滴眼液工艺验证方案.docx
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滴眼液工艺验证方案.docx
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滴眼液工艺验证方案
工艺验证方案
品名:
xxxx滴眼液
规格:
5ml:
5mg
剂型:
滴眼剂
起草人:
制定日期:
研发审核人:
审核日期:
审核人:
审核日期:
批准人:
批准日期:
文件编号:
生效日期:
xxxx制药
1.目的
xxxx滴眼液〔规格5ml:
5mg〕,为我公司拟注册申报的仿制药品,根据注册要求对该产品进展中试消费和工艺验证。
此次验证包括3个批次xxxx滴眼液,按照?
标准?
要求提供验证用的消费工艺规程、批消费记录、岗位SOP连续消费3个批次,并按标准取样原那么进展取样、检测,按法定或经历证的质量标准、分析方法进展测定。
验证完毕,根据实际情况对消费规程相关参数进展确认和必要的调整。
2.范围
本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下xxxx滴眼液的消费,当上述条件改变时,应重新验证。
xxxx滴眼液的制备工艺由称量、配液、瓶〔塞〕灭菌、灌装、灯检、包装组成,其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。
通过对xxxx滴眼液消费工艺及各岗位标准操作程序进展验证,考察消费过程中可能影响产品质量的各种因素,确认消费工艺及质量保证系统的可靠性,即现有的设备及所定的工艺条件可以保证稳定消费、确保产品质量。
职务
所属部门
姓名
职责
组长
质量部
根据验证总方案安排,负责工程验证立项提出,组织验证小组人员起草验证方案并按方案要务施行验证。
起草验证报告,对整个工程验证负责。
组员
消费技术部
对验证过程进展组织、协调。
研发负责人
对验证过程中的工艺执行情况进展指导、监视。
质量部QA
对验证过程进展全面监控,保证按要求进展消费
对验证过程中关键岗位及检测点进展检测、取样。
质量部QC
对验证过程中样品进展检验,负责提供数据结果。
对验证过程中样品进展检验,负责提供数据结果。
供销部
保证工艺验证过程中所需物料的供给。
设备动力部
保证验证过程设备正常运行及能源供给。
4.验证对象
此次验证包括三批xxxx滴眼液,按照要求提供验证用的消费工艺规程、批消费记录、岗位SOP连续消费三个批次,并按标准取样原那么进展取样、监测,按法定或经历证的质量标准、分析方法进展测定。
验证完毕,根据实际情况对消费规程相关参数进展确认和必要的调整。
5.验证时间与批次
从xx年x月x日连续进展三批工艺验证,批量:
2万支/批,批号:
x、x、x。
6.验证准备
检查技术和管理文件、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内、检查和认定空调净化系统是否在验证周期内、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内、检查并确定消费设备是否在验证周期内、检查并确定计量器具是否在检定周期内、检查参加验证的物料、检查质量检验系统验证和准备情况、检查并确定检验仪器、检查并确定检验试剂。
文件名称
文件编号
存放地点
人员进出一般消费区标准操作规程
消费技术部
人员进出干净区标准操作规程
消费技术部
物料进入一般消费区标准操作规程
消费技术部
物料进入干净区标准操作规程
消费技术部
一般消费区工作服清洁标准操作规程
消费技术部
干净区工作服清洁标准操作规程
消费技术部
xxxx滴眼液工艺规程
消费技术部
滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间称量岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间配液岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间盖塞灭菌岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间灯检岗位标准操作规程
消费技术部
滴眼剂车间包装岗位标准操作规程
消费技术部
电子秤标准操作规程
消费技术部
电子秤维护、保养标准操作规程
消费技术部
配液系统标准操作规程
消费技术部
配液系统维护、保养标准操作规程
消费技术部
LP-100全自动理瓶机操作规程
消费技术部
CPJ全自动气洗机操作规程
消费技术部
YGX-A全自动灌装加塞旋盖机操作规程
消费技术部
过氧化氢灭菌柜操作规程
消费技术部
脉动真空灭菌柜操作规程
消费技术部
喷码机操作规程
消费技术部
