醇钠的烷氧基与氯乙酸酯的烷氧基是否一致对反应也有影响。
〔Ⅲ)6–甲氧基–2–萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂,需要解决铬盐污染或银的回收等问题。
氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外,也可与盐酸羟胺反应生成肟,经氧化水解完成,收率较好。
若以此法氧化5–溴–6–甲氧基–2–萘丙醛至相应羧酸收率可达94%[3]。
⑵.氰乙酸乙酯缩合法
6–甲氧基–2–乙酰萘(I-8)与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、酯水解、脱羧、氰水解及酸化得(土)–萘普生((1-7)。
本法原料易得,但合成步骤长,反应操作较繁,收率较低。
⑶.腈醇法
6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得
(土)–萘普生(1-7)。
酮与氰化钠进行加成反应是制备增加一个碳原子的羧酸的简便方法,但此方法用于萘普生效果不好。
反应中,腈醇与6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)酮基之间存在可逆平衡,收率较低。
而且,反应使用剧毒的氰化钠,应认真解决生产中劳动保护的问题。
⑷.二氯卡宾法[4]
氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾(:
CCI2),:
CCI2在相转移催化剂存在下与6–甲氧基–2–乙酰萘(I-8)进行相转移碳烯反应,得2–(6–甲氧基–2–萘基)乳酸与2–(6–甲氧基–2–萘基)丙烯酸的混合物,经RaneyNi还原,得6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)。
本法所用原料较便宜,但由于二氯卡宾中间体活性向,副反应不可避免.反应产物
分离纯化困难。
另外,相转移反应的一次转化率也较低。
⑸.羰基加成法[5]
6–甲氧基–2–乙酰萘(1-8)经还原得1–(6–甲氧基–2–萘基)乙醇,然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成,得(土)–萘普生(1–7)。
与C0加成的底物除1–(6–甲氧基–2–萘基)乙醇外,也可以是1–氯–l–(6–甲氧基–2–萘基)乙烷、6–甲氧基–2–萘乙烯。
本法用于制备萘普生(1—1)有一定量副产物(β—芳基丙酸)生成,产物分离精制较困难,反应需用高压设备,稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。
但从试剂考虑,本法消耗较少,反应步骤也较少,“原子经济性”(AtomEconomy)好,因此引入注目。
本法曾在布洛芬(1-2)合成路线工艺改进中获得了极大成功。
以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬(1-2)。
其原子经济性达到7744%,BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
羰基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题,用于萘普生(1-1)也将是一条有发展前景的合成路线。
⒉以6—甲氧基—2—丙酰菜为原料的合成路线
⑴.直接重排法
6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)直接重排为萘普生酯,水解的(土)–萘普生(1-7)。
直接重排催化剂较多.较早多以TI(NO3)3为重排试剂,但铊资源有限、价格贵、毒性较大,限制了其应用。
此外,还有Pb(OAc)4、三价碘化合物PhI(OAc)2、氯化碘、及碘等直接重排试剂。
⑵.α–卤代丙酰萘重排法
6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)经侧链羰α–溴代、缩酮化,然后在Lewis酸催化下经1,2–芳基重排得萘普生甲酯,水解得(土)—萘普生(1-7)。
本法自1981年Giordano[6]等提出后,围其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。
后经不断改进,己成为萘普生的工业制备方法。
但不足之处是:
6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)的制备和其侧链羰基α–单溴代两步反应仍未妥善解决。
因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物,其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。
此外,缩酮、重排反应时间长,能耗高。
生产成本较Darzens法未有明显下降,难以形成规模生产。
国内外对本法进行了广泛研究和改进工件[7-11],生产中采取了如下的措施:
(Ⅰ)以苯基三甲基铵过溴化物(PTAB)、过溴型三甲基苄基铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)的溴化,以避免萘环5位溴代和侧链α位双溴代等副反应。
