生物无机化学综述.docx
- 文档编号:13669629
- 上传时间:2023-06-16
- 格式:DOCX
- 页数:8
- 大小:28.97KB
生物无机化学综述.docx
《生物无机化学综述.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《生物无机化学综述.docx(8页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
生物无机化学综述
生物无机化学综述
新型铂类抗肿瘤药物的研究概况
作者药学院
(1)班曾雨苗201100260023
[摘要]自从顺铂作为第一代抗肿瘤药物被开发利用以来,人们一直在寻找广谱、高活性、低毒性和无交叉耐药性的铂类抗肿瘤药物,合成和筛选出各种铂络合物。
分别介绍根据不同设计思路合成的四价铂络合物、具有活性配体的铂络合物、生物载体为配体的靶向铂络合物、反式铂络合物和具有立体位阻效应的铂络合物及其抗肿瘤活性,综述当前铂类抗肿瘤药物的研究现状。
本文综述了非经典铂类抗肿瘤药物的发展概况,介绍了具有口服活性的铂(?
)配合物,具有空间位阻的铂(?
)配合物,反式铂(?
、?
)配合物,多核铂(?
)配合物和含有铂-硫键的铂(?
)配合物,并总结了这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理,克服顺铂的耐药性机理及其临床进展。
[关键词]铂络合物;配体;离去基团;铂类抗肿瘤药物;非经典构效关系;背景
癌症作为疾病中的第2大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有700万人死于癌症。
近年来,因人们的不良生活习惯和环境污染,癌症的发病率和死亡率急剧上升,己成为人类亟待攻克的难题。
化疗是目前临床治疗癌症的3大手段之一。
因此,世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用抗癌药物的研发,取得了许多成就,使癌症治疗的有效率提高,病程进展时间延长,患者总的生存期和生活质量等有显著改善。
20世纪60年代,Rosenberg等[1]偶然发现顺铂能够抑制细胞分裂,引起了人们的强烈兴趣,由此拉开了铂类抗肿瘤药物研究的序幕。
时至今日,顺铂仍是用于癌症治疗的最常用的药物之一,它对睾丸癌和子宫癌有显著疗效,是治疗这两种癌症的首选药物;同时,它也可用于治疗咽喉癌、支气管癌、宫颈癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌以及神经母细胞瘤等[2]。
但是,顺铂具有严重的肾毒性、神经毒性、胃肠道毒性及耳毒性,从而限制了其给药剂量;此外,一些肿瘤组织对顺铂具有先天耐药性,还有些肿瘤在初次给药时对顺铂敏感,长期使用则会产生耐药性。
顺铂的所有这些缺陷尤其是它的毒副作用使人们迫切需要寻找更加低毒、高效、水溶性好、又无交叉耐药性的新一代铂类金属抗肿瘤药物。
到了20世纪七八年代,人们以减小顺铂的毒副作用为目的,在顺铂的结构基础上,合成了大量的顺铂类似物进行抗肿瘤活性筛选,最终有28个化合物进入了临床[3],但是只有碳铂(又称卡铂)得到了广认可,并进入市场,到目前仍是临床上使用的主要抗肿瘤药物之一,因此被认为是第二代铂类抗肿瘤药物的代表药物。
碳铂的生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似,但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低[4]。
不过碳铂仍需要通过静脉注射给药。
然而,近二十年来,第三代铂类药物的研究明显偏离了通过经典的构效关系和单纯的顺铂类似物的合成来寻找新的抗肿瘤药物的思路,出现了基于耐药机制的合理的新型铂类药物设计,非经典铂络合物已成为当前铂类抗肿瘤新药的一个研究热点。
由于这类络合物的体内作用机制与顺铂和碳铂存在较大差异,因此极有希望获得抗肿瘤活性尤其是在耐药性上优于现有铂类药物的新型铂络合物。
