制药工程专业《药物合成》《制药工艺学》一体化的课程设计年产10吨加替沙星的工业生产流程设计.docx
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制药工程专业《药物合成》《制药工艺学》一体化的课程设计年产10吨加替沙星的工业生产流程设计.docx
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制药工程专业《药物合成》《制药工艺学》一体化的课程设计年产10吨加替沙星的工业生产流程设计
制药工程专业《药物合成》、《制药工艺学》一体化的课程设计
年产10吨加替沙星的工业生产流程设计
指导老师:
药物合成:
制药工艺:
设计时间:
2011.5.1-2011.7.1
班级:
08制药
(2)班
姓名:
前言
第一节合成路线及其选择
第二节加替沙星的生产工艺原理及其过程
第三节年产10吨的加替沙星原料药的工艺流程设计
1.物料衡算
2.主要设备选型
3.能量衡算
4.生产工艺流程框图
5.设备流程图
第四节结束语
前言
加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类化合物,是日本杏林制药株式会社研发的,1999年在美国上市。
体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性,其R-和S-对映体抗菌活性相同,抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶,从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。
加替沙星的分子图
1.【药物名称】
中文通用名称:
加替沙星
英文通用名称:
Gatifloxacin
其它名称:
澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等。
化学名称:
(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
2.分子式:
C19H22FN3O4
分子量:
375.40
3.药理作用
体外试验和临使用结果均表明,对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性:
(1).革兰氏阳性菌:
金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌(对青霉素敏感的菌株)。
(2).革兰氏阴性菌:
大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。
(3).其他微生物:
肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。
4.毒理研究
(1).遗传毒性
Ames试验中本品对多种菌株无致突变作用,但是体外对沙门氏菌株TA102的有致突变作用。
中国仓鼠V79细胞的基因突变和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。
类似的结果在其它喹诺酮类的药物也可见,这可能是由高浓度下本品对真核生物的II型DNA拓扑异构酶的抑制作用所致。
本品经口和静脉给药的小鼠微核试验、大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴生。
(2).生殖毒性
大鼠经口给予剂量高达200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)计,与人最大推荐剂量等效),对大鼠生育力和生殖无不良反应。
大鼠和家兔口予剂量分别150mg/kg和50mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.7和1.9倍),未见有致畸胎作用。
但是,大鼠在器官形成期,经口或静脉给予剂量分别达200mg/kg和60mg/kg可引起胎儿骨骼畸形;经口或静脉给予剂量分别≥150mg/kg和≥30mg/kg时,可引起胎儿骨骼骨化延迟,包括出现波形肋骨。
提示在此剂量下,有轻度的胎儿毒性。
此毒性在其它的喹诺酮类药物也可见。
大鼠在妊娠后期最初阶段经口给药剂量达200mg/kg,并持续给药品哺乳期,可见后期的植入后胚胎丢失增加和新生儿和围生期的死亡率升高。
这些发现也提示了本品的胎儿毒性。
由于尚无列在怀孕妇女进行的充分和严格的研究,所以怀孕期间,只有在本品对母亲的潜在临利益大于对胎儿的危害时才能使用本品。
本品可从大鼠乳汁中分泌,但是尚不知是否可从人乳中分泌。
