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胰腺癌靶向治疗进展回顾与展望
胰腺癌靶向治疗进展回顾与展望
胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一,被称为癌中之王,患者5年生存率不足5%,中位生存期仅为6~9个月。
近年来,其发病率在全球范围内逐年增高,2019年全球肿瘤统计数据显示,胰腺癌发病率位于第13位,死亡率位于第7位。
在我国,近20年来,胰腺癌发病率增长约6倍,以上海为例,胰腺癌的发病率在男性居第6位,女性居第7位,且呈逐年上升趋势,因此胰腺癌越来越受到人们的关注。
约85%的患者在胰腺癌确诊时已处于晚期,失去手术根治的机会,而只能采用以化疗为主的治疗,约15%的患者可行外科治疗,术后也多接受辅助化疗。
因此,内科治疗在胰腺癌的综合诊治中占主导地位。
本文就胰腺癌近3年来内科治疗的进展进行综述,拟寻找出目前治疗中存在的问题,以期指明未来进一步研究的可能方向。
1.早期胰腺癌内科治疗早期胰腺癌内科治疗主要是新辅助治疗和辅助治疗,全球已开展了大量的临床研究,但仍无统一的标准方案。
(1)新辅助治疗新辅助治疗包括可切除和不可切除胰腺癌的术前辅助治疗,在局部手术治疗前应用全身性化疗和放疗,旨在降低肿瘤的临床分期,为无手术条件的患者创造手术的机会,提高根治性切除率,缩小手术范围,降低术中肿瘤细胞残留及扩散机会,并最大限度地保留正常组织。
目前,如何选择新辅助化疗的获益人群及标准的新辅助化疗方案仍缺乏证据。
通常采用以吉西他滨(GEM)或5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的同步放化疗方案。
虽然目前有关胰腺癌新辅助治疗的研究多为Ⅱ期临床研究,尚无足够的证据支持新辅助治疗优于辅助治疗,但越来越多的研究表明新辅助治疗可使部分患者获益,特别是肿瘤处于临界可切除和局部进展期的患者。
除了GEM和5-FU外,研究者也在积极探索新的新辅助化疗方案。
2019年公布的ACCORD11研究中,奥沙利铂+伊立替康+5-FU+亚叶酸钙(FOLFIRINOX)方案获得了较高的客观缓解率(31.6%)。
因此,可考虑将FOLFIRINOX方案用于有潜在手术切除可能患者的新辅助治疗,但须注意,该方案的3~4级中性粒细胞减少的发生率较高(5.4%),需要慎重选择患者,并严密监测。
此外,日本正在开展替吉奥(S-1)联合放疗对比S-1联合GEM的新辅助治疗的随机对照临床研究(JASPAC04),其结果值得期待。
(2)辅助治疗胰腺癌单纯的手术治疗疗效较差,手术后多需要接受辅助治疗。
在北美倾向于联合放化疗,欧洲则更多选择以GEM为基础的化疗方案,但多项研究表明,辅助治疗可延长胰腺癌患者生存时间。
如何更好组合化疗与放疗,以及新开发药物能否在辅助治疗中应用,需要更进一步研究。
2019年,Uesaka等报告了在日本开展的S-1与GEM单药用于胰腺癌辅助治疗的非劣效性Ⅲ期临床研究,结果显示S-1不仅不劣于GEM,甚至优于GEM。
S-1组的2年生存率(70%对53%)和无复发率(49%对29%)显着优于GEM组),且S-1组血液学毒性明显低于GEM组(9%对39%)。
S-1作为氟尿嘧啶类口服药物,明显改善了患者的生活质量,提高了治疗的便捷性,且对于亚洲患者,未明显增加胃肠道毒性。
此研究是目前有关胰腺癌辅助治疗方面最大的Ⅲ期临床研究,确立了亚洲胰腺癌患者辅助治疗的标准方案,且使氟尿嘧啶类药物重新加入了胰腺癌辅助治疗。
目前,仍需进一步明确S-1对胰腺癌术后患者生存期的影响,合理设计并开展S-1在欧美国家的Ⅲ期临床研究。
2.进展期胰腺癌内科治疗
(1)局部进展期胰腺癌局部进展期胰腺癌是指外科手术不能完全切除且无远处转移证据的胰腺癌。
对于局部进展期胰腺癌,化疗、放化疗和诱导化疗后的放化疗哪个方案更优越,GITSG、E4201和FFCD-SFRO等临床研究的结果不一致,但上述研究提示新的临床试验应针对局部进展期胰腺癌存在微转移灶的现象,制定合理的序贯化放疗策略,即先采用合适的药物进行化疗,化疗后重新分期,仅针对无转移证据的患者进行放化疗,从而降低不必要的不良反应。
