发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病临床特点及预后分析.docx
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发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病临床特点及预后分析
摘要
摘要
目的总结并分析一类新命名的癫痫综合征一发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-inducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren,FIRES)在国内患儿中的临床特点及预后。
方法使用多中心回顾性的研究,分析国内6个医疗单位自2001年至2011年间13例符合纳入标准的FIRES患儿的临床资料,并对患儿的预后进行随访。
纳入标准为:
既往生长发育完全正常,无癫痫病史及其他神经系统疾病病史。
于急性发热后出现持续性癫痫发作。
多种治疗无效,无任何已知的病因,至少随访1年。
结果13例入选的患儿既往体健,男女比例为6:
7,均为大于6岁的学龄期儿童,发病中位年龄8.3岁,发病前生长发育正常。
患儿均在发热后出现了癫痫持续状态或频繁的癫痫发作,发作间期意识不恢复。
癫痫发作主要表现为部分性发作起源,9例患儿继发全身性发作。
血液及脑脊液检查未发现明确致病原。
初次头颅MRI检查有10例患儿MRI正常。
所有患儿应用常规抗癫痫药物(中位5种)治疗效果不佳,在发病第一周均使用免疫调节治疗未见明显疗效,3例患儿静脉使用麻醉药物治疗。
8例患儿入ICU进行监护治疗,6例需要用呼吸机维持,1例患儿在急性期死亡。
随访期仅有1例患儿在药物控制下无临床发作,1例患儿停药但仍有发作,其余10例患儿均有难治性癫痫发作,口服3.4种抗癫痫药物。
12例忠儿行脑电图检查,7例示局灶或多灶性放电,6例有不对称的弥漫性慢波。
11例患儿在随访期复查了头颅MRI,1例出现了颞叶萎缩,1例出现轻度大脑萎缩,其余患儿头颅MRI较急性期未见明显改变。
存活的患儿中有9例智力低下,3例可以上学,但学习能力没有恢复到发病前的水平。
结论FIRES是一类发热后急性起病的严重的癫痫综合征,急性期表现为癫痫持续状态,持续数日至数周不等,发作间期意识丧失。
急性期后不经历静止期即出现难治性癫痫。
FIRES至今病因未明,无有效的治疗手段,患儿预后差,常遗留有认知的障碍。
关键词癫痫性脑病,癫痫持续状态,发热,难治性癫痫
——————————————型竺L一:
Abstract
objeetiveToanalyzetheclinicalfeaturesandoutcomesofFIRES(Fever-induced
re打actoryepilepticencephalopathyinschool—agedchildren)patientsinChina.
MethodsWeconducteda
retrospectivemulticenterstudyon13FIRESpatients.Bv
coIlectmgthemedicaldataandfollowupresearchofthesepatients,weailalyzetheclinical
manifestations,clinicalcourses,investigations,treatmentsandoutcomesofthoseFIRES
ResultsThe13enrolledpatientswerepreviouslyhealthy.Themedianwas
ageatonset
8.3years·Themale—to‘femaleratiowas6:
7.Theyexhibitedwith
prolongedrefractorvstatus
印1J印ticusafterfeveronset·Allofthepatientspresentwithpartialseizures,9ofthemhaVesecondarygeneralizedepilepsy.12patientshaveEEGdata,6ofthemshowedasmmetnc
mflusedslowwave·7patientspresentwithfocalormultifocal
dischargesmostlylocatedin
frontotemproalareas·Inacuteperiod,manyseizures(upto100)canOCCureachdav.Betweenselzures.patientsaredrowsyoreven
comatose.Neuroimagingdemons仃ated
no瑚al硒dingsin10children.Conventionaltherapywithclassical
anti.epilepticdrugsf3.7
kinds,median5)wereuneffective.3childrenreceivedanesthesiatreatment.8patientswereenrolledinICU,6ofthemneedmechanicalventilation.1patientdiedin1weekafterdlscnarged.Infollowupperiod,mostpatientwereinastableandchroniccondition.
SelzureswerecontrolledbyAEDonlyin1child.1patientn℃atmentbutstill
stoppedall
naveselzure·other10patientshadrefractoryepilepsythatcan’tbecontrolledbv3-4
AEDs.
Wecollectedneuroimagingdataof11patientsinfollowupperiod,1exhibited
patient
‘emporallobeatrophy,1patientshowedsli曲tlycerebralatrophy,otherSdidn,tshowanvcnangecomparedwiththatinacutephase.Only3ofthe12survivingpatientsretainednorrnalcognitivelevelbutallofthemcall’trecovertopre.morbidity.
ConclusionFIRESisadevastatingepilepticencephalopathywithunknown
cause.
鼬ndsofanti。
epileptictreatmentsweregivenwithoutsatisfactorilyeffect,evenextensive
treatmenteffortsincludingintensivecareareunsuccessful.TheoutcomesofFIRESchildren
arepoor,patientsoftendeveloprefractoryepilepsywithcognitivedefect.