自动贴标机操作规程
消费技术部
铝塑包装机操作规程
消费技术部
完好性测试仪操作规程
消费技术部
超声波清洗机操作规程
消费技术部
传递窗使用标准操作规程
消费技术部
传递窗使用维护、保养标准操作规程
消费技术部
洗衣机标准操作规程
消费技术部
洗衣机维护、保养标准操作规程
消费技术部
澄明度检测仪标准操作规程
消费技术部
澄明度检测仪维护、保养标准操作规程
消费技术部
xxxx滴眼液中间产品检验标准操作规程
质量管理部
xxxx滴眼液检验标准操作规程
质量管理部
xxxx滴眼液中间产品质量标准
质量管理部
xxxx滴眼液质量标准
质量管理部
相关验证文件确实认
本方案所描绘的工艺验证应在下述所批准的有关验证的根底上进展。
文件名称
文件编号
存放地点
厂房设施验证管理规程
质量管理部
滴眼剂车间厂房设施验证方案及验证报告
质量管理部
滴眼剂车间空调系统验证方案及验证报告
质量管理部
压缩空气系统验证方案及验证报告
质量管理部
纯化水系统验证方案及验证报告
质量管理部
注射用水系统验证方案及验证报告
质量管理部
液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案及验证报告
质量管理部
LP-100全自动理瓶机验证方案及验证报告
质量管理部
CPJ全自动气洗机验证方案及验证报告
质量管理部
YGX-A全自动灌装加塞旋盖机验证方案及验证报告
质量管理部
过氧化氢灭菌柜验证方案及验证报告
质量管理部
脉动真空灭菌柜验证方案及验证报告
质量管理部
喷码机验证方案及验证报告
质量管理部
自动贴标机验证方案及验证报告
质量管理部
铝塑包装机验证方案及验证报告
质量管理部
完好性测试仪验证方案及验证报告
质量管理部
超声波清洗机验证方案及验证报告
质量管理部
6.3相关验证设备
主要设备一览表
设备编号
设备名称
规格型号
消费厂家
浓配灌
稀配罐
储罐
高位储罐
全自动理瓶机
全自动气洗机
全自动灌装加塞旋盖机
过氧化氢灭菌柜
脉动真空灭菌柜
自动贴标机
铝塑包装机
完好性测试仪
超声波清洗机
人员培训情况确认
确认工程
评价方法
结果
消费人员培训
查阅操作者培训档案,确认是否已对操作者进展了规程及操作技能培训。
培训内容:
GMP及药品管理法培训、平安防护规程、微生物根底知识及微生物污染的防范培训、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出干净区更衣技术培训、灌封消费过程质量控制规程培训
消费区操作准那么培训
操作者均已承受了所要求的规程及操作技能培训
验证培训见表1。
物料名称
消费商
批准文号
质量标准
xxxx〔眼用原料级别〕
山东华熙福瑞达药业
国药准字H20213379
YBH03882021
氯化钠
江苏省勤奋药业
国药准字H32021718
2021年版CP二部
氯化钾
自贡鸿鹤制药有限责任公司
国药准字H51021265
2021年版CP二部
依地酸二钠
湖南华日制药
湘食药辅准字F20210051
2021年版CP二部
氨基己酸
江苏永安制药股份
国药准字H20213550
2021年版CP二部
硼酸
自贡鸿鹤制药有限责任公司
国药准字H51021268
2021年版CP二部
硼砂
广州康乔汉普药业
国药准字H44022616
2021年版CP二部
葡萄糖酸氯己定溶液
锦州九泰药业有限责任公司
国药准字H21021977
2021年版CP二部
6.6产品处方及工艺流程
处方见下表,产品规格:
5ml:
5mg。
原辅料名称
处方理论用量〔200支〕g
处方理论用量
〔2万支〕g
处方理论用量
〔6万支〕g
备注
xxxx
1
100
300
xxxx和葡萄糖酸氯己定分别按实际含量折算后投料
氯化钠
6.0
600
1800
氯化钾
150
450
依地酸二钠
10
30
氨基己酸
1
100
300
硼酸
2
200
600
硼砂
10
30
葡萄糖酸氯己定
0.025
2.5
加注射用水至
1000ml
100L
300L
工艺流程图:
7.消费系统要素的评价
消费前检查确认记录见表2~8。
7.1消费准备间和设备确实认
消费前的准备是消费所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准,可以满足产品消费的需要。
消费系统要素的评价:
证明消费系统要素符合消费工艺条件,从而保证用此系统消费的产品符合质量标准。
系统要素
操作间和设备
〔1〕工程
评价方法
判断标准
操作间清场
在每批产品的消费准备开场前,按照消费准备、灭菌操作和验证规那么分别检查更衣室、原料暂存间、称量室、配料间、灌封间、灭菌间、灯检间、包装间等,对其进展清场。
消费前所有的房间内应无任何与本批消费无关的物料和文件。
消费操作间处于“已清场〞状态。
