第五章巴比妥类药物的研究pptConvertor.docx
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第五章巴比妥类药物的研究pptConvertor
第五章巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物的分子结构通式
5,5-取代的巴比妥类药物
5
戊巴比妥
1,5,5-取代的巴比妥类药物
己琐巴比妥
5
1
5,5—取代的硫代巴比妥类药物
第一节结构与性质
一、结构分析
5,5—取代的巴比妥类药物
1,5,5—取代的巴比妥类药物
5,5—取代的硫代巴比妥类药物
区别各种巴比妥类药物
环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团
决定巴比妥类药物的特性
1.环状母核部分
2.取代基部分
二、性质
<一)物理性质
1.白色结晶或结晶性粉未,具有固定的熔点。
2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水,易溶于乙醇及有机溶剂;其钠盐则易溶于水,而不溶于有机溶剂。
<二)化学性质
1.弱酸性
巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团,能发生酮式和烯醇式的互变异构,在水溶液中可以发生电离,因此,本类药物的水溶液显弱酸性 与强碱的成盐反应: 2.与重金属离子反应 <1)与银盐的反应 <2)与铜盐的反应 <3)与钴盐的反应 无水: 所用试剂均应不含水分。 反应条件: 碱性: 异丙胺 <4)与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐→白色↓ <可溶于氨试液) 3.水解反应 <1)巴比妥类药物的水解 <2)巴比妥类药物钠盐的水解 4.与香草醛 5.紫外吸收光谱特征 H2SO4溶液(0.05mol/L> pH9.9缓冲溶液 NaOH溶液(0.1mol/L>(pH13> 巴比妥类药物的紫外吸收光谱 硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl溶液(0.1mol/L>NaOH溶液(0.1mol/L> 巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。 5,5-取代的巴比妥类药物,在酸性溶液中,因不电离,几乎无明显的紫外吸收。 在pH10的碱性溶液中,发生一级电离,于240nm波长处有最大吸收。 在pH13的强碱性溶液中,发生二级电离,最大吸收红移至255nm波长处。 1,5,5-取代的巴比妥类药物,在酸性溶液中,因不电离,几乎无明显的紫外吸收。 在pH10的碱性溶液中,发生一级电离,于240nm波长处有最大吸收。 在pH13的强碱性溶液中,发生一级电离,最大吸收仍在240nm波长处。 硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中,均有较明显的紫外吸收。 6.特殊元素及取代基的反应 司可巴比妥钠可使溴试液或碘试液褪色 <1)不饱和烃取代基的反应 ①与溴试液或碘试液的反应 ②与KMnO4的反应 司可巴比妥钠可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2 <2)芳环取代基的反应 ①硝化反应 ②与NaNO2—H2SO4反应 苯巴比妥与NaNO2—H2SO4反应生成橙黄色→橙红色 苯巴比妥与甲醛—H2SO4反应生成玫瑰红色环 ③与甲醛—H2SO4反应 <3)硫元素的反应 第二节鉴别实验 苯巴比妥Ch.P<2018) 【鉴别】<4)本品显丙二酰脲类的鉴别反应<附录Ⅲ) 一、丙二酰脲类鉴别反应 附录Ⅲ一般鉴别实验 取供试品约0.1g,加碳酸钠试液1ml与水10m1,振摇2分钟,滤过,滤液中逐滴加入硝酸银试液,即生成白色沉淀,振摇,沉淀即溶解;继续滴加过量的硝酸银试液,沉淀不再溶解。 1.与银盐的反应 取供试品约50mg,加吡啶溶液<1→10)5m1,溶解后,加铜吡啶试液1m1,即显紫色或生成紫色沉淀。 2.与铜盐的反应 巴比妥类的钠盐+酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点 二、熔点测定及衍生物熔点测定 1.熔点测定 【鉴别】<1)取本品约0.5g,加水5ml溶解后,加稍过量的稀盐酸,即析出白色结晶性沉淀,滤过;沉淀用水洗净,在105℃干燥后,依法测定<附录ⅥC),熔点为174~178℃。 