ACCORD11是首项非GEM方案一线治疗转移性胰腺癌,使患者获益的Ⅲ期临床研究,但该方案的血液学毒性发生率较高,需要慎重选择患者,并注意严密监测。
2019年报告的LAP-07临床研究综合了上述研究结果,并将分子靶向药物厄洛替尼运用于局部进展期胰腺癌,将患者随机分组后分别给予GEM单药或者GEM联合厄洛替尼的治疗,4个月后病情仍稳定的患者再随机分为继续化疗组和卡培他滨同步放化疗组。
最终结果显示,化疗后序贯同步放化疗并不优于继续化疗,总生存(OS)期为15.3个月对16.5个月(P=0.83)。
目前局部进展期胰腺癌仍无绝对优势的方案可选择,LAP-07的阴性结果给未来局部进展期胰腺癌的Ⅲ期临床研究带来了更大压力。
如何更好地组合放疗和化疗、寻找更有效的放疗增敏药物和选择合适的患者成为进一步探索的方向。
(2)转移性胰腺癌胰腺癌确诊时,已发生转移的患者约占60%,其常见的转移部位为肝脏、肺和骨,主要的手段是姑息性的系统治疗。
近3年来,针对晚期胰腺癌开展了大量的临床研究,从化疗和靶向治疗等多方面进行了探索,取得了较大的进展。
ACCORD11研究将342例转移性胰腺癌患者随机分为FOLFIRINOX组和GEM组,结果显示FOLFIRINOX组较GEM组中位OS期(11.1个月对6.8个月)和无进展生存(PFS)期(6.4个月对3.4个月)均有显着提高,客观缓解率(ORR)亦获改善(31.6%对9.4%)。
这是首项非GEM方案作为一线治疗使患者受益的Ⅲ期临床研究,但前文提到该方案的血液学毒性发生率较高,因此需要慎重选择患者,并注意严密监测。
由此FOLFIRINOX方案可推荐为体力状态好的晚期胰腺癌患者的新标准治疗方案。
2019年公布了在日本和中国台湾进行的GEST研究,此研究将晚期胰腺癌患者分为GEM单药组、S-1单药组、GEM联合S-1组,以GEM单药组为对照,分别将S-1与GEM进行非劣效性比较、GEM联合S-1与GEM单药进行优效性比较。
GEM、S-1单药组和联合组的中位OS期分别为8.8个月、9.7个月和10.1个月,有效率分别为13.3%、21%、29.3%。
S-1与GEM单药的非劣效性研究取得了阳性结果(P<0.001),而GEM联合S-1与GEM单药的优效性比较并未获得阳性结果(P=0.15)。
综合比较GEM和S-1两药,S-1的优势在于可口服给药,血液学毒性轻,有效率高;劣势在于胃肠道毒性较大,对患者肾功能要求高。
因此可根据患者具体情况进行选择。
2019年公布的MPACT研究比较了白蛋白结合型紫杉醇联合GEM与GEM单药一线治疗转移性胰腺癌患者的疗效。
本研究招募了861例患者,随机分为对照组和试验组,主要研究终点为OS期。
对照组采用标准的GEM单药方案;试验组在GEM单药基础上加用125mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇。
研究结果显示,白蛋白结合型紫杉醇可显着延长患者OS期(8.5个月对6.7月,HR=0.72,P=0.000015),且使1年生存率提高了59%,2年生存率提高1倍多。
这是GEM成为晚期胰腺癌一线标准治疗十几年来两药联合方案的首次突破。
因此,在2019年的《美国国立综合癌症网络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》中,GEM联合白蛋白紫杉醇方案作为Ⅰ类证据推荐用于体力状态评分好的转移性胰腺癌患者。
在分子靶向治疗方面,近3年进行了多方面的探索,厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、索拉非尼等多种靶向药物在胰腺癌中开展了大量的临床研究,但除了2007年公布的NCICTGⅢ期临床研究中,GEM联合厄洛替尼取得阳性结果外,其余研究均未取得突破。