量沁ywordsepilepticencephalopathy,fever,statusepilepticus,refractoryepilepsv
II
符号说明
符号说明
AMPAalpha—amino.3一hydroxy-5一methyl-4一isoxazolepropionica.氨基羟甲基恶唑丙酸
acid
AEDanti—epilepticdrug抗癫痫药
BBBbloodbrainbarrier血脑屏障
BSCburst-suppressioncoma爆发抑制性昏迷
CBZcarbamazepine卡马西平
CNPclonazepam氯硝西泮
CNScentralnervoussystem中枢神经系统
CPScomplexpartialseizure复杂部分性发作
CSFcerebrospinalfluid脑脊液
CTcomputedtomography计算机断层扫描
EEGelectroencephalogram脑电图
FⅡ0ESfever-inducedrefractoryepilepticencephalopathy发热灞导的学龄期儿童难
inschool—agedchildren治性癫痫性脑病
GABA7-aminobutyricacidv.氨基丁酸
GADglutamicaciddecarboxylase谷氨酸脱羧酶
GluRglutamicacidreceptor谷氨酸受体
ICUintensivecareunit重症监护病房
ⅣIGintravenousimmunoglobulintherapy静脉注射免疫球蛋白治疗
KAkainicacid海人酸
KDketogenicdiet生酮饮食
LEVlevetiracetam左乙拉西坦
LTGlamotrigine拉莫三嗪
MRImagneticresonanceimaging磁共振成像
NMDAN-methyl-D-aspartateN.甲基.D.天(门)冬氨酸硝西泮
NZPnitrazepam
奥卡西平
OXCoxcarbazepine
苯巴比妥
PBphenobarbital
正电子发射断层扫描术
PETpositron—emissiontomography
PSpatialseizure部分性发作
难治性癫痫持续状态
RSErefractorystatusepilepticus
癫痫持续状态
SEstatusepilepticus
符号说明
SGEsecondarygeneralizedepilepsy继发全身发作
TPMtopiramate托吡酯;妥泰
VGKCvoltage-gatedpotassiumchannel电压门控钾离子通道
VNSvagusnervestimulation迷走神经刺激术
VPAvalproatesodium丙戊酸钠
IV
第一章引言
第一章引言
第一节发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病概述
早在1961年,Lyon等【l】首次描述了一种不明原因引起的儿童急性难治性癫痫性脑病。
随后,世界范围内陆续地报道了具有类似特征的散在病例,应用了不同的命名,例如:
“伴有复发性难治性局灶性癫痫的急性脑炎(acuteencephalitiswithrefractory,repetitivepartialseizures,AERRPS)’’[2,45931,‘‘特发性灾难性癫痫性脑病(idiopathiccatastrophicepilepticencephalopathy)”[3】,“假性脑炎引起的难治性癫痫持续状态(severerefractorystatusepilepticusowingtopresumedencephalitis)”【4J,“学龄期儿童的恶性癫痫性脑病(devastatingepilepticencephalopathyinschool-agedchildren,DESC)”【5J。
这些报道中描述的疾病均有较为一致的临床特征,如:
最常见于儿童,发热诱发,发热数天后出现惊厥发作,并迅速进展为难治性癫痫持续状态;后不经历静止期直接出现难治性癫痫。
发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-inducedrefractoryepilepticencephalopathyinsch001.agedchildren)是Nabbout等【6】在他们的文章中首次提出。
FIRES是上述英文题目的首字母缩写,直译为“火”,这个词可以很好的反应这一急性、恶性疾病的特征——发热和癫痫活动。
但FIRES综合征这一术语最早由vanBaalen等提出,全称为“学龄期热性感染反应性癫痫性脑病(febrileinfectionresponsiveepilepticencephalopathiesofschoolage)”[7],2010年作者将它改为“热性感染相关性癫痫综合征(febrileinfection.relatedepilepsysyndrome)”[81。
