中药生产设备清洗的分析方法微生物检查验证方案.docx
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中药生产设备清洗的分析方法微生物检查验证方案
方案名称:
中药生产设备清洗的分析方法(微生物检查)验证方案
方案登记号:
MVa-P0011-00
****制药有限公司
验证方案目录
1.验证方案审批1
2.验证概述2
3.验证目的2
4.验证范围2
5.验证日期2
6.验证组织及职责分工及资格确认2
7.验证用仪器及校正2
8.残留微生物检查方法验证准备3
9试样准备4
10擦拭法清洗后设备残留微生物限度检查方法验证4
11棉签擦拭法取样回收率试验6
12淋洗法清洗后设备残留微生物限度检查方法验证7
13淋洗法取样回收率试验9
14验证过程偏差分析9
15验证结论与综合评价10
16.再验证10
1.验证方案审批
起草:
方案起草
签名
日期
分析中心
审核:
方案审核
签名
日期
质量管理部/QA
分析中心/主任
批准:
方案的批准
签名
日期
质量管理部部长
2.验证概述
我公司中药提取车间、中药制剂车间,生产设备共线生产多个品种。
为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险,我公司根据GMP(2010年版)的要求,制定共线生产设备清洗验证方案。
根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法(如淋洗法,擦拭法等),并根据不同的清洗方法,通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的,相应的残留微生物检查,采使用棉签擦拭法进行采集检查试样,平皿法进行细菌和霉菌的计数检查;设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的,相应的残留微生物检查,采集淋洗液作为检查试样,薄膜过滤法进行细菌和霉菌的计数检查。
在30~35℃培养72小时,细菌和霉菌合并计数。
3.验证目的
通过方法验证,确保该方法能够准确可靠的检测出共线生产设备清洗后的残留污染物符合预期的限度标准。
4.验证范围
本方案适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后,采集样品的微生物限度检测方法的方法验证。
5.验证日期
6.验证组织及职责分工及资格确认
6.1验证人员名单及职责分工
人员组成
姓名
部门
职务/职称
培训档案
编号
职责
组长
分析中心
主任/工程师
负责验证期间各部门的协调及整个验证过程的具体实施;确保验证过程能按方案规定的程序进行;负责验证方案和报告的审核;负责验证过程中偏差的调查和评价,负责验证文件的管理归档。
成员
分析中心
工程师
负责验证方案的起草及具体实施,负责对各种验证资料(验证结果)的整理,验证记录的填写,并将验证资料及时交于相关责任人审核评价,整理归档。
分析中心
工程师
质量管理部
工程师
负责验证方案的审核以及验证报告的评价。
设备工程部
计量员
保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表被确认并在有效期内;保证验证过程中动力设备的正常运行。
6.2参与验证的所有人员已经过相关SOP及验证知识的培训,具备从事分析验证的工作能力,并经过质量管理部负责人签字认可后方可进行验证工作。
7.验证用仪器及校正
7.1验证用仪器
验证工作开始前应准备好验证所需的仪器仪表,这些仪器仪表必须经过校验并且在有效期内,否则不能用于验证工作。
7.2仪器的校正
仪器名称
型号
仪器编号
生产厂家
测量精度
校验证书号
校验有效期至
电热恒温鼓风干燥箱
电子天平
隔水式恒温培养箱
隔水式恒温培养箱
8.残留微生物检查方法验证准备
8.1培养基
品名
生产厂家
配制批号
配制日期
有效期
营养琼脂培养基
营养肉汤培养基
改良马丁培养基
改良马丁琼脂培养基
0.9%无菌氯化钠溶液
pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液
8.2验证试验用菌种:
菌种
菌种来源
传代代数
编号
大肠埃希菌〔CMCC(B)44102〕
金黄色葡萄球菌〔CMCC(B)26003〕
枯草芽孢杆菌〔CMCC(B)63501〕
白色念珠菌〔CMCC(F)98001〕
黑曲霉〔CMCC(F)98003〕
8.3菌液制备:
8.3.1制备方法:
菌种
菌液制备
大肠埃希菌
分别接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中30~35℃培养18~24小时,分别用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数为50~100cfu(菌落形成单位)的菌悬液
金黄色葡萄球菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中,23~28℃培养24~48小时,用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含菌数为50~100cfu(菌落形成单位)的菌悬液
黑曲霉
接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上,23~28℃培养5~7天,加入3~5ml0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml含孢子数50~100cfu(菌落形成单位)的孢子悬液
8.3.2制备记录
菌种
稀释度
浓度
接种量
大肠埃希菌
金黄色葡萄球菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
9试样准备
9.1擦拭法清洗试样准备
设备清洗结束,用在无菌注射用水中浸过的无菌棉签擦拭25cm2的表面,剪下棉签头部,置装有5ml0.9%无菌氯化钠溶液的20ml具塞试管中,振摇3分钟,作为微生物限度检查供试液。
9.2淋洗法清洗试样准备
设备清洗结束,用最后的淋洗水,作为微生物限度检查供试液。
10擦拭法清洗后设备残留微生物限度检查方法验证
验证分为四组,并进行3次独立的平行试验,分别计算供试品组和对照组试验的菌回收率。
