药学专业知识一讲义第五章 药物递送系统DDS与临床应用.docx
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药学专业知识一讲义第五章药物递送系统DDS与临床应用
第五章 药物递送系统(DDS)与临床应用
学习要点
1.快速释放制剂:
口服速释片剂、滴丸、吸入制剂
2.缓释、控释制剂:
基本要求、常用辅料,骨架片、膜控片、渗透泵片
3.经皮贴剂剂型特点
4.靶向制剂:
基本要求、脂质体、微球、微囊
第一节 快速释放制剂
1.口服速释片剂(分散片、口崩片)
2.滴丸
3.固体制剂速释技术与释药原理:
固体分散技术、包合技术
4.吸入制剂
一、口服速释片剂
分散片
·难溶药物
·水分散后口服
·含于口中吮服、吞服
溶出度测定
分散均匀性-3min崩解
口崩片VS
·置于舌面崩解后吞咽(不需用水或少量水)
·部分口腔、食道黏膜吸收,生物利用度高
·减少了首过效应
·直接压片、冷冻干燥法制备
崩解时限
难溶+溶出度
肠溶+释放度
舌下片
·舌下黏膜-全身
·避免首过
崩解-5min
二、滴丸剂
1.发展了多种新剂型
2.圆整度、溶散时限
3.适用药物:
液体、主药体积小、有刺激性
4.基质
水溶性:
PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠
(冷凝液:
液状石蜡)
脂溶性:
硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡
三、固体制剂速释技术
1.特点
共同点
不同点
固体分散技术
①提高稳定性
②掩盖不良气味
③减少刺激性
④液体药物固体化/粉末化
⑤调节释药速度
⑥增加溶解度,提高生物利用度
①水溶载体速溶,难溶载体缓释,肠溶载体控释
②容易老化
包合技术
可减少挥发性成分损失
2.固体分散体的类型
类型
药物分散状态
低共熔混合物
微晶
固态溶液
分子
共沉淀物/玻璃态固熔体
非结晶性无定形物
3.固体分散体的速释原理
药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。
四、吸入制剂
分类
特点
可转变成蒸气的制剂
加入到热水中,吸入蒸气
供雾化器用的液体制剂
不易携带,多在家庭、医院使用
吸入气雾剂
含抛射剂
吸入粉雾剂
主动吸入微粉化药物,给药剂量大,适用于多肽和蛋白质类药物
吸入制剂质量要求
①气溶胶粒径需控制
②多剂量:
释药剂量均一性检查
③气雾剂:
泄漏检查
④定量:
总揿/吸次
每揿/吸主药含量
临床最小推荐剂量的揿/吸数
抑菌剂
随堂练习
A:
适用于呼吸道给药的速效剂型是
A.注射剂
B.滴丸
C.气雾剂
D.舌下片
E.栓剂
『正确答案』C
『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。
A:
固体分散体中,药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是
A.分子状态
B.胶态
C.分子复合物
D.微晶态
E.无定形
『正确答案』D
『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。
A:
下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是
A.增大药物的溶解度
B.提高药物的稳定性
C.使液态药物粉末化
D.使药物具靶向性
E.提高药物的生物利用度
『正确答案』D
『答案解析』包合物没有靶向性。
X:
有关固体分散物的说法正确的是
A.药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散
B.可作为制剂中间体进一步制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂等多种剂型