FIRES的具体发病机制未明,虽然病原学的检查均为阴性,但常因为有热性感染性疾病的征象,而被诊断为“脑炎”。
从首次报道至今,关于神经系统疾病的诊治方法有了显著的进步,但是这种儿童期出现的严重的脑部疾病仍无有效的治疗手段。
FIRES已成为近年来引起世界范围内广泛关注与重视的儿童脑部疾病之一。
FIRES最常见于儿童。
这种长时程疾病的具体机制未知,有学者提出过免疫峭’圳以及炎症[m]等发病假说。
急性期癫痫发作的类型主要为局灶性或者继发全身性。
常有复杂部分性发作,EEG提示局灶性,多灶性,或是全身性放电,通常放电起源于颞叶,随后累及额叶。
疾病初期行MRI检查常为正常。
在某些患者中,可以观察到高亮度区域,主要位于颞区,有的也可在岛叶和基底节区观察到【5’¨J,这些信号强度的改变可能是由于长时间的癫痫活动引起的。
对少数FIRES患者进行大脑活检发现脑组织中有神经胶质增生但是没有脑炎的病理学特征【3,81。
应用数种不同的抗癫痫药物,包括免疫
第一章引言
抑制剂,都没有明显的效果,曾有使用生酮饮食成功的报道[61。
FIRES的预后很差,随访中,难治性癫痫往往在急性期结束后立即出现。
存活的患儿大部分都有神智的倒退,具有正常认知水平的存活者通常有学习障碍,只有极少数存活者没有任何神经系统后遗症【5'引。
2011年,Kramer等【12锨合世界范围内曾报道过的符合FIRES临床特征的病例的
8个中心,总结了既往的临床数据,归纳了77例FIRES患者的临床特征,其中的71例已经在8个中心的文章中有过报道。
77例患者的资料最早可以追溯到1992年1月,其中有69例可以追溯到2000年以前。
每个研究中心分别提供的病例数为:
14(Mikaeloffeta1.,2006)[51,14(vanBaaleneta1.,2010)[8】,13(Shyueta1.,2008)[13],10(Kramereta1.,2005)[41,9(Lineta1.,2008)[141,7(Specchioeta1.,2010)【91,6(Sahineta1.,2001)
【1l】,4(Baxteretal一2003)[31。
他们总结的FIRES发病的中位年龄为8岁(2.17岁)。
男女比例为4:
3。
所有患者(有2个例外)在癫痫持续状态(statusepilepticus,SE)出现之前均有非特异性的疾病。
96%的患儿呈发热性疾病,主要为上呼吸道感染,少数表现为胃肠炎。
癫痫出现之前发热中位时间为4天(1.14天)。
癫痫出现后不久,通常在24小时内,癫痫迅速恶化为SE或者发作频率增加(每天数十次到数百次)。
发作间期患儿神智丧失,需要大剂量应用巴比妥或者咪达唑仑并辅以机械通气。
大多数患儿(58/77例)为部分性发作。
58例中的31例单纯部分性发作或者复杂部分性发作的患儿,有继发的全身性发作。
9例患儿有面部或颊周的肌肉痉挛,提示放电以颞叶为主但是累及范围扩大。
他们用机械通气的持续时间来估计急性期的持续时间。
存活的患儿机械通气的平均持续时间为41天(49土44.5,4-220天)。
59例患儿有脑电图(electroencephalogram,EEG)资料。
发作期和发作问期的EEG发现仅有3例患儿有单一的癫痫放电灶。
5例患儿有广泛性放电,其余的患儿有2.4处双侧起源的放电灶。
癫痫放电灶有16例(26.7%)患儿在颞叶,16例在额颞叶(26.7%),13例在额叶(21.4%)。
15例(25%)患儿放电灶在其他脑区(中央、顶、枕)之间均匀扩散。
所有纳入的患儿均接受了腰穿,44例(57%)患儿检测出脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)淋巴细胞增多。
白细胞计数为2.100/mm3,但65%的患儿初次腰穿CSF白细胞<10个。
大多数的患儿进一步进行了病原学的检查,这些检测在所有受试者中均为阴性。
大多数患儿均接受了CSF乳酸和氨基酸的检测,一些患儿还检测了极长链脂肪酸,维生素B12,生物素,重金属等,所有的检测均为阴性。
一些患儿也进行了系统性疾病的免疫学检查均为阴性。
27例(35%)患儿为了排除自身免疫性神经系统疾病检测了自身抗体,发现12例患儿中有4例CSF寡克隆带阳性,5例患儿中有2例抗谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)抗体阳性,4例患儿中1例有抗谷氨酸受体抗体3(glutamicacidreceptor,GluR3)抗体阳性。
在2例患儿中进行了基因易感性检测(主要是SCNlA突变),均未检出突
第一章引言
变。
所有患儿均接受过至少一次头颅核磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)影像学检查。
63例患儿有发病之初的MRI资料,其中35例(55%)为正常的。
其余28例患儿异常,主要包括:
双侧海马(7例),岛周区域(3例)高信号,或两者皆为高信号(2例)。
4例患儿表现为软脑脊膜或室管膜增强。
