第27章调血脂药与抗动脉粥样硬化药.docx
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第27章调血脂药与抗动脉粥样硬化药
第27章调血脂药与抗动脉粥样硬化药
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的基础,发病率及死亡率很高,血脂紊乱是动脉粥样硬化的重要致病因子。
包括的内容有调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、保护动脉内皮药及
(粘多糖和多糖类)
第一节调血脂药
血脂(血浆脂质)
以胆固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)为核心,外有磷脂(PL)、载脂蛋白(apo),以脂蛋白形式溶于血浆转运和代谢。
根据脂蛋白密度、电泳迁移性分为:
乳糜微粒(CM):
主要含甘油三酯(90%)
高密度脂蛋白(HDL):
促胞内胆固醇转运和代谢,有抗动粥作用,其载脂蛋白为apoA-1。
极低密度脂蛋白(VLDL):
转运肝脏合成的甘油三酯,可转化为LDL,促动粥形成,载脂蛋白为apoB,apoC。
低密度脂蛋白(LDL):
含胆固醇高(45%),易析出胆固醇,促进动粥形成,载脂蛋白是apoB。
中间密度脂蛋白(IDL):
是VLDL中间代谢物,富含胆固醇,促动
粥形成。
血脂增高,高胆固醇血症,高甘油三酯血症,促进动脉粥样硬化形成。
LDL,IDL,VLDL,apoB:
升高,与形成促进动脉粥样硬化关系密切,称高脂蛋白血症。
★HDL↓apoA↓:
动脉粥样硬化危险因素。
高脂蛋白血症的分类
分型脂蛋白变化血脂变化
Ⅰ
CM
↑TG↑↑↑,TC↑
ⅡaLDL↑TC↑↑
ⅡbVLDL↑,LD↑TG↑↑,TC↑↑
ⅢIDL↑TG↑↑,TC↑↑
Ⅳ
VLDL↑TG↑↑
ⅤCM↑,VLD↑TG↑↑,TC↑
Ⅰ高甘油三酯血症(外源性)最为少见
Ⅱa原发性家族性高胆固醇血症较为常见
Ⅱb原发性家族性高胆固醇血症较为常见
Ⅲ高胆固醇血症及高甘油三酯血症较少见
(内源性结节性黄色瘤)
Ⅳ高甘油三酯血症(内源性)最常见
Ⅴ高甘油三酯血症(外、内源混合型)
高脂蛋白血症继发性较常见:
如动脉粥样硬化,糖尿病,甲状腺机能低下,肾病综合征。
原发性少见:
☆先天性基因缺陷,如高甘油三酯血症外源性(原发性高乳糜微粒血症,系脂蛋白脂肪酶陷)
☆家族性高胆固醇血症(系LDL受体缺陷)。
调血脂药的使用原则:
1.先调节饮食:
低热卡、低脂肪、低胆固醇食品
2.锻炼身体、控制体重、忌烟等。
3.调血脂药有辅助作用,凡降低LDL、VLDL、IDL、TC、TG、apoB;或升高HDL,apoA均有抗动脉粥样硬化作用。
一、主要降低TC、LDL药物
(一)HMG-CoA还原酶抑制药(他汀类)
【药物】美伐他汀(未上临床)、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、
氟伐他汀等。
HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制药系霉菌培养液中提取。
HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶,抑制药抑制酶的活性,肝脏胆固醇合成↓。
【作用】药物结构与HMG-CoA相似,与HMG-CoA还原酶有高度亲和力(数高千倍),抑制Ch合成,降低Ch、LDL最明显。
1.调血脂作用
(1)抑制胆固醇合成,LDL-C下降30%以上。
(2)肝脏LDL受体表达↑,血浆中LDL↓,进而VLDL代谢↑,VLDL和TG↓。
(3)HDL轻度↑。
2.非降血脂作用:
改善冠脉内皮细胞活性,对扩血管物质反应↑,;抑制血管平滑肌增生;抑制动脉壁巨噬细胞及泡膜细胞形成;抗血小板黏附、集聚等。
【应用】
高胆固醇血症,特别LDL升高;
Ⅱ型(家族高胆固醇血症)首选,也用于Ⅲ型;
肾病、糖尿病伴高胆固醇血症等。
2周作用明显,4-6周最大疗效。
【不良反应】胃肠道反应(10%),头痛,肌痛无力皮肤潮红等,孕妇禁用。
(二)胆汁酸结合树脂
考来烯胺(消胆胺)
为强碱性阴离子交换树脂,不溶于水,常用氯化物。
【药理作用】:
降低TC,LDL-C,轻度升高HDL-C。
1.影响胆固醇吸收,促胆酸排泄
树脂不吸收,在肠内与Cl-交换胆酸,抑制胆酸肝肠循环,促胆酸排泄;缺乏胆酸也影响胆固醇吸收。
2.上调LDL受体,降低血浆LDL。
血浆胆固醇↓,促LDL受体上调,促肝细胞摄取LDL,致血浆LDL-C和TC↓,apoB相应降低。
3.胆固醇↓,可促进HMG-CoA还原酶活性↑,合用其抑制药增强降血脂作用。
【应用】
主要降低LDL-C和TC,Ⅱa型首选药,如对杂合子型家族型高胆固醇血症,但对纯合子型无效(缺乏LDL受体功能)。
服药1周见效,2周达最大效应.