吉西他滨分子结构图近3年来,胰腺癌内科治疗方面开展了多项引人注目的大型临床研究,取得了较大进展,但即使经过积极的化疗、放疗和分子靶向治疗,局部进展期胰腺癌的中位OS期仍限于10~12个月,转移性胰腺癌的中位OS期最长为8.5个月,且有效药物的选择有限,胰腺癌的治疗进入了瓶颈阶段,同时这也提示胰腺癌的诊疗仍有较大进步空间,需要我们开创新的思路,寻找更优化的综合诊疗方法。
胰腺癌内科治疗的发展方向近年来,胰腺癌转化医学研究取得了重要进展,表明胰腺癌具有以下特征:
①其发生发展是个长期过程;②胰腺癌不同个体和同一个体不同时间存在不同的驱动突变,其本质是个基因病;③胰腺癌是一个整体,肿瘤的微环境在其发生发展中具有重要作用。
以上各研究成果使我们对控制胰腺癌发生发展、侵袭和转移的分子事件有了初步了解,提示我们将来胰腺癌诊疗的发展方向应在转化医学研究进展的基础上,对胰腺癌进行分子分型和分期,开发新诊疗靶点和药物,提高胰腺癌早期诊断率,关注微环境在胰腺癌中的重要性,实现个体化多学科综合诊疗。
1.胰腺癌早期诊断既往认为胰腺癌早期即发生浸润转移,但肿瘤基因组的研究指出,胰腺癌的发生发展是个长期的过程,从起始突变到发生转移需经历近20年的时间。
因此,我们将拥有足够的时间窗对其进行早期诊断和干预,也确立了早期诊断在胰腺癌治疗中的地位。
早期诊断标志物的各项研究已取得一定进展,并提示基于胰腺癌不同发展时期的基因组学研究将成为寻找早期诊断标志物的重要策略。
基因组学的研究可全面发现胰腺癌基因的突变及拷贝数的变异。
通过比较胰腺癌和对照组之间的差异,可快速识别表达不同的基因,为胰腺癌早期诊断提供靶点,并为研究胰腺癌发病机制奠定基础。
蛋白质组学是近年来的研究热点,它可快速识别表达不同的蛋白,提供胰腺癌早期诊断和治疗的直接靶点,具有更高的临床应用价值。
此外,高通量分析也可以用于检测能量代谢产物、RNA和微小RNA等,有助于胰腺癌的早期诊断。
这些高通量组学的转化研究成果在胰腺癌内科诊疗中的应用研究值得我们期待。
胰腺癌是一个系统性疾病,在注重杀伤肿瘤细胞的同时,针对微环境的靶向治疗研究也应得到同样的重视。
2.分子分型和分期指导下的个体化治疗长期以来,形态学一直是病理诊断的金标准,传统的临床分期也是预测肿瘤复发转移的主要指标,它们在临床上是胰腺癌治疗策略制定和风险评估的主要依据。
但随着人类生物医学进入分子水平时代,从分子水平研究肿瘤的病理学机制及生物学行为成为当前的研究方向。
胰腺癌是一个基因病,其发生的根本原因是特定的驱动基因突变。
这些发挥主要作用的驱动基因突变的不同导致胰腺癌的分子表型和生物学行为也存在差异。
同时,随着胰腺癌的发展,新的驱动突变不断积累,促进胰腺癌发生侵袭和转移,最终导致患者死亡。
鉴于胰腺癌的这些特征,患者在确诊时已存在的主要驱动突变基因群决定了胰腺癌的分子分型和分子分期,初始的治疗策略应根据此分型和分期制定。
但随着治疗的进行,肿瘤会出现新的驱动突变基因群。
因此,个体化治疗策略应根据不同驱动突变基因群制定,在治疗过程的不同时间点不断进行调整。
3.注重胰腺癌微环境以往胰腺癌的治疗是以杀灭癌细胞为主要策略,而近几年的研究显示肿瘤微环境在胰腺癌的形成过程中发挥了重要作用。
MPACTⅢ期临床研究中,VonHoff.DD等探索了抗肿瘤基质联合化疗治疗进展期胰腺癌。
白蛋白结合型紫杉醇与富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)具有高度亲和力,在转运到肿瘤间质后,可被SPARC蛋白特异性捕获并富集在肿瘤细胞周围,明显降低间质的纤维化增生,增加血管的管径,提高肿瘤组织中GEM的浓度。
结果显示,白蛋白结合型紫杉醇联合GEM可将晚期胰腺癌OS延长至8.5个月,1年生存率提高了59%,且毒性增加不明显。
2019年RobertVonderheide等进行了CD40激动剂治疗胰腺癌的Ⅰ期临床研究,发现CD40激动剂可促进巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织,导致基质损耗,引起肿瘤细胞死亡。