仅有2例患儿全脑萎缩。
58例患儿复查MRI,结果提示28例患儿有全脑萎缩,17例患儿有高密度信号,其中11例患儿的高信号集中在双侧的海马区。
13例患儿进行了大脑活检,其中7例有神经胶质增生,另有-N有软脑脊膜炎浸润。
其余5例无异常病理学发现。
在FIRES的急性期,每一例患儿抗癫痫药物(anti.epilepticdrug,AED)种类的中位数为6种(SD2.9,2.16种)。
30例患儿曾接受过静脉注射丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulintherapy,WIG)治疗,29例患儿曾接受过不同形式不同剂量的激素治疗,主要是使用甲基强的松龙冲击治疗。
仅有Specchio等p峙艮道了治疗成功的病例,他们报道的8例患儿中,有2例对IVIG有反应。
这两例患儿IVIG治疗后癫痫发作均减少75%以上,没有给予爆发抑制性昏迷(burst.suppressioncoma,BSC)治疗。
IVIG均在使用3种AED无效以后给予。
用法为29/kg,每8-9个月使用1次。
这两例患儿的CSF均可见寡克隆带。
但这种特异性的治疗的具体效果值得商讨。
有4例患儿应用了生酮饮食,其中1例对该治疗反应迅速,且收到了较为持久的疗效。
这例患儿每天癫痫发作100次以上,在开始生酮饮食2天后,癫痫发作次数明显减少。
有58例患儿接受过机械通气,中位时间为41天(平均49天,4-220天)。
因为曾有报道提到BSC可能会出现严重的不良反应,因此有2个中心报道患儿无一例采用BSC治疗p’”J。
研究中46例患儿使用巴比妥类药物(苯巴比妥、喷妥撒或硫喷妥钠)或咪达唑仑诱导BSC。
BSC周期中位值为7天(平均14.3天,SD14,1.5.49天)。
统计分析发现BSC与死亡率的升高无关,BSC治疗的时间越长,随访期的认知水平越低(P=-0.005)。
9例患儿(11.7%)在FIRES的急性期死亡。
其中有5例曾接受过BSC治疗。
2例患儿死于脓毒血症,1例患儿有颅内出血,其余6例死亡原因不明。
在随访期,68例存活患儿中的66例仍有癫痫发作,其中63例在治疗以后癫痫复发,余3例得到控制。
因此,93%(63/68例)的FIRES存活患儿都有难治性癫痫。
癫痫或者是在急性期一直无间断地持续到慢性期,或是在数周到3个月的缓解期后复发。
慢性期,所有患儿癫痫发作的类型均为复杂部分性发作或单纯部分性发作,少数患儿继发全身性发作。
随访期12例患儿(18%)被医生评估为正常(有或无注意力缺陷、学习障碍),11例(16%)处于临界认知水平,10例(14%)有轻度智能倒退,16例(24%)有中度智能倒退,8例(12%)重度智能倒退,11例(16%)处于植物人状态。
FIRES的
发病年龄越小(仁0.02),BSC持续时间越长(JP=0.005),认知的损害就越严重【l5|。
第一章引言
除认知的损害外,一些患儿由于严重的继发性周围神经病和共济失调而出现运动功能的异常。
患儿的死亡和认知水平的受损与急性期脑电图的癫痫灶、MRI异常、机械通气的时间无相关性。
我们将既往的一些报道进行了,e2,结在表1.1中。
4
第一章';1言
表1.17篇文献报道的临床资料总结
作者/年份命名病例数年龄前驱症状癫痛发作辅助检在泊疗预后
Baxter寺,
2003[3)
Idiopathiccatastrophic
epilepticencephalopathy
5个月
-6岁
5例既往体急性同灶性癫痛发发病之初MRI正大剂量苯巴3例死亡,3例具有健;1f9IJ在作,进展为难泊性多常,随后山现同灶比妥治疗无严重的神经系统损
特发性灾难性癫痛性脑病
发病前有发灶性癫捕,伴或不伴性皮层水肿效害,及慢性难泊性癫
育迟缓继发性全身发作师
Kramer,
Severerefractorystatus
2.5-15
既往体健,单纯部分性发作,复CSF:
轻度细胞数硫项妥怕,咪2W患儿死亡;4例
2005[4)
epilepticusowingto
岁
发病前有发杂部分性发作,伴有增多;头颅MRI:
达|些仑,丙泊有癫桶,2例有难治
presumedencephalitis
假性脑负引起的J1v.m的难
热性疚俯继发tt全身发11:
05创u归正常,随访酌,氯版阳,性复杂部分性癫澜。
例忠儿tT?
V.茧的难泊圳人脑萎缩IVIG,激素有严匠的注意力缺
泊性癫确持续状态
性癫腑持续状态。
阳,多动症。
Mikaeloff
Devastatingepilepsyin
14
4-11岁
既往体健,难泊性癫痛持续状CSF:
正常抗癫痛纠,硫所有患儿均有严重
等代,2006[5)school吨echildren发病前有发态,中位持续时间30头颅MRI:
双侧海喷妥讷,激的智能受损(6/14
(DESC)热性庆病夭才口古问1拉日可且
素,生酣饮食例患儿有顿顿Iq受
学龄期儿童的恶性癫痛性损)
脑病
Away守re,Acutenonher
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