自20世纪60年代顺铂问世以来,人们合成了数以千计的铂配合物并进行了抗肿瘤活性的评价,大约有30个左右的铂配合物进入临床试验阶段,但是总体水平上没有超过顺铂。
最近十几年,基于对肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解,人们不再囿于顺铂、卡铂的经典模式,大胆设计出不同于原来构效关系的非经典药物,具有代表性的如:
具有口服活性的四价铂配合物JM216,具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的ZD0473,具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335,多核铂配合物BBR3464,含有铂-硫键的thioplatin。
1四价铂络合物
由于四价铂络合物显示出显著的口服抗肿瘤活性,因此对四价铂的研究已是当前铂类抗肿瘤药物研究领域的热点之一。
JM216是第一个进入临床试验的四价铂络合物,具有显著的口服抗肿瘤活性;另外两个四价铂络合物ormaplatin和iproplatin也已进行入临床试验,但因前者有强的神经毒性,后者疗效不佳而均未获批准上市。
一般认为,二价铂络合物化学性质活泼,稳定性差,易在消化道发生化学反应而降解,同时脂溶性低也是影响其吸收的主要因素之一;而四价铂在细胞内易于被谷胱甘肽和维生素C还原为二价铂络合物,使其更易与DNA结合,且由于四价铂络合物可调控与p53相关的细胞循环[6],因此它在对顺铂具有耐药性的细胞中也有活性。
许多研究都表明,四价铂络合物具有广谱的临床前抗肿瘤活性。
所以将二价铂络合物转变成相应的四价铂类似物,也是当前铂类药物的研究策略之一[7]。
2手性环己二胺铂(?
)配合物
1,2-环己二胺(1,2-DACH)、1,3-环己二胺、1,4-环己二胺铂(?
)配合物通式见(6—8),其中Y为氯、羟基、羧酸根,X为氯、硫酸根、一元或二元羧酸根。
Khokhar等发现当Y=Cl-,2X=1,1-环丁二酸根时,对于不同的肿瘤细胞,1,2-DACH-Pt(?
)不同立体异构体活性顺序不同,总体上(R,R)-DACH-Pt(?
)的活性要好一些[8]。
Lee等发现四丙酸根?
(d,l-trans-1,2-环己二胺)合铂(?
)具有适当的亲脂性和水溶性,对小鼠体内移植的人卵巢癌SKOV3显示比JM216更好的口服活性[9]。
奥马铂(ormaplatin,tetraplatin)(9)为四氯-d,l-trans-1,2-环己二胺合铂(?
),由英国癌症研究所和Upjohn公司共同开发,因严重的神经毒性而淘汰[10]。
南京大学配位化学所报道5,5-二甲基-1,3-环己二胺的铂(?
)配合物[Pt(1,3-DACH)Cl4]对S-180具有良好活性,而且发现铂(?
)配合物与DNA体外作用时导致DNA分子构型的变化,而当铂(?
)配合物作用时却造成DNA链的断裂[11]。
Shamsuddin等合成一系列[Pt(cis-1,4-DACH)trans-(Y)2Cl2]配合物,研究其对小鼠L1210抗肿瘤活性,其中Y=氯、乙酸根—癸酸根,配合物是扭转的八面体,cis-1,4-DACH是扭船型构象,以便于与铂结合,发现随羧酸根碳链加长,活性降低[12]。
3含其他手性胺配体的铂(?
)配合物
Mogi等在专利中报道环戊二胺、环庚二胺、环辛二胺的铂(?
)配合物的抗肿瘤活性[13]。
Shimizu等在专利中报道了反-二氯?
(1,1-环丁二酸根)?
((2R)-胺甲基吡咯烷)合铂(?
)的抗肿瘤活性[14]。
Noji等发现2-胺甲基环己胺(amcha)铂(?
)配合物对小鼠L1210的活性普遍低于1,2-DACH,其中trans-PtCl2(C2O4)(dl-trans-amcha)显示良好的活性[15]。
Verbeek等在专利中报道了3,3,5-三甲基-1-氨基-2-(胺甲基)环戊烷铂(?
