合成基本反应总结.docx
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合成基本反应总结.docx
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合成基本反应总结
【I】碳架的形成
一、增长碳链
1.加一个碳原子
例:
RC圭+CH3X
CH3X
AICI3
HCI+CO_
AICI3.CH2O+HCI—ZnC厂2
「增长碳链
r碳架的形成-
增加支链
峙官能团的转换
〔缩短碳链
1立体化学控制
RX+NaCN
―。
RMgX
H2O
H2O
RLi(RNa、LiCuR2、RMgX等)
RC-C-
2.加多个碳原子
RCOX
RMgX
RX
CH3COCH2COOE]
EtONa*
CH2(COOEt)2-
__EtONa*
R3
R4
AICI3
R,。
+Ph3P=CT
R2
R4
Wittig反应与Michel反应:
3•成环反应
(1)武慈反应
(2)D—A反应及其它协同反应
(3)烃基取代苯的付克烷基化和酰基化反应
(4)二卤代烃与三乙或丙二酸酯等碳负离子反应
(5)双官能团化合物分子内缩合
(羰基、酯基、羧基、羟基酸等)
(6)迈克尔加成产物发生罗宾森关环
4.各类缩合反应
A.羟醛缩合:
有a—H醛酮在氢氧化钠等稀碱作用下反应生成B—羟基醛酮或a,3-不饱和醛酮。
稀NaOH
CH3CHO
B.交叉羟醛缩合:
有a-H和无a-H的醛酮在氢氧化钠等稀碱作用下反应生成羟基醛酮或a,3—不饱和醛酮。
C.克莱森一施密特缩合(Claisen—SchmidtCondensation):
有机合成的基本知识和基本反应
无a—H的芳醛和含a—H的醛、酮在碱催化下反应生成a,3—不饱和醛、酮
CHO
+
CH3COCH
EtONa
3-_-
D.克莱森缩合(ClaisenEsterCondensation)
(1)有沈一日酯和无a—H的芳醛在醇钠等强碱作用下反应生成a,3—不饱和酸酯
CHO
EtONa
+CH3CH2COOEt
(2)有况一日醛酮和无(有)a—H酯在醇钠等强碱作用下生成3—二酮(醛酮优先去质子)
EtONa
CH3CHO+CH3CH2COOEt
(3)两分子酯在醇钠等强碱作用下反应缩合生成3—酮酸酯
E.狄克曼缩合(DickmanCondensation)
至少含一个a—H的己或庚二酸酯在醇钠等强碱作用下分子内缩合生成五或六员环的3—酮酸酯
I"'COOEtEtONa
ICOOEt
F.克脑文盖尔缩合(KnoevengelCondensation):
含活泼亚甲基的酯和(芳)醛在氨或胺催化下反应生成a,3—不饱和酸或酯。
H3C_CHO
H3C
+CH2(CO2Et)2
0
H3C
H3C
CO2Et
CO2Et
+H2O
G.柏金反应(PerkinReaction)
芳醛和含两个a—H的酸酐在相应的羧酸盐或碳酸盐催化下反应生成a,3—不饱和芳香酸
Ar—CHO+
(RCH2CO)2O
RCH2COONa
*
Ar—CH=CH-COOH
PhCHO
OOCH3COONa
+H3COCH3・
COOH
Ph=
肉桂酸
H.达让反应(DarzensReaction)
有a—H的酯和a—卤代酸酯和有或无a—H的醛酮在醇钠等强碱作用下反应生成a,
CHO
EtONa
ClCH2COOEt+CH3COCH3
BrCH2COOEt
3—环氧酸酯。
EtONa
I•片呐酮缩合
酮类在金属一汞齐(Na—Hg、Al—Hg、Mg-Hg)作用下,发生双分子还原,生成乙二醇四羟基取代
物(片呐醇)
①Mg-Hg/benzen2(CH3)2CO
②H2。
COOEt
(CH...2)6
J.酮醇缩合
COOEt
1.Na-二甲苯―
2.H2O
两分子酯在Na-非质子溶剂中还原偶合成a—羟基酮
K.斯托贝缩合(StobbeCondensation)
(取代)丁二酸酯与无a—H的酯或芳香醛酮的反应
COOEt
'COOEt
CHO
NaHorNaBu
COOEt
CH=C-CH2COOEt
L.安息香缩合:
两分子芳醛在碱作用下反应生成B—羟基酮.
CHO
NaCNorVb2
OH
CH
【u】、官能团的转换
1.脂肪族化合物
-C-C—
^^ROH二羰基化合物
1^^-酰月羧酸
——-RCN
CH3CH2CH2—CONH2厂CH3CH2CH2NH2
1.CH3CH2CH2—Cl=
ICH3CH2CH2NH2
R—X
I—RCfNHz^"RNH2——RNHz
RLi►R2CuLi
*RMgX
PhP-
B:
3.
CH3
CH3COC_H3CCCOOH
CH3
4.
RSH(R'
BrCHCH2CH2CH_*(CH3)2CCH2CH2CH2CHO
OH
2.