由于许多药物可从人乳中分泌,所以哺育期妇女应慎用。
加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期(受孕第6—15天)口服给药,剂量分别为192、96、48mg/kg。
试验结果表明加替沙星使高剂量组孕鼠体重增长减慢,活胎数减少,死胎增多:
使高、中、低剂量组胎鼠体重减轻,吸收胎增加,骨骼发育迟缓,但外观、骨骼及内脏检查未见加替沙星对胎鼠有明显的致畸胎作用。
(3).致癌性
B6C3F1小鼠经掺食给药18月,雌、雄动物剂量分别为90mg/kg和81mg/kg【以每天全身暴露量(AUC)计,约为人最大推荐剂量的0.13和0.18倍】;Fischer344大鼠经掺食给药2年,雌、雄动物剂量分别为139mg/kg和47mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.18和0.36倍),结果均未提示本品有促进肿瘤生长的作用,但是雄性动物当剂量达100mg/kg(以AUC计,约为人最大推荐剂量的0.74倍)时,与对照组相比,可增加巨粒细胞淋巴(LGL)白血病的发生率,这种增加稍高于已有历史性对照的范围,但是并不能认为雄性动物高剂量下的这些发现会影响到本品临用药的安全性。
(4).急性毒性
加替沙星小鼠灌胃给药的LD50为1646.84mg/kg(其95%可信限为1418.85-1911.47mg/kg),大鼠灌胃的LD50为1849.71mg/kg(其95%可信限为1592.92-2147.89mg/kg)。
(5).长期毒性
加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃与口服13周,血液学、血生、化学、尿、粪常规等均正常,唯高剂量组出现肝细胞脂肪变性,但可恢复。
采用培养的中国仓鼠肺细胞(CHL)进行的染色体畸变试验中,在代谢活化和非活化条件下,细胞的染色体畸变率均低于5%,说明加替沙星未使CHL细胞染色体畸变率明显增加。
(6).药代动力学
据文献报告,加替沙星口服吸收良好,且不受饮食因素影响,其绝对生物利用度为96%,药物浓度在服用1-2小时后达峰。
在临床推荐剂量范围内,加替沙星血药峰浓度(Cmax)和血药时曲线下面积随剂量成比例增加。
口服本品200mg至800mg连续14天,加替沙星的药动学呈线性的非时间信赖性。
每天一次连续用药,在第三天口服或注射日常剂量后即可达到稳态血药浓度。
每日1次,每次400mg,其平均稳态峰浓度和谷浓度为:
口服4mg/L和0.4mg/L。
加替沙星血清蛋白结合率为20%,与浓度无关。
加替沙星在唾液中与其在血浆中大致相等。
加替沙星广泛地分布在许多组织和液体中,在靶组织中的浓度较血清高。
加替沙星无酶诱导作用,不改变自身和其他合用药物的清除代谢。
加替沙星在体内代谢极低,主要以原形经肾脏排出。
口服本品后48小时,药物原形在尿中的回收率达70%以上,而其乙二胺和甲基乙二胺代谢物在尿中的浓度不足摄入量的1%,加替沙星平均血浆消除半衰期7~14小时。
本品口服或静脉注射后,粪便中加替沙星的原药回收率约5%,提示加替沙星也可经胆道和肠道排除。
第一节
合成路线及其选择
加替沙星的结构,从它的化学名:
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲氧基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸可以看出母核有喹啉羧酸、哌嗪基、环丙基、甲氧基、氟等。
目前按其国内赵临襄主编的《化学制药工艺学》按其原料不同将其合成路线分为两类:
(1).以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料,按制备喹诺酮的合成通法,经成酰氯反应后与-3-二甲氨基丙烯酸乙酯反应后再用环丙胺置换得到关键中间体。
若中间体水解后直接与2-甲基哌嗪缩合,由于8位甲氧基的强推电子作用,使得7位氟作为亲核取代反应的离去基团,活性大大降低,故缩合收率仅为19.4%;若中间体先与硼化物反应生成络合物,由于4位羧基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移,使得4位羧基的吸电子效应进一步增强,从而提高了7位氟对亲核试剂的反应活性,与2-甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星,缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。
见图合成路线
(1)。
图
(1)