)配合物的抗肿瘤活性[16]。
南京大学配位化学所报道一系列1,3-环戊二胺(1,3-DACP)为胺配基的铂(?
)配合物[PtA(Cl4)]和[PtA(OH)2X2]对小鼠L1210、肉瘤S180的活性,其中A=1,3-DACP、1,2,2′-三甲基-1,3-环戊二胺(TMCP-DA);X=Cl、氯乙酸[11,17]。
和铂(?
)配合物相比,含手性胺的铂(?
)配合物研究得不够系统,很多没有拆分得到异构体。
另外,有关含手性酸的铂(?
)配合物很少报道。
关于手性配体的铂(?
)配合物的工作有很大的开发空间和研究价值。
4非经典铂络合物
在从上千种铂络合物的研究中,人们得出结论,单纯的顺铂和碳铂类似物中,活性明显高于顺铂及其他铂类药物的络合物并不多见。
许多科学家另辟蹊径,违反经典铂类药物的构效关系,设计出了一系列具有抗肿瘤活性的非经典铂络合物。
4?
1反式铂络合物
人们曾认为反式构型的二价铂络合物无活性,但是近年来的研究却发现,当trans-[PtCl2(NH3)2]中的NH3被其他配体如吡啶、喹啉、亚胺基醚等取代后,不但具有抗肿
瘤活性,甚至有的活性高于顺铂。
反式铂络合物主要分为3类[16,17]:
平面配位体反式构型二价铂络合物、混胺配位体反式铂络合物和亚氨基醚为配体的反式铂络合物。
平面配位体反式二价铂络合物的通式为trans-[PtCl2(L)(L')],其中L和L'至少有一个是平面配位体;此类络合物中,多数具有平面配位体的反式铂配合物比相应的顺式配合物有较高的细胞毒性;某些含喹啉的反式铂配合物其ID50值已经大体同顺铂相当;而且,几乎所有的反式铂配合物对顺铂的交叉耐药性较之相应的顺式配合物都有不同程度的降低。
混胺配位体反式铂配合物中,反式四价铂的二羟基配合物的活性一般要比二价铂络合物高,但并不是所有的反式四价铂络合物都有活性。
亚氨基醚为配体的反式铂配合物由于C=N键的存在,可派生出顺式和反式的各3种不同的几何异构体,即trans-ZZ、trans-EE、trans-EZ和cis-ZZ、cis-EE、cis-EZ。
Coluc-cia等将cis-ZZ、cis-EE和trans-EE用于P388白血病细胞,并进行体外检测,发现cis-ZZ和cis-EE的ID50值分别比顺铂(ID50=2?
05μmol/L)高4倍和9倍,而trans-EE的ID50值却与顺铂几乎相似,也达到2?
2μmol/L。
4?
2具立体位阻效应的铂络合物
顺-氨二氯(2-甲基吡啶)铂(?
)(ZD0473,3)[18]是设想通过空间位阻来阻止细胞中谷胱甘肽的解毒作用从而达到克服耐药性目的而合理设计出来的一类新型铂络合物,它依然能对DNA造成细胞毒性损伤。
其吡啶环与PtN2Cl2平面倾斜成102?
7?
角,而其类似物3-甲基吡啶络合物(4)中的吡啶环仅倾斜48?
9?
2-甲基吡啶环的102?
7?
倾斜角使甲基处于Pt原子正上方,在Pt原子周围形成空间位阻,降低了PtN2Cl2平面轴向上的取代反应速率。
对一系列大鼠和人的子宫癌细胞以及对顺铂和碳铂具有耐药性的肿瘤细胞的研究表明,ZD0473无论是在大鼠体内还是在人体内都具有显著的高活性。
另外,ZD0473还具有口服活性。
另一个具有空间立体位阻效应的铂络合物是Reedjik和Krebs报道的cis-[Pt(bmic)Cl2](5)[19],该络合物对L1210白血病细胞具有非常显著的抑制活性,而空间位阻较小的cis-[Pt(bmi)Cl2](6)则无活性。
cis-[Pt(bmic)Cl2]在某些对顺铂具有耐药性的肿瘤细胞中表现出明显的抗肿瘤活性,但是有关它对这一类肿瘤细胞更广泛的活性评价尚未见报道。
4?