C.不够稳定,久贮易老化
D.固体分散物可提高药物的溶出度
E.利用载体的包蔽作用,可延缓药物的水解和氧化
『正确答案』ABCDE
X:
以下有关吸入制剂说法正确的是
A.速效,几乎相当于静脉注射
B.干扰因素少,吸收较完全
C.肺部沉积量较大
D.对患者认知能力、熟练掌握能力要求较高,如使用不当,可降低疗效,增加不良反应
E.可根据需要加入抛射剂、助溶剂、稀释剂、润滑剂等
『正确答案』ADE
『答案解析』吸入制剂干扰因素多,吸收可能不完全,肺部沉积量较小。
第二节 缓释、控释制剂
1.缓释、控释制剂的基本要求
(1)分类、特点与质量要求
(2)缓释、控释制剂的释药原理
(3)临床应用与注意事项
(4)典型处方分析
2.常用辅料和剂型特点
(1)缓释、控释制剂的常用辅料和作用
(2)骨架型片、膜控型片、渗透泵型控释片的剂型特点
3.经皮给药制剂
(1)特点和质量要求
(2)经皮给药制剂的基本结构与类型
(3)经皮给药制剂的处方材料
一、缓控释制剂的特点
优点
缺点
1.给药次数↓,顺应性↑,适于长期用药的慢性病患者
2.总剂量↓,发挥药物的最佳治疗效果
3.血药浓度平稳,峰谷现象↓,毒副作用↓,耐药性↓
4.部分剂型,如透皮、植入,im避免首过效应
1.剂量调节灵活性↓
2.贵
3.易蓄积
二、缓控释制剂口服注意事项
1.用药次数、剂量:
避免过多、过少
2.服用方法:
非分剂量不要掰开、压碎或咀嚼,可分剂量服用的通常外观有一分割痕
3.服药间隔时间:
12h、24h
三、缓控释制剂的释药原理
缓控释原理
方法
溶出
减小溶解度/溶出速度——制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物形成难溶性盐、控制粒子大小
扩散
增加黏度减小扩散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂
溶蚀与溶出、扩散相结合
生物溶蚀型骨架(水溶性/脂肪性骨架材料)
渗透压驱动
渗透压为动力,零级释放:
渗透泵片
离子交换
药树脂
四、缓控释制剂的分类
分类
根据药物的存在状态(结构)
骨架型:
骨架片(亲水凝胶/蜡质/不溶性)、缓控释颗粒(微囊)压制片、胃内滞留片、生物黏附片、骨架型小丸
贮库型(膜控型):
微孔膜包衣片、膜控释小片/丸、肠溶膜控释片
渗透泵型:
渗透泵片
根据释药原理
溶、散、蚀、渗、离
根据给药途径/方式
口服、透皮、植入、注射
根据释药类型
定速:
零级
定位:
胃、小肠、结肠
定时:
渗透泵/包衣/定时脉冲释药
五、缓控释制剂的常用辅料——药物释放阻滞剂
类型
特点
骨架型
亲水:
CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖——遇水膨胀形成凝胶屏障
不溶:
聚甲基丙烯酸酯(EudragitRS,EudragitRL)、EC、聚乙烯、硅橡胶
生物溶蚀:
动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯
包衣膜型(膜控型)
不溶:
EC
肠溶:
丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)
增稠剂
明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐
六、典型处方
1.卡托普利亲水凝胶骨架片(25mg/片)
HPMC?
亲水凝胶骨架材料
乳糖?
稀释剂
硬脂酸镁?
润滑剂
2.硝苯地平渗透泵片
药物层:
硝苯地平、氯化钾、聚环氧乙烷、HPMC、硬脂酸镁
助推层:
聚环氧乙烷、氯化钠、硬脂酸镁
包衣液(半透膜材料):
醋酸纤维素、PEG4000、三氯甲烷、甲醇
黏合剂?
润滑剂?
渗透压活性物质(渗透压促进剂)?
助推剂(助渗剂,吸水膨胀)?
致孔剂?
溶剂?