所消费药品的品名、规格、批号、数量应与消费指令相符。
〔2〕工程
评价方法
判断标准
操作间清洁
在每批产品的消费准备开场前,检查原料暂存间、称量室、配料间、灌封间、灭菌间、灯检间、包装间等,并对其进展清洁。
所有的房间内应清洁,状态明确,没有任何前一批消费的污染物。
〔3〕工程
评价方法
判断标准
设备清洁
在每批产品的消费准备开场前,检查消费线及灭菌柜。
设备应有完好标识并在清洁效期内。
容器完好并在清洁效期内。
7.2效劳设施准备确实认
系统要素
效劳设施
〔1〕工程
评价方法
判断标准
空气质量〔粒子计数〕
按?
干净区悬浮粒子监测规程?
检测操作间的悬浮粒子数。
在消费准备操作的持续过程中,配液间的空气质量须符合C级要求
灌封间的空气质量须符合B级要求
〔2〕工程
评价方法
判断标准
空气压力
在消费准备操作过程中,检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力
在消费准备操作过程中,配液、灌封间保持正压。
公用及效劳系统准备确实认
系统要素
公用及效劳系统
〔1〕工程
评价方法
判断标准
注射用水〔WFI〕质量〔化学、微生物数和粒子数〕
记录各使用点的注射用水质量〔化学、微生物数和粒子数〕。
符合注射用水标准要求。
〔2〕工程
评价方法
判断标准
μm终端过滤器〕
μm终端过滤器的完好性试验检测记录,并检查封口标签在消费准备操作过程中,精洗室保持正压。
过滤器完好性试验符合要求,封口标签完好无损。
〔3〕工程
评价方法
判断标准
μm〕终端过滤器
μm终端过滤器的完好性试验检测记录,并检查封口标签。
过滤器完好性试验符合要求,封口标签完好无损。
干净区空气净化系统准备确实认
系统要素
干净区空气净化系统
〔1〕工程
评价方法
判断标准
环境空气质量〔温度和相对湿度〕。
检查并记录干净区主要岗位的温度、压差
温度:
18℃~26℃、压差≥10Pa
〔2〕工程
评价方法
判断标准
环境空气微生物质量
在消费操作过程中,按?
干净区沉降菌监测规程?
规定的取样方案及检验方法,检测空气中的微生物数〔沉降菌数〕。
按规定的取样方案及检验方法,动态检测空气中的沉降菌数。
〔2〕工程
评价方法
判断标准
环境空气质量〔空气压力〕
在消费准备操作过程中,检查并记录干净区相对于一般消费区的空气压力。
在消费过程中,干净区相对外界压差>10Pa,不同干净级别压差>5Pa,有压差记录。
干净区悬浮粒子标准
干净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态
≥5μm
≥5μm
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
干净区干净区微生物监测的动态标准
干净度级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌〔φ90mm〕
cfu/4小时
(2)
外表微生物
接触〔φ55mm〕
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
-
D级
200
100
50
-
注射用水系统
系统要素
配制水检测
工程
评价方法
判断标准
配制用注射用水的质量〔性状、pH值、氯化物〕
注射用水标准要求。
检验结果符合注射用水标准要求。
消费人员
系统要素
消费人员
工程
评价方法
判断标准
培训
查阅操作者技能培训表,理解是否已对操作者进展了相关操作方法及规程的培训。
操作者均已承受了岗位技能培训。
8.消费工艺过程验证
按工艺规程规定批量进展投产,根据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数,设定试验条件。
按照岗位标准操作程序操作,并按工序产品质量的要求,设定评估工程,制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准。
对各岗位的检验结果记录、列表,并按评估工程及评估标准进展评价和小结。
按同一消费工艺进展三批产品验证。
本验证方案对xxxx滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进展考察,验证工程如下:
〔塞〕盖灭菌岗位
本公司使用的包材塑瓶、瓶塞及外盖为免洗包材,只需进展灭菌。
将瓶、塞、外盖脱去外包装进入过氧化氢灭菌柜进展灭菌。
取样方法
塑瓶、内塞、外盖的过氧化氢灭菌效果进展检查,检查频次按验证方法中说明进展,消费完毕后,统计塑瓶、内塞、外盖使用数量,并对物料平衡进展收率计算,连续考察三批。
8.1.3验证工程、验证方法及合格标准
验证工程
验证方法
合格标准
过氧化氢
灭菌效果
随机取灭菌后的塑瓶、内塞及外盖,按微生物检查法检查,连续检查三批。
按?