3多核铂络合物
近年来,人们期望所设计的铂类药物能够与DNA形成与现有铂类药物不同的Pt-DNA加合物,以得到能够克服交叉耐药性的新药。
符合这一设计要求的铂类药物,除了具有空间位阻配体的铂络合物外,另一个便是带有桥链的多核铂络合物。
Farrell等在多核铂类络合物的研究领域最为活跃,他们对具有双核的铂络合物已经进行了广泛和深入的研究,此类铂络合物的通式为[{PtClm(NH3)3-m}μ-H2N-R-NH2-{PtClb(NH3)3-n}][(2-m)+(2-n)]+(m,n=0~3,R为直链或取代的脂肪链)[20]。
Farrell以此为依据合成了大量的双核铂络合物,其中有些络合物无论是在对顺铂敏感还是耐药的肿瘤细胞中都具有抑制活性。
在这类具有两个[PtCl2(NH3)(NH2R-)]中心的络合物中,离去基团Cl在顺式和反式两个不同位置上也直接影响到了该类化合物的抗肿瘤活性。
有报道称,双核铂络合物与DNA的结合速率比顺铂快,而且双核铂和单核铂络合物分别与DNA形成的Pt-DNA加合物其排列完全不同。
近来有关以硫脲、精胺、亚精胺及修饰的四胺为桥链的双核铂络合物以及三核和四核铂
络合物也屡有报道。
Marques等[21]研究认为,此类络合物的构型是其诱导DNA发生构型重
排而具有抗肿瘤作用的决定因素,其中包括:
?
多胺配体的性质(如柔性);?
Pt原子上离去基团
的特性(通常为Cl原子);?
金属离子的数目和络合方式;?
各金属中心在分子内所处的化学环
境中的相隔距离。
这类络合物中,最引人注目的是具有3个Pt中心的络合物BBR3464[22],
研究结果表明,该络合物可与DNA发生多点键合,键合能力强,对DNA模型结构破坏更加严
重,因此其抗癌活性明显高于顺铂,是一个极具开发前景的新药。
5结语
非经典铂类抗肿瘤药物突破了经典构效关系的框架,为合成新的铂类抗肿瘤药物开拓了
思路。
由于抗肿瘤机理不同于经典铂类药,可望得到高效、低毒、水溶性好、选择性高、与
顺铂无交叉耐药、可口服给药的新铂类药。
寻找新型铂类药物一直是抗肿瘤研究领域的热点
之一,并且逐渐形成了由单一的顺铂类似物的合成到多种设计思路并存的新局面。
而进入临
床研究阶段的新型铂络合物极有希望成为在活性尤其是在克服耐药性等方面均能超越现有
铂类药物的第三代铂类抗肿瘤药物。
[参考文献]
[1]RosenbergB,VanCampL,TroskoJE,etal.Platinumcom-pounds:
anewclassofpotent
antitumorangents[J].Nature,1969,222(5191):
385-386?
[2]WeissRB,ChristainMC.Newcisplatinanaloguesindevo-lepment[J].Drugs,1993,46(3):
360-377?
[3]WongE,GiandomenicoCM.Currentstatusofplatinum-basedantitumordugs[J].ChemRev,1999,99(9):
2451-2466?
[4]
ReedijkJ.Improvedunderstandinginplatinumantitumorchemistry[J].JChemSoc,Chem
Commun,1996,(7):
801-806?
[5]FregonaD,GiovagniniL,RonconiL,etal.Pt(?
)andPb(?
