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另外,以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901,目前处于1/2期临床,适应症为2型糖尿病。
2.利拉鲁肽(Liraglutide)
利拉鲁肽(商品名Victoza/Saxenda)由NovoNordisk1996年开始研发,2009年最早于丹麦上市。
利拉鲁肽是人GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代,在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。
经脂肪连修饰后的,增加了与白蛋白之间的亲和力,从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率,延长生物半衰期到11~15h,每天只需一次皮下注射给药,大大提高了患者的顺应性。
临床数据显示,利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可达到1.1%~1.5%。
2014年12月25日,FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症,每日使用剂量为3mg,高于其用于II型糖尿病的剂量1.8mg。
临床数据显示,连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4kg(6%)。
3.利司那肽(Lixisenatide)
利司那肽(商品名Lyxumia)由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发,于2013年相继获欧洲和日本批准。
利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro,并在39位的Ser接了6个Lys,经过修饰,半衰期相对艾塞那肽有所延长,最高可达6.5小时,可每日一次皮下注射。
在中国仓鼠卵巢癌细胞系中,利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。
与艾塞那肽相比,在保持疗效的情况下延长半衰期,降低不良反应发生率。
4.阿必鲁肽(Albiglutide)
阿必鲁肽(商品名Eperzan)是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,2014年首先在欧洲上市。
阿必鲁肽是将GLP-1(7-36)链8位上的Ala替换成了Gly,再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上,这样赋予其长达5天的半衰期。
阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好,但不及利拉鲁肽。
另外,阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。
5.杜拉鲁肽(Dulaglutide)
杜拉鲁肽(商品名Trulicity)是由EliLily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,2014年经FDA批准上市。
杜拉鲁肽是将GLP-1(7-37)链上8位上的Ala替换成了Gly,22位的Gly替换成了Glu,36位上的Arg替换成了Gly,再通过偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白(含227个氨基酸Fc片段)的二肽链的229位的赖氨酸上,平均生物半衰期长达90小时。
2014年2月的临床结果表明,Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide,是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。
除上述GLP-1类似物之外,由NovoNordisk公司开发的索马鲁肽(Semeglutide)由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注。
索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,当前还处于临床三期阶段。
索马鲁肽是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib,34位的Lys替换成Arg,26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。
与利拉鲁肽相比,索马鲁肽的脂肪链更长,疏水性增加,但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰,亲水性大大增强。
不但可以与白蛋白紧密结合,掩盖DPP-4酶水解位点,还能降低肾排泄,延长生物半衰期,达到长循环的效果。
索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.05~1.6mg。
临床前数据[1]表明,索马鲁肽(0.38nM)与GLP-1受体体外亲和力为利拉鲁肽(0.11nM)的1/3,但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重,比利拉鲁肽更有效,而且索马鲁肽具有更好的耐受性。
经12周的治疗,0.8mg和1.6mg索马鲁肽组HbA1c分别下降1.45%和1.69%。
二、口服GLP-1类似物
FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症,使其成为唯一上市的减肥针,但注射剂的形式对于其长期使用也有很大限制,因此近期对GLP-1口服制剂的开发成为热点。
目前进入临床研究的口服GLP-1类似物(表1)包括:
1.口服索马鲁肽