内包材质量标准?
微生物或无菌要求
理瓶
塑料瓶干净、无异物
随即抽取滴眼剂瓶5支,灌装注射用水后进展灯检,应无异物
平衡收率
记录、计算
98.0%~100.0%
8.1.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进展统计分析,对检查结果按评估标准进展评估,全部合格为岗位工艺验证通过,不符合评估标准为不合格,需对工艺规程及标准操作规程进展修改、完善。
检查结果见表9。
称量
称量前,岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。
称量时严格执行双人复核制。
QA检查员检查称量记录,是否执行双人复核制。
车间领料时,QA检查员在外清室检查物料合格证,无合格证的物料不得放行。
称取物料前,称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单,严禁使用无标记单的物料。
物料性状
称量时,岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定,有无异物,严禁使用不符合规定的物料。
QA检查员每批物料抽查一次。
验证工程
标准
称量
天平、磅秤有校验合格证,零点准确;称量执行双人复核制。
物料状态标识
每批物料应有合格证。
物料包装上应有物料标记单。
物料性状
性状符合规定,且无异物。
8.3配液岗位
8.3.1操作过程按岗位标准操作规程及设备操作规程进展操作,将领用的原辅料按照工艺规程顺序称量、投料。
投料:
配制药液前,岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与消费指令相符。
配液:
取处方量80%的新颖注射用水置于配液罐中,开启搅拌〔约35~40转/min〕,降温至60±5℃,参加处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液,搅拌均匀,缓慢参加xxxx,恒温〔60±5℃〕搅拌使充分溶胀,冷却至35℃±5℃后为澄清透明溶液。
将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次参加到配液罐中,搅拌至完全溶解,冷却至室温,用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液调节pH值在~7.5之间,补加注射用水至全量,搅拌约10~20分钟。
除菌过滤:
过滤药液前,对过滤器进展起泡点试验,确认滤膜〔滤芯〕的孔径是否符合消费工艺、过滤器是否完好;过滤完毕,再次确认过滤器的完好性。
过滤药液时,岗位负责人随时观察药液色泽,应符合规定。
药液过滤完毕,QA检查员检查一次。
5μm微孔过滤器循环过滤20分钟后,取样测定含量、pH值、浸透压合格后,精滤至可见异物检查合格,通过微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。
8.3.2验证工程、验证方法及合格标准
验证工程
验证方法
合格标准
配液量
计量参加
全量80%的注射用水
配液温度
温度计测定
60±5℃
搅拌速度
复核
35±5转/分
搅拌时间
计时
搅拌15~20分钟
含量均一性
分别在罐体的顶部、中部、底部取样测定xxxx的含量
RSD≤2.0%
滤器完好性
过滤前后对滤芯进展起泡点试验
合格
含量、pH值、浸透压
取样测定xxxx含量、pH值、浸透压、葡萄糖酸氯己定、依地酸二钠含量
xxxx滴眼液中间体质量标准
过滤前微生物负荷、pH值、
分别在存放的第0小时、4小时、8小时、12小时取样检测
xxxx滴眼液中间体质量标准
微生物负荷标准
可见异物
用干净取样瓶从取样点接取药液100ml,依可见异物检查法检查,连续考察3批。
无可见异物
平衡收率
记录、计算,连续考察三批。
95.0%~100.0%
过滤器完好性检查记录见表10、药液配制监控记录见表11、药液放置时间验证记录见表12。
8.3.3取样方法
在配液过程中对温度、搅拌时间等关键控制点进展监控,配液完毕后分别从上、中、下多点分别取样检查药液的均一性,精滤后检查含量、pH值、浸透压及可见异物,合格后物料方可流入下道工序。
精滤前取样考察药液微生物污染程度、pH值、浸透压、抑菌剂含量,过滤后取样考察药液放置过程中微生物变化,以此确定药液存放时间,并在消费完毕后统计物料,进展平衡计算,连续考察三批。