(Ⅱ)以二元醇进行环状缩酮化,并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。
(Ⅲ)“一卤占依法”,此法早在1981年就已提出。
以2–甲氧基萘为原料,氯代生成1–氯–2–甲氧基萘,然后丙酰化高收率地在6位引入丙酰基制的1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-11)。
以溴直接溴化,继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯的(土)–萘普生(1-7)[12]。
本工艺原料易得,收率高,产品质量好,成本低,国内已成功应用于工业生产。
⒊以6–甲氧基–2–溴萘为原料的合成路线[13]
6–甲氧基–2–溴萘(1-15)与金属镁反应制得Grignard试剂,进而与2–溴丙酸钠或2–溴丙酸酯缩合、水解得(土)—萘普生(1-7)。
本法优点是:
反应步骤少,收率较高。
但Grignard反应条件苛刻,安全生产要求较高。
⒋以2–甲氧基萘为原料的合成路线
⑴.氯甲基化法[14]
2–甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链α—甲基化、脱氯得(土)萘普生(1-7)。
⑵、直接羧烷基化法
2–甲氧基萘与对甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行Friedel–Crafts反应,直接在萘环上引入羧烷基得(土)–萘普生(1-7)。
本法路线简捷,但具有萘环Friedel–Crafts反应的通病,位置异构体难以避免,反应中会产生萘环1—位和6—位及多羧烷基化产物。
以l–卤代–2–甲氧基萘为起始原料.进而羧烷基化、脱卤制得(土)–萘普生(1-7),可避免位置异构副产物。
此外,以2–氯–2–烷硫基丙酸酯为羧烷基化剂也可克服萘环Friedel–Crafts反应位置选择性低的缺点。
综上所述,(土)–萘普生(1-7)的合成路线较多,各种方法均各有优缺点。
可根据原料来源、资金、设备及技术条件等.因地制宜选用。
目前,国内多以Darzens法和α–卤代丙酰萘1,2—芳基重排法组织生产。
㈡、(土)–萘普生的拆分
(土)–萘普生(1-7)经光学拆分得萘普生(1-1)。
(土)–萘普生(1-7)直接拆分较困难,通用的方法是:
先将消旋体衍生化,制成对映体或非对映体衍生物–酰、酰胺或盐,利用衍生物理化性质差异,采用相应的分离方法将两种异构体分开.然后去衍生恢复成单一异构体酸[24]。
所应用的分离方法有:
1.有择结晶法
(土)–萘普生乙酯适合用本法分离,在乙醇钠–乙醇(7.2%,w/w)的溶液中,制成(土)–萘普生乙酯的饱和溶液,加入(土)—萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为品种,控制降温,结晶生长并析出同种单旋体的结晶,过滤分离经诱导析出的(土)–萘普生乙酯结晶,一次析晶可分离出(土)–萘普生乙酯63%,光学纯度95%,酯水解恢复成萘普生(1-1)。
酯水解应选择酸性条件,碱性水解可引起部分消旋。
本法操作简单,不需要光学活性的拆分剂,但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作,总收率较低。
2、生物酶法
本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用,使消旋体中一个光学异构体优先酶解,另一个田难酶解而被保留,进而达到分离。
(土)–萘普生(1-7)酯可用脂肪酶选择性催化水解,其中以CandidaCylindracea脂肪酶选择性催化水解(1-7)酯中的(+)–单旋体,可直接得萘普生(1-1),收率78%,光学纯度大于98%。
本法立体选择性强,条件温和,拆分率高,具有广泛的应用前景。
但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用,酶的固相化是其发展方向。
3.色谱分离法
本法适用于(土)–萘普生(1-7)及其衍生物的析分,(土)–萘普生(1-7)的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。
(-)–α–苯乙胺、(-)–丝氨酸甲酯或(-)–α–苯基–β–经乙胺与(土)–萘普生(1-7)形成的酰胺,以硅胶作固定相,乙酸乙酯–正已烷(1:
1)作流动相,可定量地分离,酰胺衍生化、色谱分离、去衍生恢复成萘普生(1-1)三步总收率64%。
而(土)–萘普生(1-7)不经衍生化,直接以液相色谱分离,则需使用手性固定相柱(α–酸性糖蛋白、β—环糊精等)。
色谱法分离(土)–萘普生(1-7)有快速、准确、灵敏度高的特点。
但需特定设备条件,且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱,因此有较大局限性,其常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。
4.非对映异构体结晶拆分法
本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂,(土)–萘普生(1-7)与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐,然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离,脱去拆分剂,便可分别得到左旋体和右旋体。