3.茶碱微孔膜缓释小片
①制片
茶碱+5%CMC浆液→制颗粒→干燥→加入硬脂酸镁→压片
黏合剂润滑剂
②包衣
EudragitRL100+EudragitRS100→包衣液A
EC+聚山梨酯(2:
1)→包衣液B
致孔剂
③装片
20片包衣小片→硬胶囊
3mm、15mg
七、缓释、控释制剂的质量要求
体外释放度
体内吸收速率
A:
关于缓释和控释制剂特点说法错误
A.减少给药次数,尤其是需要长期用药的慢病患者
B.血药浓度平稳,可降低药物毒副作用
C.可提高治疗效果减少用药总量
D.临床用药,剂量方便调整
E.肝脏首过效应大的药物,生物利用度不如普通制剂
『正确答案』D
『答案解析』缓控释制剂在临床应用中对剂量调节的灵活性降低了。
A:
利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法不包括
A.制成包衣小丸
B.制成微囊
C.制成植入剂
D.制成不溶性骨架片
E.制成渗透泵片
『正确答案』E
『答案解析』制成渗透泵片属于渗透泵原理。
A.巴西棕榈蜡
B.乙基纤维素
C.羟丙甲基纤维素
D.硅橡胶
E.聚乙二醇
1.缓(控)释制剂常用的溶蚀性骨架材料是
2.缓(控)释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是
『正确答案』AC
『答案解析』生物溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等。
亲水凝胶骨架材料常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。
A.膜控包衣型
B.渗透泵型
C.乳剂分散型
D.注射混悬液型
E.骨架分散型
不同类型缓释、控释制剂的释药原理与特点不同,其中
1.药物通过扩散、溶蚀作用而缓释的是
2.释药速度与胃肠pH值无关的是
3.借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释的是
『正确答案』EBC
『答案解析』骨架分散型药物通过扩散、溶蚀作用而缓释;渗透泵型只允许水进入片内,所以释药速度与胃肠pH值无关;乳剂分散型是借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释;
配伍选择题
A.β-环糊精
B.液体石蜡
C.羊毛脂
D.七氟丙烷
E.硬脂醇
1.可用于调节缓释制剂中药物释放速度的是
2.可用于增加难溶性药物溶解度的是
3.以PEG600为滴丸基质时,可用作冷凝液的是
『正确答案』EAB
『答案解析』硬脂醇是生物溶蚀性骨架材料,因此可以调节药物释放发挥缓释作用。
β-环糊精可以将难溶性药物包合起来增加溶解度。
PEG600是水溶性基质,应该选用脂溶性的冷凝液液体石蜡。
X:
缓释、控释制剂的释药原理有
A.扩散原理
B.溶出原理
C.溶蚀与溶出、扩散结合原理
D.渗透压驱动原理
E.离子交换原理
『正确答案』ABCDE
『答案解析』缓释、控释制剂的释药原理包括:
扩散原理,溶出原理,溶蚀与溶出、扩散结合原理,渗透压驱动原理和离子交换原理。
X:
下列哪些属于缓、控释制剂
A.胃内滞留片
B.植入剂
C.分散片
D.骨架片
E.渗透泵片
『正确答案』ABDE
『答案解析』分散片属于速释制剂,因此不选,其他选项都是缓、控释制剂。
八、经皮给药制剂——TDDS、TTS
1.特点
优点
缺点
①避免首过效应
②血药浓度恒定、治疗效果↑
③用药次数↓,作用时间↑,顺应性↑
④患者可自主用药,适于老幼、不宜口服患者
①起效慢
②大面积给药,有刺激性、过敏性
③存在皮肤代谢、储库作用
2.经皮给药制剂的质量要求
①外观
②残留溶剂含量测定
③黏附力测定:
初黏力、持黏力、剥离强度
④释放度测定
⑤含量均匀度测定
3.经皮给药制剂的基本结构与类型
①贴剂、凝胶膏剂(巴布剂):
基质不同
②黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型
A:
药物透皮吸收是指
A.药物通过表皮到达深层组织
B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
C.药物通过表皮在用药部位发挥作用
D.药物通过表皮,被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程
E.药物通过破损的皮肤,进入体内的过程