(2)以2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料,按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法,经由成酰氯、酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合,制得中间体,后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星,由于选择性差和7位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%。
见图合成路线
(2)。
图
(2)
上述两条工艺路线较成熟,但步骤较多,操作不便,收率不高。
降低成本,近年来出现了多种替沙星的合成方法,其中一种是中国药科大学物理化学教研室唐磊等人研究以廉价易得的1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料,经水解、缩合和甲氧基化制得加替沙星,该法总收率高、成本低,小试总收率约为62.4%,适合工业化生产。
合成路线如下:
第二节
加替沙星的工业生产
一、1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2)的制备
(1)工艺原理
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯经混酸水解制得1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸。
(2)生产过程
将冰醋酸、水、浓硫酸加入反应釜,启动搅拌器,慢慢滴入1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
(1),搅拌反应30min至反应终点。
然后加入冰水,有白色固体析出,过滤得白色固体,用水洗涤至PH为6,抽干后得1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2),产率98%。
(3)反应条件及影响因素
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的水解为放热反应,因此加入时要缓慢,能够使反应平稳的进行下去。
冰醋酸、水、浓硫酸加入的体积比例约为7:
5:
1。
加入的冰水体积要适量,使产物充分析出。
二、1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)的制备
(1)工艺原理
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸在碳酸钾与DMF溶液中与2-甲基哌嗪缩合生成1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)。
(2)生产过程
将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2)、2-甲基哌嗪、碳酸钾与DMF分别加入搪瓷反应釜,控制反应釜温度为55-60℃,启动搅拌器,搅拌反应2小时,过滤,母液减压浓缩至糊状,然后用2mol/L的盐酸溶解,用饱和碳酸钠溶液调节PH至8,有大量类白色固体析出。
抽滤,干燥,得到1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3),产率91%。
(3)反应条件及影响因素
此反应温度要控制在55-60℃,温度超过80℃便会有副产物生成,加入饱和碳酸钠溶液调节PH时,要充分搅拌,防止局部过浓。
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2)与2-甲基哌嗪的摩尔比例约为1.2:
1。
三、加替沙星的制备(4)
(1)工艺原理
1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸在DMSO和甲醇钠混合溶液中甲氧基化,得到加替沙星。
产率93%。
(2)生产过程
将1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)、甲醇钠、加入二甲基亚砜在反应釜中混合,夹套通蒸汽加热至140℃,搅拌反应1h,加入新制的甲醇钠后,继续反应1h,减压浓缩反应液至糊状,加入2mol/l的盐酸使之溶解,用饱和的碳酸钠溶液调制PH8,有白色晶体析出,抽滤,所得固体以无水乙醇重结晶,得加替沙星,收率大约93%。
(3)反应条件及影响因素
后通入的甲醇钠一定要新制,加入饱和碳酸钠溶液调节PH时,要充分搅拌,防止局部过浓,前后加入的甲醇钠比例为1:
1。
第三节
年产10000Kg加替沙星原料药的工艺流程设计
一、物料衡算
加替沙星是目前进入临床研究阶段的新一代氟喹诺酮类药物。
我国目前年产左氧氟沙星4O余吨。
江苏扬子江药业集团公司、浙江医药股份有限公司新昌制药厂、浙江京新药业股份有限公司、北京双鹤药业股份有限公司为我国左氧氟沙星原料药的4个主要生产厂家,其中新昌制药厂的盐酸左氧氟沙星占据了近半的市场份额。
根据左氧氟沙星的销售状况和一般中型的厂,加替沙星生产年产量为10吨,即10000kg。
由中试实验可知合成一批目标物所需要的操作时间(反应时间、加料时间、冷却时间等总和)为8小时之内。
每天可以采用两班制。
生产时间为30天。
1.原料投料量计算:
生产批数=30X2=60
生产产量=10000/60=166.67KG
车间总收率Y:
中间体2收率Y1:
98%中间体3收率Y2:
91%
加替沙星的收率Y3:
93%
则车间总收率:
2.原料投料量计算
283.20
分子量:
311.26
368.38
372.35
分子量:
物料量XYZ10000kg
根据物料衡算,可得方程式:
=
解得:
原料的总投量:
X=10970.14Kg折合成99%的1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为11080Kg
中间生成物
(2)的量:
Y=9080.39Kg
中间生成物(3)的量:
Z=10100.78Kg
每批投入的原料投量=11080/60=182.9Kg
每批中间生成产物
(2)=9080.39/60=151.34Kg
每批中间生成产物(3)=10100.78/60=168.35Kg
3.辅料的投料量的计算(因无法知道中试试验的数据,只能参考小试试验的数据)
小试试验中,6.22g原料加入:
40.0ml二甲基亚砜
1.36g新制甲醇钠
2mol/l盐酸40.0ml
43.5ml冰醋酸
31.0ml水
6ml浓硫酸
冰水适量
5g 2-甲基哌嗪
(50mmo1)、2.76g(20mmo1)碳酸钾
40.0mLDMF
2mol/l盐酸80ml
饱和碳酸钠适量
1.36g(20mmo1)甲醇钠
那么工业生产过程中每批消耗182.9Kg原料需要输入的辅料:
冰醋酸:
V=3.5/6.22*182.9=1280L
水:
V=31/6.22*182.9=912L,工业中可取1000L
浓硫酸:
V=6/6.22*182.9=175L,工业中可取200L
冰水适量
2-甲基哌嗪:
M=5/6.22*182.9=147Kg
碳酸钾:
M=2.76/6.22*182.9=82Kg
DMF:
V=40/6.22*182.9=1176L,工业可取1200L
2mol/l盐酸:
V=40/6.22*182.9=1176L,工业可取1200L
DMF:
V=40/6.22*182.9=1176L,工业可取1200L
2mol/l盐酸:
V=40/6.22*182.9=1176L,工业可取1200L
甲醇钠与新制甲醇钠各:
M=1.36/6.22*182.9=40Kg
二甲基亚砜与2mol/l盐酸各:
V=40/6.22*182.9=1176L,工业生产可取1200L
饱和碳酸钠、无水乙醇适量
那么工业生产过程中每批消耗182.9Kg原料需要输出的辅料:
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2):
Y=9080.39Kg
1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)
Z=10100.78Kg
加替沙星10000Kg
剩余的冰醋酸折合成纯的:
1280L*(1-98%)=25.6L
剩余的浓硫酸折合成98%的:
200*(1-98%)=4L
剩余的2-甲基哌嗪:
147*(1-91%)=13.23Kg
剩余的碳酸钾:
82*(1-91%)=7.38Kg
剩余的DMF与2mol/lHCL折合成原浓度的:
1200*(1-91%)=108L
剩余的DMSO和2mol/lHCL折合成原来的浓度:
1200*(1-93%)=84L
剩余的甲醇钠:
40*(1-93%)=2.8Kg
剩余的新制甲醇钠:
40*(1-93%)=2.8
输入物料一览表
主要数据
物料量
备注
原料
(1)(Kg)
11080Kg
2mol/L的盐酸
2400L*60
分几次使用
甲醇钠(Kg)
80Kg*60
40Kg是用于新制甲醇钠溶液
水(L)
大量
冰醋酸
1280L*60
饱和NaCo3(L)
适量
浓硫酸(Kg)
200L*60
冰水(Kg)
适量
DMSO
1200L*60
2-甲基哌嗪