本法用于(土)–萘普生(1-7)拆分操作方便易于控制,工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。
萘普生的不对称合成
通过上述路线制备(土)–萘普生(1-7),然后进行拆分,得到萘普生(1-1),供临床应用。
但外消旋体拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂,且其对映体的利用增加了工序。
近年来随着手性技术的发展,萘普生(1-1)的不对称合成已有了很大进展。
⒈分子内的不对称诱导合成
Piccolo[15]等选择光学活性的5–氯丙酰氯为原料,经萘环氯丙酰化、缩酮、Lewis酸催化1,2–芳基重排,成功立体定向合成光学活性的萘普生。
Giordano[16]等用廉价的光学活性的L–酒石酸酯–(2R,3R)酒石酸甲酯与6–甲氧基–2–丙酰萘(1-9)反应,得光学活性的缩酮,进而溴代,在洒石酸酯缩酮手性中心的诱导下,立体选择性地生成两种非对映体(1-15)和(1-16),再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生(1-1)。
本法与1,2–芳基重排制备(土)–萘普生(1-7)所用原料基本相同,L–酒石酸酯价廉易得,各步反应条件温和,产率高,而且光学收率亦很高。
国外已应用于工业生产。
⒉不对称催化合成
⑴.不对称氢化
手性双膦配体(BINAP,1-17)与Ru形成的络合物(1-18),在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。
2–(6–甲氧基–2–萘基)丙烯酸以络合物(1-18)为催化剂的不对称氢化反应,得光学活性的萘普生(1-1)。
光学收率高达97%,化学收率92%[17]。
国外以此法进行了工业生产,但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离
困难,并且1.37Xl04kPa的高压也大大限制了其推广应用。
⑵.不对称氢甲酰化
以(-)–BPPM的铂配合物(1-19)为手性催化剂,从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛,KMnO4氧化得光学活性2–芳基丙酸。
以此方法由6–甲氧基–2–萘乙烯出发可得光学活性萘普生(1-1)[18]。
本法的不足之处是氢甲酰化的区域选择性差,中间体醛需经液相色谱分离。
⑶.不对称氢羧化
6–甲氧基–2–萘乙烯在手性配体(1-20)存在下,于室温和常压下不对称羧化,能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生[19]。
此外,周宏英等[20]用手性膦配体DDPPI(1-21)对2–(6–甲氧基–2–萘基)乙醇进行不对称羰基化也合成得光学活性的萘普生甲酯。
综上所述,萘普生(1-1)的不对称合成已引起广大化学和药物工作者的极大关注。
其中分子内诱导1,2–芳基重排的不对称合成的研究已相当成熟,并已用于工业化生产,但由于使用化学计量的手性二醇诱导,而且路线较长,其应用受到限制。
人们将目光集中于不对称催化合成反应,从理论和应用上对其进行了广泛的探讨,也取得了重要的进展。
虽然目前应用不对称催化反应工业生产萘普生(1-1)的制药公司不多.但不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。
因此.无论从经济效益,还是从环境保护来看,这种技术是生产萘普生的最佳选择。
生产工艺原理及过程
㈠、1–氯–2–甲氧基萘的制备
⒈工艺原理
2–甲氧基萘在环己烷溶液中通氯气进行1位氯化反应,得l–氯–2–甲氧基萘(1-10)。
此反应中以氯气为氯代试剂直接近行茶环1位氯代,此外,也有报道用次氯酸钠、N–氯代琥珀酰亚胺等,但效果和成本不及氯气。
2–甲氧基萘的氯代属芳环亲电取代。
因1位电子云密度较高,反应中极化的氯分子首先进攻1位碳,生成σ–络合物。
然后,很快失去一个质子,得1–氯–2–甲氧基萘(1-10)。
可能的副反应为1,6–二氯代反应。
⒉工艺过程
在干燥的反应罐中,加入2–甲氧基荼、环己烷,搅拌加热至回流,通人干燥氯气至气相色谱(GC)跟踪原料2–甲氧基萘峰消失,主蜂占99%,即停止通氯气。
反应产生氯化氢用真空抽出,以水吸收、制成盐酸回收。
反应毕,回收部分溶剂,冷却至20℃,过滤,干燥,得1–氯–2–甲氧基萘。
熔点65-67℃,收率98.5%。
⒊反应条件及影响因素
通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例,通氯过量
或局部氯过多都会造成二氯副产物比例增大。
一般通氯量为理论量的1.1倍左右。
此外,通氯速度对反应也有影响,过慢反应效果差,过快将造成氯气选出环境污染。
㈡、1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮的制备
⒈工艺原理
1–氯–2–甲氧基萘(1-10)与丙酰氯在三氮化铝催化下,进行Friedel–Crafts酰基化反应得1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–l–酮(1-11)。