芳香族化合物
HNO2ArNO2小Cu2O
H3PO2OrCH2O+H2O
H2O-
Ar
R
COR
XArMgX
SO3H
NO2Ar—NH2
KI
HCI
(Br)
CuCI
KCN
(Br)
HBF4
CuCN
H2N
\^Ar-OH(NHR)
【川】、立体化学控制
当希望得到的产物有几种可能的立体异构体时,采用立体化学控制的方法得到所希望的立体化学体
1•顺反异构
H2Lindlar's
■
Lemsay
R-C^C-R、
.Na-Nf(IJ
顺式加氢
第3
Br2
HOCI
IKMnO4稀)
顺-2-丁烯+过氧乙酸
2.
D-A反应
内型
3.
OH-H2O
ClSN2
亲核取代
(1)SN2反应的立体化学:
瓦尔登(Walden)转化
(2)SN1反应的立体化学
反应的立体化学理论上为外消旋化。
但由于碳正离子稳定性、邻基参与等因素影响,实际上并非完全的外消旋化。
4.
消除反应的立体化学
E2:
大多E2反应是反式消除的t同平面---反式消除
E1:
由于形成碳正离子中间体,进一步的消去可以顺式和反式消去
C6H5
C6H5
H:
B-
HE2
C6H5
H
Br
CH3
H
C6H5
3
NaOEt-HOEt
>
5.
(1).若不对称试剂上下进攻机会均等,则有:
R1=R2时,上下进攻得同一产物
羰基加成反应的立体化学
H3C
C=O
H3C*
HCNH3\”CN
C
H3/'oh
R1丰R2时,上下进攻得一对对映体
h3c
\HCN
C=右'=
h3ch2c*
h3ch2c
H3C
“CPh
CN
H3c/OH
H3CH2CCCN
(2).不对称试剂上下进攻空间条件不同:
A.羰基与手性碳原子相连的脂肪羰基化合物,加成的立体化学遵从克拉姆(Cram)规则,生成不等量
的非对映体
Cram法则:
化合物的有利构象是羰基上的R基团与C*上的大基团(L)呈重叠式构象,羰基氧则处于中
等基团(M)与较小基团(S)中间,亲核试剂从小的基团这一方进攻为主要进攻方向。
RL
OE
主要产物
例:
写出S-3-苯-2-丁酮与乙基溴化镁反应的产物(标明主次)
B.脂环酮加成的立体化学:
一般,试剂从位阻小的方向进攻
HHH
环己酮加成的立体化学讨论
有机合成的基本知识和基本反应
当试剂体积较小,空间位阻影响不大时,主要得稳定的产物;LiAIH490%:
10%
当试剂体积较大时,主要得试剂从空阻小的方向进攻的产物l.bh12%:
.88%
【W】碳负离子和烯醇式的稳定性及其反应
㈠•碳负离子的稳定性
1.{比较下列各组负离子的稳定性}
1-CH三COCH2=CHOCH3CH20
(共轭酸的Pka253640)
2.
(共轭酸的Pka9.8
OO
O
RO
17~19
OHO
15.7)
3.RC三C°
GO
CH2NO2CHsCOCHCOOEt
(共轭酸的Pka~2510.2
10.7)
归纳:
1杂化态的影响:
同一中心原子,其杂化态中S成分越多,电负性越大,容纳负电荷的能力越强,形成
的负离子越稳定。
2共轭体系能使负电荷得到分散而稳定,烷基的给电子作用使负电荷更集中,稳定性下降。
3拉电子基能使负电荷得到分散而稳定,拉电子能力越强,负离子越稳定。
4烯醇式及其类似结构,能使羰基的a—碳负离子的稳定性增强(如硝基甲烷假酸式、三乙烯醇式及其螯
环)
2•化合物的烯醇式和酮式体系中烯醇式含量(见教材)问题:
比较其碳负离子的稳定性
3•不对称酮的a—H形成烯醇式的活性差异及影响因素
活性差异:
Ex1
Ex2
O
CH3CH2CCH3
HO
CH3CH2C=CH2
CH3CH=CCH3
(B)
H2CH2COOCH3
57%
影响因素:
1结构因素
归纳:
一般,酸性大的a—H易形成烯醇式(易生成a—碳负离子),空阻小的a—H易形成烯醇式
2动力学控制和热力学控制
归纳:
一般,动力学控制(速度控制)时,取代烃基少的a—碳生成负离子(活化能小,反应速度快)
热力学控制(平衡控制)时,取代烃基多的a—碳生成负离子(烯醇式稳定)
3PH值的影响
归纳:
碱性条件下,a—碳负离子生成是决定速度步骤,酸性大的a—H易离去;
酸性条件下,形成烯醇式是决定速度步骤,由于取代烃基多的烯稳定,故主要是生成含取代烃
基多的烯醇式(酸性小的a—H形成烯醇式)。
㈡烯醇与烯胺及其各自烷基化
1.烯醇式的烷基化
(i)含较活泼a—H的化合物,可用较弱的碱(RONaNaOHNaCO等)使之烯醇化
(ii)用过量强碱可使次之活泼的a—碳生成负离子,进行非正常烷基化。