【不良反应】
消化道反应(恶心、腹胀、便秘),短时转氨酶↑,长期引起脂溶性维生素吸收↓,
能影响噻嗪类、洋地黄类、香豆素类、甲状腺素的吸收,可在服用该药前1h或用该药后4h使用。
二、主要降低TG、VLDL药物
(一)贝特(苯氧酸)类
氯贝特(安妥明):
作用强,不良反应较严重,已少用。
新型药物:
吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。
特点:
作用强,毒性低。
【作用】
1.降低TG、VLDL强
抑制乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪→肝脏,TG和VLDL合成↓。
激活脂蛋白脂酶,促TG分解进而降低VLDL、CM(后二者富含TG)。
2.升高HDL:
促HDL合成,抑制清除;apoA-1合成↑;
抗血小板集聚、抗凝血、抗血栓形成。
【应用】
主要用于TG和VLDL升高的高脂血症,如Ⅱb,Ⅲ,Ⅳ,型。
【不良反应】
常见消化道反应;一过性转氨酶升高;轻度血糖↑;胆石症禁用
(二)烟酸
【作用】第一个临床降脂药,广谱降血脂药
1.降低TG、VLDL、LDL。
通过降低cAMP,抑制外周脂肪分解,FFA↓,肝合成TG↓(降
低TG20-50%)。
TG不足使VLDL合成↓,继发性LDL↓,也
减少apoB的产生。
2.升高HDL-C和apoA1
降低apoA1的代谢而升高浓度;升高HDL-C原因不清。
3.TXA2生成↓,PGI2合成↑,抗血小板集聚,舒张血管作用。
特点:
广谱,大剂量迅速降低TG和VLDL。
【应用】
Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ型;心肌梗死(发生率↓不延长寿命).;
Ⅱb,Ⅳ疗效最好。
【不良反应】
1.消化道反应常见(恶心、呕吐、腹泻等)。
2. 皮肤潮红,瘙痒(PGI2),阿司匹林可减轻。
3. 大剂量肝损害,血糖升高。
第二节抗氧化剂
氧自由基对动粥形成及发展起重要作用。
LDL氧化修饰后形成Ox-LDL,
产生细胞毒作用;
促进单核细胞向血管内皮粘膜转移损伤内皮;
促进巨噬细胞滞留内皮下吞噬Ox-LDL形成泡沫细胞,致癍快形成;
促内皮细胞释放血小板衍化生长因子致平滑肌增殖。
普罗布考(丙丁酚)
口服吸收差(10%),主要分布脂肪组织,血浆脂蛋白中。
t1/21-1.5月,1-3天达最大效应。
【作用】
1.抗氧化,抑制动脉粥样硬化形成:
药物分布脂蛋白中,本身被氧化为普罗布考自由基,防止脂蛋白氧化,并抑制巨噬细胞对脂质的吞噬而
保护内皮,阻止动粥形成和发展;黄色瘤消退。
2.对血脂的影响:
使TC↓(25%),LDL-C↓(10-15%),HDL↓(30%),HDL颗粒↓,数量和活性↑,增加Ch转运和清除。
VLDL和TG基本不变。
【应用】
适于各种高LDL的高胆固醇血症(家族性、非家族性高胆固醇血症),糖尿病、肾病性高胆固醇血症。
【不良反应】
常见胃肠道反应,肝功异常、血糖↑,
心肌损伤者不宜用(延长Q-T间期)。
第三节多烯脂肪酸类(多不饱和脂肪酸类,PUFAs)
PUFAs体内不合成,由食物供给,为必需脂肪酸。
根据不饱和键在脂肪链开始出现的位置不同,分为n-3和n-6二类。
鱼油(含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)
降低血浆TG及VLDL;TC及LDL也有所下降;
HDL↑,动
物实验有防治动脉粥样硬化作用。
亚油酸、亚麻油酸(玉米、葵花油等)
降血脂作用弱,疗效可疑。
第四节粘多糖和多糖类
肝素
【作用】①含大量阴电荷,附于血管内皮,中和活性物质,保护血管内皮功能;
②抑制血小板、白细胞粘附血管内皮而抗炎;
③抑制血管平滑肌增生和迁移;
④抗血栓形成等。
⑤降低TC、TG、VLDL、LDL;升高HDL。
抗凝过强,不能口服使用受限。
低分子量肝素(LMWH)
由肝素降解而成,与血浆、血小板血管壁亲和力低,抗凝血弱(出血↓);抗凝血Ⅹa强(抗血栓形成强)。
药物:
依诺肝素、替地肝素等
应用:
用于不稳定心绞痛、急性心梗等。
天然类肝素:
存在动物内脏和藻类中,可口服,类似肝素结构。
作用:
抗凝血Ⅱa弱,抗凝血Ⅹa强;尚有抗平滑肌增殖;调血脂
等作用。
应用:
治疗心脑缺血疾病。
药物:
硫酸软骨素
冠(脑)心舒:
猪肠黏膜提取
藻酸双酯钠:
海洋藻类中提取
时间安排:
1.5学时
重点内容:
⑴调血酯药物的分类。
⑵HMG-CoA还原酶抑制药洛伐他汀,胆汁酸结合树脂考来烯胺,烟
酸,苯氧酸类吉非贝齐,抗氧化剂普罗布考,多烯脂肪酸类(不饱和脂肪酸)鱼油的药理作用、应用及主要的不良反应。
难点内容:
各类药物对血脂的影响及临床适应症
作业思考题:
洛伐他汀,考来烯胺,烟酸,吉非贝齐,普罗布考,多烯脂肪酸类(不
饱和脂肪酸)鱼油的药理作用、应用及主要的不良反应。
★
第二节
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- 27 血脂 动脉粥样硬化