苯巴比妥钠Ch.P<2018) 【鉴别】取巴比妥0.5g,加1mol/L碳酸钠溶液5ml使溶解,加4.5% 2.衍生物熔点测定鉴别 巴比妥 苯巴比妥钠Ch.P<2018) 【鉴别】<3)本品显钠盐的鉴别反应<附录Ⅲ) 三、钠盐的鉴别反应 钠盐的鉴别反应 1.焰色反应取铂丝,用盐酸湿润后,蘸取供试品,在无色火焰中燃烧,火焰即显鲜黄色 附录Ⅲ一般鉴别实验 2.与醋酸氧铀锌反应取供试品的中性溶液,加醋酸氧铀锌试液,即生成黄色↓ 四、特殊取代基或元素的反应 司可巴比妥钠Ch.P<2018) 【鉴别】<2)取本品0.1g,加水10ml溶解后,加碘试液2m1,所显棕黄色在5分钟内消失。 不饱和烃取代基的反应 苯巴比妥Ch.P<2018) 【鉴别】<1)取本品约10mg,加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg,混合,即显橙黄色,随即转橙红色 ——与亚硝酸钠—硫酸的反应 2.芳环取代基的反应 <2)取本品约50mg,置试管中,加甲醛试液1ml,加热煮沸,冷却,沿管壁缓缓加硫酸0.5ml,使成两液层,置水浴中加热。 接界面显玫瑰红色 ——与甲醛—硫酸的反应 注射用硫喷妥钠Ch.P<2018) 【鉴别】<3)取本品约0.2g,加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml,生成白色沉淀;加热后,沉淀变为黑色。 3.硫元素的反应 异戊巴比妥、巴比妥JP<15) 【鉴别】取异戊巴比妥或巴比妥0.2g,加氢氧化钠试液10m1,加热煮沸,则产生具氨臭的气体。 五、水解反应 戊巴比妥BP<2018) 【鉴别】于瓷盘中放入戊巴比妥10mg和香草醛10mg,加浓硫酸0.15m1,混合后,放在水浴上加热30s,即产生棕红色。 放冷,加96%的乙醇0.5m1,颜色则转变为暗蓝色。 六、与香草醛的反应 司可巴比妥钠Ch.P<2018) 【鉴别】<3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱<光谱集137图)一致 八、红外光谱法 七、紫外吸收光谱特征 TLC: 生物样品分析 一般采用对照品<或标准品)比较法,要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。 九、色谱行为特征 TLC、HPLC 十、显微结晶鉴别——特色鉴别反应 巴比妥: 长方形; 苯巴比妥: 球形→花瓣状 生物样品分析 1.药物本身的晶形 巴比妥+铜吡啶试液→十字形紫色结晶 苯巴比妥+铜吡啶试液→细小不规则或似菱形的浅紫色结晶 2.反应产物的晶形 第三节特殊杂质检查 一、苯巴比妥 1.酸度灵敏度法 2.溶液的澄清度 3.中性或碱性物质提取重量法 二、司可巴比妥钠 1.溶液的澄清度 2.中性或碱性物质提取重量法 用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为酸量法。 用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为碱量法。 第四节含量测定 一、酸碱滴定法 1.在水—醇混合溶剂中的滴定法 弱酸性pKa7.3~8.4 取本品约0.5g,精密称定,加乙醇20m1溶解后,加麝香草酚酞指示液6滴,用氢氧化钠滴定液<0.1mo1/L)滴定,并将滴定结果用空白实验校正,即得。 每lml氢氧化钠滴定液<0.1mol/L)相当于22.63mg的C11H18N2O3。 异戊巴比妥的含量测定 2.在胶束水溶液中进行的滴定法 表面活性剂是一种所谓“两亲”分子,即其分子是由亲水基团和亲脂基团两部分组成。 当表面活性剂在水溶液中浓度很低时,基本上呈单分子状态存在,但当超过某一浓度时<临界胶束浓度),多余的表面活性剂分子在溶液中不再分散,而是聚集成有一定分子组成数的聚集物,称为胶束或胶团。 胶束具有增溶作用,水溶液中胶束的存在,能使不溶或微溶于水的有机化合物的溶解度显著增加,并显著改变弱酸、弱碱性物质的解离,使其酸碱性增强。 本法是在某些有机表面活性剂的胶束水溶液中进行滴定,用指示剂或电位法指示终点。 终点的变化都很鲜明。 在胶束介质中,表面活性剂能改变巴比妥类药物的离解平衡,使Ka值增大,也就是使巴比妥类药物的酸性增强 本法简便,优于在水—醇混合溶液中的滴定法。 溶剂: 二甲基甲酰胺 滴定剂: 甲醇钠 指示剂: 麝香草酚兰 3.