上述研究提示胰腺癌是一个系统性疾病,在注重杀伤肿瘤细胞的同时,针对微环境的靶向治疗研究也应得到同样的重视。
4.新治疗靶点和药物的开发胰腺癌靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGF)信号通路的研究最多,但除了除了厄洛替尼联合GEM作为局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗取得阳性结果外,大部分研究均未取得阳性结果。
因此探索新的治疗靶点和药物是未来的研究方向。
胰腺癌患者90%以上均存在KRAS基因的突变,既往关于靶向KRAS的法尼基转移酶抑制剂的临床研究均以失败告终。
目前,KRAS突变存在在研的新药安卓健,现在还在美国在FDA二期临床试验。
分裂原活化蛋白激酶(MEK)是KRAS信号通路最重要的下游效应因子,且在介导KRAS引起的细胞增殖中发挥了重要作用,因此在KRAS突变的患者中,抑制MEK是潜在的治疗靶点。
目前已有多个MEK小分子抑制剂进行了临床前研究,包括GSK1120212、BAY86-9766、MSC1936369B和AZD6244,其中GSK1120212和MSC1936369B联合GEM治疗进展期胰腺癌的Ⅱ期临床研究正在进行,其结果值得期待。
新治疗靶点和药物的临床探索虽多数不能取得阳性结果,但它们代表了未来胰腺癌内科治疗发展的方向,也将是攻克胰腺癌最具潜力的治疗方法。
磷脂酰肌醇3-激酶及其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路是进展期胰腺癌靶向治疗的另一个潜在靶点。
多种小分子化合物可抑制PI3K/Akt信号通路,其中RX-0201已在胰腺癌中进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。
PI3K/Akt信号通路抑制剂BKM120和BEZ235也在进行Ⅰ期临床研究,其结果令人期待。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K/Akt信号通路重要的下游因子,也是胰腺癌的潜在治疗靶点。
近来研究显示,mTOR抑制剂RAD001单药治疗GEM耐药的胰腺癌患者临床疗效甚微,但RAD001联合其他化疗药物的临床研究正在进行中。
这些新治疗靶点和药物的临床探索虽多数不能取得阳性结果,但它们代表了未来胰腺癌内科治疗发展的方向,也将是攻克胰腺癌最具潜力的治疗方法。
5.多学科综合诊疗根据最新的NCCN指南(2019年第1版),胰腺癌初治的患者首先应对病情进行多学科(包括外科、诊断影像、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理科等)讨论和全面评估,并根据患者的体力状态评分(包括ECOG评分、疼痛控制、胆道引流、营养摄入)最终选择适合患者的多学科个体化治疗策略。
随着分子流行病学和转化医学的发展,人们对胰腺癌发生发展分子机制的了解逐步加深,使多学科综合诊治的概念逐步完善,它不应只含有外科、化疗、放疗等临床学科,而应该是整合分子流行病学、转化医学、病理、影像、外科、放射和内科等更广范畴的多学科个体化诊疗,做到预防在先、治疗在后的防治结合,最终实现攻克胰腺癌的目的。
在胰腺癌诊疗中占主导地位的内科如何更好有机地整合这些学科,进行学科交叉研究是未来的发展方向。
近3年来,胰腺癌内科治疗的临床研究取得了较大进展,但生存期延长不明显,5年生存率无明显改善,诊疗进入了瓶颈阶段。
突破这一瓶颈的希望在于立足转化性研究,深入理解胰腺癌发生发展的分子机制,注重胰腺癌的早期诊断,研发胰腺癌诊疗的新靶点和新药物,最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的。
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