口服索马鲁肽(NovoNordisk)包括OG-217SC,NN9924,NN9925,NN9928等,加入辅料SNAC(SodiumN-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate)帮助其口服吸收,相对皮下生物利用度约2.5%,使用频率改为每日一次。
口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40mg,目前将开始3期临床,计划剂量为3,7,14mg。
2.其它
其它处于活跃状态临床试验的口服GLP-1类似物药物候选分子主要是TransTechPharma的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及CadilaHealthcare的ZYOG-1,目前分别处于临床2期、1/2期及1期。
其中ORMD-0901为艾塞那肽的口服制剂,使用Oramed公司特有的POD技术制成胶囊剂型,该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂。
三、GLP-1类似物与胰岛素联用
一项系统性回顾和meta分析研究[2]发现,GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合治疗可显着降低2型糖尿病患者HbA1c水平,改善血糖控制,并减轻体重,且不引起低血糖发生风险增加。
这种联合治疗方案克服了基础餐时治疗方案在控制HbA1c、低血糖、以及减重方面的不足。
近年已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用(表1)进行尝试。
全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方制剂是NovoNordisk公司将利拉鲁肽与Insulindegludec(德谷胰岛素)复方而得的Ideglira(NN9068),兼具降糖和减肥功效,目前已获欧盟批准。
临床数据显示,对于基础胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者,Xultophy使糖化血红蛋白(HbA1c)水平显着降低1.9%,同时伴随平均2.7公斤的体重减轻,而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美。
但在1型糖尿病患者中,将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险。
另外,Sanofi正在开发利司那肽与Insulinglargine(甘精胰岛素)的等比复方产品LixiLan,目前处于临床3期。
对于LixiLan的临床数据,目前尚无明确报道。
这类复方确实有更好的疗效及安全性,但其最大的缺点是复方中的GLP-1与胰岛素均为现有治疗药物中最贵的种类,其高昂的价格可能会令较多患者望而却步。
参考文献
1.LauJ,BlochP,Sch?
fferL,PetterssonI,SpetzlerJ,KofoedJ,MadsenK,KnudsenLB,McGuireJ,SteensgaardDB,StraussHM,GramDX,KnudsenSM,NielsenFS,ThygesenP,Reedtz-RungeS1,KruseT.DiscoveryoftheOnce-WeeklyGlucagon-LikePeptide-1(GLP-1)AnalogueSemaglutide.JMedChem,2015,[Epubaheadofprint].
2.EngC,KramerCK,ZinmanB,RetnakaranR,Glucagon-likepeptide-1receptoragonistandbasalinsulincombinationtreatmentforthemanagementoftype2diabetes:
asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet,2014,384(9961):
2228-34.
表1已上市及临床GLP-1药物
药物名称
商品名/别名
开发公司
最先获批情况/临床状态
给药途径及频率
半衰期
临床剂量
副作用
联用情况
艾塞那肽
Byetta
Amylin/Lilly
美国,2005
s.c.,每日两次
2.4h
/
恶心呕吐,胰腺炎
Bydureon
美国,2012
s.c.,每周一次
DUROS-exenatide
Intarcia/Servier
临床3期
SRExanatide
Peptron
临床2期
利拉鲁肽
Victoza
NovoNordisk
丹麦,2009
s.c.,每日一次
11~15h
~1.8mg
恶心呕吐,胰腺炎;
甲状腺C细胞瘤(动物模型)
与degludec胰岛素的复方IDegLira于2014年获欧盟批准;
皮下每日一次给药;
适用于T2DM
Saxenda
美国,2014
~3mg
利司那肽
Lyxumia
Sanofi/Zealand
欧盟,2013
0.5~6.5h
0.01~0.02mg
安全性与艾塞那肽相当或略好
与glargine胰岛素的复方LixiLan处于临床3期;
皮下每日一次给药
阿必鲁肽
Eperzan
GlaxoSmithKline
欧盟,2014
5d
30~50mg
心血管风险
杜拉鲁肽
Trulicity
EliLily
90h
0.75mg,1.5mg
未见报道
索玛鲁肽
NN9535
160h
0.1~1.6mg
OG-217SC
p.o.,每日一次
2.5~40mg
PEX-168
Hengrui
58~182h
0.1~0.2mg
LY-2944876
TT-401
YH-14617
Yuhan
s.c.,每1~2周一次
1~2mg
TTP-054
vTv/TransTech
临床2期-无更新
p.o.,每日一次
200~800mg
ORMD-0901
Oramed
临床1/2期
p.o.
ZYOG-1
CadilaHealthcare
临床1期
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