『正确答案』D
『答案解析』药物透皮吸收是指药物通过表皮,被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程。
A:
关于药物经皮吸收及其影响因素的说法,错误的是
A.药物在皮肤内蓄积作用有利于皮肤疾病的治疗
B.汗液可使角质层水化从而增大角质层渗透性
C.经皮给药只能发挥局部治疗作用
D.真皮上部存在毛细血管系统,药物到达真皮即可很快地被吸收
E.药物经皮肤附属器的吸收不是经皮吸收的主要途径
『正确答案』C
『答案解析』经皮给药可通过表皮吸收进入体循环发挥全身作用。
A:
药物经皮渗透速率与其理化性质有关,透皮速率相对较大的
A.熔点高药物
B.离子型药物
C.脂溶性大的药物
D.分子极性高的药物
E.分子体积大的药物
『正确答案』C
『答案解析』分子体积小,脂溶性好、分子型、低熔点的药物容易经皮渗透。
A.聚苯乙烯
B.微晶纤维素
C.乙烯-醋酸乙烯共聚物
D.硅橡胶
E.低取代羟丙基纤维素
在经皮给药制剂中
1.可用作控释膜材料的是
2.可用作背衬层材料的是
3.可用作贮库层材料的是
4.可用作压敏胶材料的是
『正确答案』CAED
『答案解析』乙烯-醋酸乙烯共聚物可用作控释膜材料;聚苯乙烯可用作背衬层材料;低取代羟丙基纤维素可用作贮库层材料;硅橡胶可用作压敏胶材料。
第三节 靶向制剂
1.靶向制剂的基本要求
(1)分类、特点与一般质量要求
(2)靶向性评价指标和参数解释
2.脂质体
(1)脂质体的分类和新型靶向脂质体
(2)性质、特点与质量要求
(3)脂质体的组成与结构
(4)脂质体的作用机制和作为药物载体的用途
(5)脂质体存在的问题
(6)脂质体的给药途径
(7)典型处方分析
3.微球
(1)分类、特点与质量要求
(2)微球的载体材料和微球的用途
(3)微球存在的问题
(4)典型处方分析
4.微囊
(1)特点与质量要求
(2)药物微囊化的材料
(3)微囊中药物的释放
(4)典型处方分析
一、靶向制剂的特点
1.借助载体
2.有靶向性:
选择性浓集于靶组织、靶器官、细胞内结构
3.降低药物对正常细胞的毒性
4.剂量↓
5.生物利用度/安全性/有效性/可靠性/顺应性↑
二、靶向制剂分类
分类
按靶向原动力(药物载体不同)
被动:
脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒(球、囊)巨噬细胞吞噬
主动:
修饰的药物载体、前体药物修饰载体定向运送
物理化学:
磁性、热敏感、pH敏感、栓塞物化方法作用
按靶向机理
生物物理、生物化学、生物免疫、双重/多重
按制剂类型
乳剂、脂质体、微球/囊、纳米球/囊、磁性导向微粒
按靶向部位
肝、肺、淋巴、骨髓、结肠(酶控制型、pH敏感型、时滞型、压力依赖型)
QIAN:
被动植入球囊,主动修饰改造
三、靶向制剂的质量要求
1.药物不突释
2.理想载体:
定位蓄积(浓集)、控释、无毒、可生物降解
3.粒度要求不同
四、靶向性评价
1.相对摄取率re
2.靶向效率te
3.峰浓度比Ce
——参数值愈大靶向效果愈好
五、脂质体
1.组成
◆组成:
类脂质双分子层——人工生物膜
◆膜材:
两亲性磷脂+胆固醇(调节膜流动性)
◆药物包封于内形成微小囊泡
2.脂质体的分类
分类
按结构
单室、多室、大多孔
按荷电性
正电性、负电性、中性
按性能
常规、特殊性能
热敏感:
在相变温度时,释药↑
pH敏感:
肿瘤间质的pH低
前体:
吸附在水溶载体上,包封脂溶性药物
长循环:
PEG修饰,降低与巨噬细胞的亲和力
免疫:
联接抗体,识别靶细胞
3.脂质体的性质
①相变温度
温度升高,膜厚度减小,流动性增加
——被包裹的药物具有最大释放速率
②荷电性
——影响包封率、稳定性、靶器官分布、对靶细胞作用
存在的问题
4.脂质体的特点
特点
应用
靶向性和淋巴定向性
用于肿瘤
降低药物毒性
富集在肝脾骨髓,心脏、肾脏累积量少
细胞亲和性与组织相容性
吸附、交换、内呑、融合
缓释和长效性
减少肾排泄、代谢,延长滞留时间
提高药物稳定性
青霉素G/V钾盐
5.脂质体的质量要求
六、
微球
微囊
粒径
1-500μm
1-250μm
特点
缓释、靶向、毒副↓、注射或口服2017
主要问题:
载药量有限
用途:
抗肿瘤/多肽/疫苗/局麻长效载体
缓释、控释、靶向、稳定性↑,掩盖不良臭味、配伍变化↓,液体药物固体化
进一步制备片胶囊注射剂
质量要求
粒径、载药量、有机溶剂残留检查、体外释放度
粒径、囊形、载药量、包封率、体外释放度