非水溶液滴定法 终点指示: 自身指示 电位法指示Ch.P<2018) 二、银量法 1.原理反应摩尔比: 1∶1 溶剂系统: 甲醇+3%无水碳酸钠 苯巴比妥Ch.P<2018) 【含量测定】取本品约0.2g,精密称定,加甲醇40ml使溶解,再加新制的3%无水碳酸钠溶液15m1,照电位滴定法<附录ⅦA),用硝酸银滴定液<0.1mol/L)滴定。 每1ml硝酸银滴定液<0.1mo1/L)相当于23.22mg的C12H12N2O3。 2.测定方法 3.注意事项 <1)无水碳酸钠应新鲜配制 <2)AgNO3滴定液应新鲜配制 <3)银电极使用前应进行处理 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物,其不饱和键可与溴定量地发生加成反应,故可采用溴量法进行测定。 如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为: 三、溴量法 1.原理 I2+2Na2S2O3=2NaI+Na2S4O6 KBrO3+5KBr+6HCl=3Br2+6KCl+3H2O Br2+2KI=2KBr+I2 取溴酸钾3.0g与溴化钾15g,加水适量使溶解成1000ml,摇匀。 溴滴定液<0.05mol/L)的配制: 反应摩尔比1∶1 司可巴比妥钠Ch.P<2018) 【含量测定】取本品约0.1g,精密称定,置250ml碘瓶中,加水10m1,振摇使溶解,精密加溴滴定液<0.05mol/L)25ml,再加盐酸5m1,立即密塞并振摇1分钟,在暗处静置15分钟后,注意微开瓶塞,加碘化钾试液10m1,立即密塞,摇匀后,用硫代硫酸钠滴定液<0.1mol/L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定结果用空白实验校正。 每1ml溴滴定液<0.05mo1/L)相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。 2.测定方法 原料药剩余滴定法 3.注意事项 <1)操作中要防止溴和碘的逸失 <2)平行条件进行空白实验可减少溴和碘逸失带来的误差 四、UV <一)直接紫外分光光度法 本法是将样品溶解后,根据溶液的pH值选用其相应的max处进行直接测定。 取硫喷妥钠约100mg,精密称定,置于200ml量瓶中,加氢氧化钠溶液<1→250)使溶解,并稀释至刻度,摇匀。 精密量取该溶液5ml移入500ml量瓶中,加氢氧化钠溶液<1→250)并稀释至刻度,摇匀。 另取硫喷妥对照品适量,精密称定,加氢氧化钠溶液<1→250)溶解,并定量稀释至浓度约为5g/ml的对照品溶液。 随即以1cm吸收池,于大约304nm波长处分别测定以上两种溶液的吸收度,以氢氧化钠溶液(1→250)作空白。 USP<32)测定硫喷妥钠的方法为: 注射用硫喷妥钠Ch.P<2018) 本品为硫喷妥钠100份与无水碳酸钠6份混合的灭菌粉末。 按平均装量计算,含硫喷妥钠 取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密称取适量<约相当于硫喷妥钠0.25g),置500ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,量取此溶液用0.4%NaOH溶液定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液;另取硫喷妥对照品,精密称定,加0.4%NaOH溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液。 照分光光度法<附录ⅣA),在304nm的波长处分别测定吸收度,根据每支的平均装量计算。 每1mg硫喷妥相当于1.091mg的C11H17N2NaO2S。 注射用无菌粉末,对照法 <二)经提取分离后的紫外分光光度法 苯巴比妥钠 W→250mlV=250ml 5ml→100mlD=100/5 多组分混合物不经分离的定量方法 ——计算分光光度法 解方程组法 双波长分光光度法 差示分光光度法 导数光谱法 三波长法 取两份相等的供试溶液,分别制成两种不同的化学环境<如在其一中加酸、碱或缓冲液改变溶液的pH,或在其一中加能与供试品发生某种化学反应的试剂),然后将两者分别稀释至同样浓度,一份置样品池中,另一份置参比池中,于适当波长处,测其吸收度的差值
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