)
derivativesofter-butylsarosinedithiocarbonate:
synthesis,chemicalandbiologicalcharacterization
andinvitronephrotox-icity[J].JInorgBiochem,2003,93(3):
181-189?
[6]HagopianGJ,MillsGB,KhokharAR,etal.Expressionofp53incisplatin-resistantovariancancercelllines:
modulation
withthenovelplatinumanalogue(1R,2R-diaminocyclo-hexane)(trans-diacetato)(dichloro)platinum(?
)[J].ClinCancerRes,1999,5(3):
655-663?
[7]Kwon
Y,WhangK,ParkJ,KimKH.Synthesis,character-izationandantitumoractivityofnovel
octahedralPt(IV)com-plexes[J].BioorgMedChem,2003,11(8):
1669-1676?
[8]KushevD,GornevaG,EnchevV.Synthesis,cytotoxicity,antibacterialandantitumoractivityofplatinum(?
)
complexesof3-aminocyclohexanespiro-5-hydantoin[J].JInorgBio-chem,2002,89(3-4):
203-211?
[9]窦培汪,梁文华.新型铂抗癌配合物斑蝥素铂的抗癌作用[J].北京医科大学学报,1988,
20(6):
454-456?
[10]韩秀文,王新宇.新型铂抗癌药的合成[P].中国专利:
1197798A,1998-11-04?
[11]刘伟平,高文桂,普绍平,等.治疗癌症的铂族金属配[1]OrrRM,O’NeillCF,NicolsonMC,etal.Br.J.Cancer,1994,70:
415—420
[12]KellandLR,MurrerBA,AbelG,etal.CancerResearch,1992,52:
822—828
[13]LemmaK,HouseDA,RettaN,etal.InorganicaChimicaActa,2002,331:
98—108
[14]DrugsFut.,1993,18(7):
663[15]DrugsFut.,2000,25(6):
650—651
[16]FokkemaE,deVriesEG,MeijerS,etal.CancerChemother.Pharmacol.,2000,45
(1):
89—
92[17]AnonNZ,DrugsinR&D,2002,3
(1):
67—71[18]SiddikZH,Al-BakerS,KhokharAR,etal.J.CancerRes.Clin.Oncol.,1994,120(7):
409—414[19]LeeYA,LeeSS,KimKM,etal.J.Med.Chem.,2000,43(7):
1409—1412[20]DrugsFut.,1996,21(3):
220[21]邵伟平
(ShaoWP),管荫桐(GuanYT),唐雯霞(TangWX),等.应用化学(ChineseJournalofApplied
Chemistry),1992,9(6):
57—60[22]ShamsuddinS,SantillanCC,StarkJL,etal.J.Inorg.Bio-chem.,1998,71(1/2):
29—35[23]MogiK,KoyaH,OhtsukaM,etal.EP864578A2,1998
[24]ShimizuH,KatoM.JP02028135A2,1990[25]NojiM,SumiM,OhmoriT,etal.NipponKagakuKaishi,1988,(4):
675—683[26]VerbeekF,BultenEJ,BergJ.DE3207472A1,1982[27]朱宏剑(ZhuHJ),冯今明(FengJM),唐雯霞(TangWX),等.南京大学学报(Journalof
NanjingUniversity),1989,25
(2):
314—321[28]DrugsFut.,2000,25(10):
1083—1084[29]
HolfordJ,BealePJ,BoxallFE.Eur.J.Cancer,2000,36(15):
1984—1990[30]HotzeACG,Chen
Y,HambleyTW,etal.EuropeanJournalofInorganicChemistry,2002,(5):
1035—1039[31]
BloeminkMJ,EngelkingH,KarentzopoulosS,etal.Inorg.Chem.,1996,35:
619—627[32]
SakaiK,TomitaY,UeT,etal.Inorg.Chim.Acta,2000,297(1/2):
64—71[33]Pharma
Projects.UK:
PJBPublicationsLtd.,May1998.a1756[34]GundA,KepplerBK.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1994,33
(2):
186—188
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 生物 无机化学 综述