载体材料
天然
合成:
聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)
天然
半合成:
CMC-Na、CAP、EC…
合成:
PLA、PLGA、聚酰胺、硅橡胶
A.常规脂质体
B.微球
C.纳米囊
D.pH敏感脂质体
E.免疫脂质体
1.常用作栓塞治疗给药的靶向性制剂是
2.具有主动靶向作用的靶向制剂是
3.基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂是
『正确答案』BED
『答案解析』微球常用作栓塞治疗给药。
主动靶向制剂是有修饰的,如免疫脂质体。
pH敏感脂质体基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂。
A.载药量
B.渗漏率
C.磷脂氧化指数
D.释放度
E.包封率
在脂质体的质量要求中
1.表示微粒(靶向)制剂中所含药物量的项目是
2.表示脂质体化学稳定性的项目是
3.表示脂质体物理稳定性的项目是
『正确答案』ACB
『答案解析』微粒(靶向)制剂中所含药物量是载药量。
脂质体的化学稳定性可以用磷脂氧化指数表示。
脂质体物理稳定性可以用渗漏率表示。
C:
盐酸多柔比星,又名阿霉素,是广谱抗肿瘤药物。
其化学结构如下:
临床上,使用盐酸多柔比星注射液时,常发生骨髓抑制和心脏毒性等严重不良反应,解决方法之一是将其制成脂质体制剂。
盐酸多柔比星脂质体注射液的辅料有PEG-DSPE,氢化大豆卵磷脂,胆固醇,硫酸铵,蔗糖,组氨酸等。
1.脂质体是一种具有多功能的药物载体,不属于其特点的是
A.具有靶向性
B.降低药物毒性
C.提高药物稳定性
D.组织相容性差
E.具有长效性
『正确答案』D
『答案解析』脂质体的细胞亲和性和组织相容性好。
2.PEG-DSPE是一种PEG化脂质材料,常用于对脂质体进行PEG化,降低与单核巨噬细胞的亲和力。
盐酸多柔比星脂质体以PEG-DSPE为膜结合的脂质体属于
A.前体脂质体
B.pH敏感脂质体
C.免疫脂质体
D.热敏感脂质体
E.长循环脂质体
『正确答案』E
『答案解析』PEG修饰的是长循环脂质体。
X:
关于微囊技术的说法错误的是
A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊,可防止药物降解
B.利用缓释材料将药物微囊化后,可延缓药物释放
C.油类药物或挥发性药物不适宜制成微囊
D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材
E.将不同药物分别包囊后,可减少药物之间的配伍变化
『正确答案』CD
『答案解析』油类药物或挥发性药物适宜制成微囊,聚酰胺、硅橡胶是不可生物降解的高分子囊材。
X:
微囊中药物释放机制包括
A.药物透过囊壁扩散
B.囊壁受胃肠道酶的消化降解,释放药物
C.溶出原理
D.渗透压驱动原理
E.囊壁破裂或溶解,释放药物
『正确答案』ABE
『答案解析』CD是缓控释制剂的释药原理,不是微囊释药机制。
A:
微球具有靶向性和缓释性的特点,但载药量较小。
下列药物不宜制成微球的是
A.阿霉素
B.亮丙瑞林
C.乙型肝炎疫苗
D.生长激素
E.二甲双胍
『正确答案』E
『答案解析』二甲双胍的最佳有效剂量是2000mg/d,相对来说药量偏大,微球载药量小,不能满足临床用药。
A.硝苯地平渗透泵片
B.利培酮口崩片
C.利巴韦林胶囊
D.注射用紫杉醇脂质体
E.水杨酸乳膏
1.属于靶向制剂的是
2.属于缓控制剂的是
3.属于口服速释制剂的是
『正确答案』DAB
『答案解析』硝苯地平渗透泵片为控释制剂,利培酮口崩片为口服速释制剂,利巴韦林胶囊为普通口服制剂,注射用紫杉醇脂质体为靶向制剂,水杨酸乳膏为普通外用制剂。
药物递送系统(DDS)小结
1.快速释放制剂:
口服速释片剂(分散片、口崩片)、滴丸剂、吸入制剂、速释技术(包合技术、固体分散体)
2.缓释、控释制剂:
特点、释药原理(溶散蚀渗离)、常用辅料(骨架材料亲水、水不溶、生物溶蚀,膜包衣材料、增稠剂)、分类(骨架片、膜控片、渗透泵片)、经皮贴剂剂型特点及基本结构
3.靶向制剂:
特点、分类、脂质体、微球、微囊
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- 药学专业知识一讲义第五章 药物递送系统DDS与临床应用 药学 专业知识 讲义 第五 药物 递送 系统 DDS 临床 应用