在三次独立的平行试验中,稀释剂对照组的菌回收率均应不低于70%,若试验组的菌回收率均不低于70%,照该计数法测定;若任一次试验中试验组的菌数回收率低于70%,则应建立新的方法,消除供试液的抑菌活性,并重新验证。
10.1试验组:
取供试液1ml,加菌50~100cfu,分别注入平皿中,立即倾注营养琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,按平皿法测定其菌数。
10.2菌液组:
测定所加的试验菌数。
10.3供试品对照组:
取规定量供试液,按平皿法测定供试品本底菌数。
10.4稀释剂对照组:
考察供试液制备过程对微生物的影响程度,用相应的稀释液替代供试液,加菌50~100cfu,按试验组的供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数。
10.5试验组的菌回收率(%)
=
10.6稀释剂对照组的菌回收率(%)
=
10.7验证过程记录
菌种名称
金黄色葡萄球菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
枯草芽孢杆菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
大肠埃希菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
黑曲霉
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
白色念珠菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
10.8结论:
判定平皿计数法检查擦拭法清洗设备残留微生物限度的方法适合性
检查人:
复核人:
日期:
11棉签擦拭法取样回收率试验
取表面光滑的不锈钢平板一块,划出25cm2的区域。
取1ml含菌数为50~100cfu的枯草芽孢杆菌菌悬液,均匀涂敷在划出的25cm2区域,晾干,用在无菌注射用水中浸过的无菌棉签擦拭该区域,剪下棉签头部,置装有5mlpH7.0的无菌氯化钠蛋白胨溶液的20ml具塞试管中,振摇3分钟,得擦拭法取样回收率样品溶液。
重复配制6份取样回收率样品溶液,分别进行平皿法计数培养。
计算回收率,平均回收率应大于70%。
菌种名称
白色念珠菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
1
2
3
4
5
6
菌落数
菌悬液计数
回收率
平均回收率
结论:
检查人:
复核人:
日期:
12淋洗法清洗后设备残留微生物限度检查方法验证
验证分为四组,并进行3次独立的平行试验,分别计算供试品组和对照组试验的菌回收率。
在三次独立的平行试验中,稀释剂对照组的菌回收率均应不低于70%,若试验组的菌回收率均不低于70%,照该计数法测定;若任一次试验中试验组的菌数回收率低于70%,则应建立新的方法,消除供试液的抑菌活性,并重新验证。
12.1试验组:
取供试液10ml用薄膜滤过,冲洗稀释液100ml,同时加入50~100cfu试验菌,滤过,取出滤膜,菌面朝上贴于营养琼脂培养基平板上,按薄膜过滤法测定其细菌数。
每株试验菌平行制备2个平皿,按薄膜过滤法测定其菌数。
12.2菌液组:
测定所加的试验菌数。
12.3供试品对照组:
取规定量供试液,测定供试品本底菌数。
12.4稀释剂对照组:
考察供试液制备过程对微生物的影响程度,用相应的稀释液替代供试液,加菌50~100cfu,按试验组的供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数。
12.5试验组的菌回收率(%)
=
12.6稀释剂对照组的菌回收率(%)
=
12.7验证过程记录
菌种名称
金黄色葡萄球菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
枯草芽孢杆菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
大肠埃希菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
黑曲霉
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
菌种名称
白色念珠菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
试验组菌落数
菌液组菌落数
供试品对照组菌落数
试验组菌回收率%
稀释剂对照组菌落数
稀释剂对照组菌回收率%
1
2
3
小结:
检查人:
复核人:
日期:
12.8结论:
判定平皿计数法检查淋洗法清洗设备残留微生物限度的方法适合性
检查人:
复核人:
日期:
13淋洗法取样回收率试验
取表面光滑的不锈钢平板一块,划出25cm2的区域。
取1ml含菌数为50~100cfu的枯草芽孢杆菌菌悬液,均匀涂敷在划出的25cm2区域,晾干,用无菌注射用水淋洗该区域,接受淋洗液100ml,得淋洗法取样回收率样品溶液。
重复配制6份取样回收率样品溶液,分别进行薄膜过滤法计数培养。
计算回收率,平均回收率应大于70%。
菌种名称
白色念珠菌
培养时间
年月日时至年月日时
试验次数
1
2
3
4
5
6
菌落数
菌悬液计数
回收率
平均回收率
结论:
检查人:
复核人:
日期:
14验证过程偏差分析
清洗验证工作结束后,由验证组长对验证的结果和可能出现的偏差进行分析和总结,得出具体结论。
如果存在偏差应提出解决方案,报验证小组领导批准后进行整改,并重新进行验证。
验证过程是否存在偏差:
是□否□。
偏差描述及评价:
评价人:
日期:
15验证结论与综合评价
整个验证工作结束后,验证小组负责收集各项验证结果及记录,根据验证试验结果起草验证报告,拟定修改方案,报质量管理部审批。
质量管理人员对验证报告进行系统审查,评价验证工作的可靠性,并根据验证报告的内容和结果得出验证结论和最终评价及建议。
验证结论:
最终评价及建议:
评价人:
日期:
16.再验证
16.1再验证条件
16.1.1对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。
16.1.2周期性再验证。
16.2再验证周期
每五年进行一次再验证,以证实验证的状态没有发生漂移。
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- 中药 生产 设备 清洗 分析 方法 微生物 检查 验证 方案