(iii)分子中只含一个活化基的醛、酮、羧酸、酯、睛等化合物生成负离子是可逆的,故易发生自缩合,避免自缩合方法有:
A、用强碱使之完全烯醇化E、活化a—C,即生成烯胺,再烷基化。
2.烯胺及其烷基化
a)制备:
至少含一个a—H的醛酮与钟胺缩合生成烯胺(a,3—不饱和胺)
特点:
1反应活性醛〉酮
2由环仲胺制备的烯胺较脂肪仲胺制备的烯胺稳定。
.••常用环仲胺制备烯胺
b)
③反应可逆,烯胺水解可还原为醛酮和仲胺
结构特点:
3—C上电子密度大,可作为亲核试剂与卤代烃、酰卤、酸酐、a—卤代的醛、酮、羧酸及其酯、共轭醛、酮、
羧酸及其酯、
C)
合成应用:
睛发生反应。
NR
+
NR2
①
PhCH2CI
②
H3O+
①
CH2=CHCH2Br
②
H3O+
①
ClCH2COOEt
②
H3O+
①
ClCH2COEt
②
H3O+
①
CH2=CHCOOEt
②HsO+
O
ICH2COOEt
OCH2COEt
CH2Ph
O
CH2CH=CH2
CH2CH2COOEt
有机合成的基本知识和基本反应与醛酮碱催化烃化相比,烯胺烃化有以下特点(教材P61)
①烯胺烃化条件温和,不需要碱催化剂,可避免醛酮碱中自缩合
②烯胺烃化优先发生在取代少的a—C上,醛酮碱催化烃化常得混合物(武大书)
O
H
+
15%
O
②H3。
+
3不易发生多烃化
④烯胺与a,3—不饱和醛酮发生
Micheal加成后,再进行Robinson关环,增环的区域选择性与醛酮碱
催化下发生Micheal加成再进行Robinson关环不同。
故可根据需要选择不同合成方法。
2也0
㈢.迈克尔反应
a,3—不饱和羰基(或其它不饱和的拉电子基团如硝基、睛基、羧酸或羧酸酯基等)化合物与
+
¥
—C-H(R)
活泼亚甲基化合物在碱中进行的共轭加成。
1.结构分析
烯基与拉电子基相连,拉电子基使烯键缺电子而具有亲电性,可接受碳负离子等富电子物种的进攻。
EtONa
CH2(C00Et)2
O
EtONa
CH2=CH-C-CH3+CH2(COOEt)2—
&+_EtONa
C丄C—C三N6+CH3COCH2COOEt
EtONa
+CH2(COOEt)2
CH2=^cHCOOEt
CH2COOEtEtONa
CN
O
CH3C=CHCCH3+
CH2(COOEt)2EtONa
EtONa(过量)
Claison缩合
碱或盐制备的。
直接用Mannich碱
I
3•迈克尔反应后再缩合成环(迈克尔反应的重要应用之一,
Robinson关环)
就是用来合成环状化合物。
特别是合成六元环系或二并六元环系化合物。
例:
归纳
O
O
CH2CH2CCH3NaNHg
2.用Mannich碱或盐作为迈克尔加成反应的受体
(邢上册P519)很多a,3—不饱和羰基化合物是通过Mannich
①1,5或1,4—双羰基化合物②至少有一个羰基旁边有甲基或亚甲基。
避免Robinson关环的方法:
用弱碱、催化量的碱、较低温度、较短时间。
练习:
利用迈克尔反应后再缩合成环(Robinson关环)合成下列化合物
㈣.Mannich反应(氨甲基化反应)
含活性氢的化合物和醛类(如甲醛)
一或二级胺的盐缩合成胺甲基衍生物
例:
1•阿托品的合成
2.局部麻醉剂
O
II
R—CCH3
O
II
—CCH2
COOEt
NCCH2
COOEt
RCNH1
NO2CH3
O
II
R—CCHCHqN.HCl
HN•.HCl
O
R—CCHCH2N.HCl
O
II
PhCCH
CH2O
O
1CCHCH2N
mannich碱
「(CH3)2NH・
H-
HCl
HCl
O
II
EtOCCHCH2N匸.hc|
COOEt
NCCHCH2N.HClCOOEt
RC三CCH2N.HCl
NO2CH2CH2N'.HCl
满氏盐
[H]
■
O
LCCH=CH2
HO
HCCHCH2NH
应用例:
HOOC
HOOC
CHO
H
HOOC
CH
+
X
2
N-
CH
I,/
2
CHO
HOOC
+
般认为,具有
ArCOOC(C)
CH3
托品酮
CH3
Zn+HI
HO
—N—CH3
ICH2ohArCHCOOH
成酯
阿托品
nN...
结构的化合物具局部麻醉作用。
O
EtCCH3+CH2O
+(CH3)2NH・HCl
归CH]LhCH2N(CH3)2
毒性低,性能好
小结:
羰基化合物与另化合物
羰基碳负离子反应可以用于合成
1,3――二官能团化合物或,B—不饱和羰基
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