1、另外，以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901，目前处于1/2期临床，适应症为2型糖尿病。2. 利拉鲁肽（Liraglutide）利拉鲁肽（商品名Victoza/Saxenda）由NovoNordisk1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市。利拉鲁肽是人GLP-1（7-37）链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期到1115h，每天只需一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可达到
2、1.1%1.5%。2014年12月25日，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，每日使用剂量为3mg，高于其用于II型糖尿病的剂量1.8mg。临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4kg（6%）。3. 利司那肽（Lixisenatide）利司那肽（商品名Lyxumia）由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了6个Lys，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-
3、1高出约4倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。4. 阿必鲁肽（Albiglutide）阿必鲁肽（商品名Eperzan）是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将GLP-1（7-36）链8位上的Ala替换成了Gly，再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样赋予其长达5天的半衰期。阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。5. 杜拉鲁肽（Dulaglutide）杜拉鲁肽（商品名Trulic
4、ity）是由EliLily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年经FDA批准上市。杜拉鲁肽是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。2014年2月的临床结果表明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide，是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。除上述GLP-1类似物之外，由NovoNordisk公司开发的索马鲁肽（Semeglutide
5、）由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注。索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。索马鲁肽是GLP-1（7-37）链上8位的Ala替换成Aib，34位的Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.051.6mg。临床前数据1表明，索马鲁肽（0.38nM）与GLP-1受体体外亲和力为利拉鲁肽（0.11
6、nM）的1/3，但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重，比利拉鲁肽更有效，而且索马鲁肽具有更好的耐受性。经12周的治疗，0.8mg和1.6mg索马鲁肽组HbA1c分别下降1.45%和1.69%。二、口服GLP-1类似物FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，使其成为唯一上市的减肥针，但注射剂的形式对于其长期使用也有很大限制，因此近期对GLP-1口服制剂的开发成为热点。目前进入临床研究的口服GLP-1类似物（表1）包括：1. 口服索马鲁肽口服索马鲁肽（NovoNordisk）包括OG-217SC，NN9924，NN9925，NN9928等，加入辅料
7、SNAC（SodiumN-8-（2-hydroxybenzoyl）aminocaprylate）帮助其口服吸收，相对皮下生物利用度约2.5%，使用频率改为每日一次。口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40mg，目前将开始3期临床，计划剂量为3,7,14mg。2. 其它其它处于活跃状态临床试验的口服GLP-1类似物药物候选分子主要是TransTechPharma的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及CadilaHealthcare的ZYOG-1，目前分别处于临床2期、1/2期及1期。其中ORMD-0901为艾塞那肽的口服制剂，使用Oramed公司特有的POD技术制成胶囊剂
8、型，该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂。三、GLP-1类似物与胰岛素联用一项系统性回顾和meta分析研究2发现，GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合治疗可显着降低2型糖尿病患者HbA1c水平，改善血糖控制，并减轻体重，且不引起低血糖发生风险增加。这种联合治疗方案克服了基础餐时治疗方案在控制HbA1c、低血糖、以及减重方面的不足。近年已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用（表1）进行尝试。全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方制剂是NovoNordisk公司将利拉鲁肽与Insulindegludec（德谷胰岛素）复方而得的Ideglira（NN9068），兼具降糖和减肥功效，
9、目前已获欧盟批准。临床数据显示，对于基础胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显着降低1.9%，同时伴随平均2.7公斤的体重减轻，而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险。另外，Sanofi正在开发利司那肽与Insulinglargine（甘精胰岛素）的等比复方产品LixiLan，目前处于临床3期。对于LixiLan的临床数据，目前尚无明确报道。这类复方确实有更好的疗效及安全性，但其最大的缺点是复方中的GLP-1与胰岛素均为现有治疗药物中最贵的种类，其高昂的价格可能
10、会令较多患者望而却步。参考文献1. LauJ,BlochP,Sch?fferL,PetterssonI,SpetzlerJ,KofoedJ,MadsenK,KnudsenLB,McGuireJ,SteensgaardDB,StraussHM,GramDX,KnudsenSM,NielsenFS,ThygesenP,Reedtz-RungeS1,KruseT.DiscoveryoftheOnce-WeeklyGlucagon-LikePeptide-1（GLP-1）AnalogueSemaglutide.JMedChem,2015,Epubaheadofprint.2. EngC,KramerC
11、K,ZinmanB,RetnakaranR,Glucagon-likepeptide-1receptoragonistandbasalinsulincombinationtreatmentforthemanagementoftype2diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet,2014,384（9961）:2228-34.表1已上市及临床GLP-1药物药物名称商品名/别名开发公司最先获批情况/临床状态给药途径及频率半衰期临床剂量副作用联用情况艾塞那肽ByettaAmylin/Lilly美国，2005s.c.，每日两次2.4h/恶心呕吐，胰
12、腺炎Bydureon美国，2012s.c.，每周一次DUROS-exenatideIntarcia/Servier临床3期SRExanatidePeptron临床2期利拉鲁肽VictozaNovoNordisk丹麦，2009s.c.，每日一次1115h1.8mg恶心呕吐，胰腺炎；甲状腺C细胞瘤（动物模型）与degludec胰岛素的复方IDegLira于2014年获欧盟批准；皮下每日一次给药；适用于T2DMSaxenda美国，20143mg利司那肽LyxumiaSanofi/Zealand欧盟，20130.56.5h0.010.02mg安全性与艾塞那肽相当或略好与glargine胰岛素的复方Li
13、xiLan处于临床3期；皮下每日一次给药阿必鲁肽EperzanGlaxoSmithKline欧盟，20145d3050mg心血管风险杜拉鲁肽TrulicityEliLily90h0.75mg,1.5mg未见报道索玛鲁肽NN9535160h0.11.6mgOG-217SCp.o.，每日一次2.540mgPEX-168Hengrui58182h0.10.2mgLY-2944876TT-401YH-14617Yuhans.c.，每12周一次12mgTTP-054vTv/TransTech临床2期-无更新p.o.,每日一次200800mgORMD-0901Oramed临床1/2期p.o.ZYOG-1CadilaHealthcare临床1期