1200L*60
约为中产物
(2)的83%
DMF
1200L*60
碳酸钾
82Kg*60
输出物料一览表
主要数据
物料量
备注
加替沙星(Kg)
10000Kg
2mol/L的盐酸1
108L*60
甲醇钠(Kg)
2.8*60
水(L)
大量
冰醋酸
25.6L*60
饱和NaCo3(L)
适量
浓硫酸(Kg)
4L*60
冰水(Kg)
适量
DMSO
84L*60
2-甲基哌嗪
1200L*60
DMF
108L*60
碳酸钾
7.38Kg*60
二、主要设备选型
根据上述物料衡算得,每批的最大反应液体积量大约4000L左右,按反应釜装容量为其体积的70%
4000/0.7=5714L
则需采用6个1000L的搪瓷反应釜
1000L搪玻璃反应器的技术参数
规格L
夹套容积L
罐内容积L
电热功率KW
工作温度℃
密封型式
搅拌型式
卡子螺栓规格
设备总重kg
1000
400
1250
4×12
0-200
填料或机械密封
框
M20
1657
罐体尺寸表
D1(mm)
D2(mm)
D3(mm)
D4(mm)
D5(mm)
H(mm)
H1(mm)
H2(mm)
H3(mm)
H4(mm)
1200
1400
840
400/M24
1596
3360
410
1200
1276
500
过滤器可采用板框式过滤器型号:
YGZH-GLQ
本机泵及输入部件均采用快装连接,拆卸清洗方便
层数10
过滤面积(m2)1.0
滤膜孔径um1.0
抽滤器可采用真空抽滤器ZF-30L
技术参数:
1.30L不锈钢布氏漏斗。
2.30L球形抽滤瓶
3.上法兰为¢80,下出料为¢50放料阀
4.中部复合密封采用¢80四氟密封(瓶颈处有抽气口,马牙式便于连接真空管抽气)能耐各种溶剂。
产品特点:
●真空抽滤器采用不锈钢布代漏斗
●真空抽滤器玻璃采用GG17优质高硼硅材料
●真空抽滤器全不锈钢框架结构
●真空抽滤器玻璃放料阀
●真空抽滤器中部复合密封,能耐各种溶剂
三、能量衡算
能量衡算的理论基础是能量守恒定律,即操引进操作的能量等于操作后输出的能量。
(一)、设备的热量平衡
对于任何设备,
其热量平衡公式可用下式表示:
式中:
热量衡算的目的就是为了求取
下面先对各项热量进行求算
现取该合成的最后一步进行计算,确定是Q2的大小:
1.
和
的计算
(1)反应物(3)的热容用KOPPS法则估算如下
故
(2)甲醇钠的比热容
(3)DMSO的比热容查表得
C(DMSO)=2.93KJ/(Kg.K)
(4)对加替沙星的热容也用KOPPS法则估算
故
(5)
和
的计算
2.
的计算
物料衡算时已得出G=1657kg,
,热容以二氧化硅计算
所以
3.
的计算
为了加强安全措施,减少热量损失,车间中反应设备一般都采取保温措施。
因此,
可以根据一般规定设备与管道允许的最大热损失表[21]进行计算,查表得100℃允许的最大热损失为163(W/m²)
反应器散热面积为
;
操作延续时间为8h
所以
4.
的计算
由于此反应为均相反应,无气体放出或放出很少,故此项可以忽略
5.
的计算
,忽略
其中
为任意物质B再方程式中的计量系数对反应物取负值,产物取正值
查表[22]并计算可得:
5.
的计算
四、生产工艺流程框图
1、1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2)的制备
2、1-环丙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-哌嗪基)-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)的制备
3、加替沙星的制备
五、设备流程图
第四节
结束语
我们组成员接到设计任务书后,在李家明和李传润老师的指导下,我们对任务书进行了分析,通过查文献,找工业生产资料,运用各种计算机软件经过两个月的时间终于圆满完成加替沙星的工业生产流程设计,在这其中我们温习了我们的药物合成和制药工艺学两门专业课,为我们以后走上工作岗位提供很好的铺垫,也找到了自身的不足之处,希望我们今后能够加强自身的技能。
感谢李家明和李传润两位老师的良苦用心,给我们提供设计的机会,也感谢同组成员的努力与合作,我们大家才能完成此次的课程设计!
参考文献:
[1]陈亚丰,俞子彬,高瑞峰.加替沙星的临床应用及进展[J]临床荟萃,2008,(16).
[2]加替沙星合成方法的改进唐磊,黄山,余潜中国药科大学物理化学教研室2006,(03).
[3]盐酸加替沙星的合成研究顾海宁,蒋永祥,汪劲松浙江大学分析测试中心2005,(01).
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