8.3.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进展统计分析,对检查结果按评估标准进展评估,全部合格为岗位工艺验证通过,不符合评估标准为不合格,需对工艺规程及标准操作规程进展修改、完善。
8.4.1操作过程
首先启动局百层流电源开关净化30分钟后开启灌装机。
启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位。
调整针头及装量,并检查可见异物,正常前方可连续操作,将检查合格的药液用灌装机灌装于滴眼液瓶中。
8.4.2验证工程、验证方法及合格标准
验证工程
验证方法
合格标准
可见异物
随机取100支,按可见异物检查法检查可见异物,每半小时1次,连续考察3批。
无可见异物
灌装装量
每支灌装针头取1支灌装品,按装量检查法检查装量,每半小时检查一次,连续考察3批。
5ml
加塞质量
随机取100支,按目测法检查,每小时检查1次,连续考察3批。
无泄漏、内塞压实、不易脱落,合格率≥99%
旋盖质量
随机取100支,按目测法检查,每小时检查1次,连续考察3批。
无泄漏、松紧适宜,锁住锁扣,合格率≥99%
平衡收率
记录、计算,连续考察三批。
药液:
95.0%~100.0%
塑瓶:
98.0%~100.0%
灌装岗位工艺验证记录见表13。
8.4.3取样方法
在灌装开场时和完毕时各进展一次取样,之后按验证方法中规定时间间隔进展取样,可见异物及灌装量每半小时检查一次,加塞、旋盖一小时检查一次。
8.4.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进展统计分析,对检查结果按评估标准进展评估,全部合格为岗位工艺验证通过,不符合评估标准为不合格,需对工艺规程及标准操作规程进展修改、完善。
岗位
8.5.1操作过程
开启灯检机开关,关闭室内照明,开启灯检机传输带,按照?
可见异物检查法?
进展灯检,首先检查外观质量,然后检查可见异物,将不合格品挑出。
8.5.2验证工程、验证方法及合格标准
验证工程
验证方法
合格标准
可见异物
QA检查员随机抽取灯检后中间体,确认可见异物及外观质量,每次取样20支,连续考察三批。
20支应全部合格,如有1支不合格品,可另取20支检查,不得检出不合格品。
平衡收率
记录、计算,连续考察三批。
药液:
95.0%~100.0%
塑瓶:
98.0%~100.0%
灯检岗位验证记录见表14。
8.5.3取样方法
在灯检开场时及完毕时取样各1次,中间分取三次样,总计取样5次,每次取20支,所取样品按顺序编号。
检查药液的可见异物是否符合工艺要求。
连续检查3批。
8.5.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进展统计分析,对检查结果按评估标准进展评估,全部合格为岗位工艺验证通过,不符合评估标准为不合格,需对工艺规程及标准操作规程进展修改、完善。
9.验证结果与评价
验证完毕后,验证小组搜集验证记录并对验证结果进展评价。
验证工艺参数与已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的一致性,以及已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的实际适应性。
起草验证报告,并报验证小组组长批准。
10.再验证周期确认
10.1工艺发生变更(包括工艺过程、消费道路、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等),应进展再验证。
10.2消费所使用的主要设备作了调整、更换或大修后应进展再验证。
10.3消费场所发生了改变后应进展再验证。
10.4在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的平安、性状、纯度、含量等产生影响时应作再验证。
10.5消费批件下发后,对消费工艺应进展再验证。
11.各种验证记录的空白表格
表1
验证人员培训表
培训题目
受培训人数
培训日期
培训学时
培训方式
组织部门
授课者
培训主要内容〔摘要〕
培训对象及成绩〔××岗位人员〕
姓名
成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
确
认
消费车间
年月日
人事部
年月日
验证小组
年月日
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