反应的机理是分步先三氯化铝与丙酰氯生成络合物,再对萘环进行亲电取代(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮。
反应过程中有下述络合物(1-22)、(1-23)以及酰基正离子(1-24)存在。
一般是以络合物(1-23)或酰基正离子(1-24)的形式与萘环反应。
此法在2–甲氧基萘分子的1位上引入封闭基团氯原子,丙酰基只能引入到6位,高收率生成6位丙酰化产物(1-11)。
较好地解决了萘环Friedel–Crafts酰基化选择性差(生成l位、6位酰化混合物)的问题。
⒉工艺过程
在干燥的反应缺罐中,加入无水三氯化铝、1–氯–2–甲氧基萘(1-10)、1.2–二氯乙烷,于室温搅拌半小时后,缓慢滴加丙酰氯,滴毕。
于20-25℃搅拌反应2小时,静置。
将反应物压至盛有冰水及少量盐酸的水解罐中搅拌,静置,分出有机层,水层用l,2–二氯乙烷提取.合并有机层,供下一步溴化工序用。
⒊反应条件及影响因素
三氯化铝、丙酰氯均易水解。
因此,丙酰化应在无水条件下进行,所用设备应干燥.溶剂应进行无水处理。
本酰化反应中,溶剂的选择十分重要,直接影响反应收率和异构体的比例。
常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚及四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃。
其中硝基苯极性大,可与三氯化铝形成复合物,该复合物易于溶解而形成均相反应,反应效果好。
同时,也有利于萘环6(β)位酰化产物的形成。
如2–甲氧基萘的Friedel–Crafts丙酰化反应,一般得到两种异构体2–甲氧基–1–丙酰基萘(α位)(1-25)和2–甲氧基–6–丙酰基萘(β位)(1-26)的混合物[21]。
在硝基苯溶剂中,以生成6位丙酰化产物为主。
硝基苯的影响归结为它会和酰氯、三氯化铝形成络合物,由于该络合物有庞大的体积,故进攻发生在有较大空间的6位。
丙酰化反应是可逆的。
所生成产物中,2–甲氧基–6–丙酰基萘(β)位(1-26)较稳定,是热力学控制产物。
而2–甲氧基–1–丙酰基萘(α位)(1-25)属动力学控制产物,其丙酰基与甲氧基相邻,使得酰基与萘环之间不存在共扼效应,稳定性差,不稳定的2–甲氧基–l–丙酰基萘(α位)(1-25)室湿放置可转变为热力学稳定的产物2–甲氧基–6–丙酰基萘(β)位(1-26),生产上采用静置来达到这个目的。
硝基苯还可防止甲氧基脱甲基副反应的发生。
但硝基苯毒性大,且水蒸气蒸馏除去溶剂时,操作较繁、耗时耗能较多,限制了其工业应用。
目前,生产上常用二氯乙烷为溶剂进行萘环丙酰化,酰基化效果较好。
㈢、2–溴–1–(5–氯–6–甲氢基–2–萘基)丙–1–酮的制备
⒈工艺原理
溴对1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-11)的羰基α位取代,得2–溴–l–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-12)。
本反应属于离子型反应。
羰基先互变为烯醇式,然后,溴对烯醇双键进行加成,脱去一分子溴化氢,得(1-12)。
⒉工艺过程
在反应罐中加人上个工序的酰化液,加热蒸馏至馏出液澄清。
然后,于20℃搅拌下滴加溴,约l–1.5小时滴毕,继续搅拌反应3小时,回收溶剂,加入水搅拌,过滤,水洗至中性,干燥,得酮(1-2)。
⒊反应条件及影响因素
1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-11)溴代反应时,水的存在对反应不利,应控制溶剂的水分(含水量低于o.2%)。
溴的用量影响反应产物的生成,当溴不足则溴化不完全,溴过量或局部溴过多,则能产生二溴化物。
生产中溴与酮(1-12)摩尔比为1:
1。
此外,应避免与金属接触,因为金属离子的存在可能引起萘环上的溴代反应。
㈣、5,5–二甲基–2–(1–溴乙基)–2–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)–1,3–二氢己环的制备
⒈工艺原理
2–溴–I–(5–氯–6–甲氧基–2萘基)丙–1–酮(1-12)在对甲苯磺酸存在下,与新戊二醇共热脱水环合得5,5–二甲基–2–(1–溴乙基)–2–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)–1,3–二氧己烷(1-13)。
在对甲苯磺酸催化下,新戊二醇其中一个经基首先与酮羰基亲核加成形成半缩酮,进而另一羟基与半缩酮脱去一分子水得环状缩酮(1-13)。
缩酮反应是一个可逆反应,在实际生产中为了加快反应速度缩短反应时间,多采用加热回流的方法以提高反应温度,使反应尽快达到平衡,但对于可逆反应要想提高酮的收率则必须设法打破平衡,使反应不断右移。
打破平衡的方法根据质量作用定律可采取增大反应物(1-1)或新戊二醉的配比,或不断将反应过程中所生成的水从反应系统中除去。
生产中采用溶剂甲苯与水形成共沸混合物,通过蒸馏不断把水带出,从而提高收率。
⒉工艺过程
将2–溴–1–(5–氯–6–甲氧基–2–萘基)丙–1–酮(1-12)、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯置于装有分水装置的反应罐中,加热搅拌回流脱水16小时,直至TLC跟踪表明
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