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中药发酵研究进展
中药发酵研究进展
在现代中药发酵炮制中,研究人员逐渐开始利用现代研究成果,定向改变药物的性能,或根据药物之间的特性有目的进行组合,利用单一菌种,或用混合菌种定向发酵。
如五倍子的发酵炮制,是采用含有根霉菌和L-赖氨酸等物质的酵曲发酵五倍子,通过发酵,克服了鞣酸在肠道内与食物中的蛋白质结合的缺点,显著提高五倍子的收敛作用[7]。
中药发酵主要有液体深层
发酵和固体发酵两种,其中中药的现代发酵工艺一般
仍采用固体发酵炮制,且在整个发酵过程中力求准确
地控制发酵菌种的种类和数量,同时对温度、湿度、酸
碱度、通气等工艺因素进行动态控制,提高发酵品质
量。
现代中药发酵工艺基本包含了生物发酵工程的全
部环节,包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、扩大培
养和接种、发酵、产品的分离、提纯等过程
[8]
。
二、发酵对中药活性成分的影响
在中药发酵过程中,由于微生物的生长代谢和
生命活动具有强大分解转化物质的能力,并能产生
多种次生代谢产物,可以比一般的物理或化学手段
更大幅度地改变药性,产生新的化学成分或活性更
强的先导化合物。
发酵过程能完成一些化学合成难
以进行的反应,主要涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢
化、水解、水合、酯基转移、酯化、胺化、脱水、异构化、
芳构化等化学反应
[9]
。
发酵对中药活性成分的影响,可以从4个方面概
括其途径
[5]
:
①微生物在生长过程中产生生物活性物
质,包括多种酶、抗生素等。
如米曲霉在生长过程中产
生数种蛋白酶、纤维素酶、果胶酶、酰胺酶、酯化酶、淀
粉酶和糖化酶等,酵母在发酵时可产生蔗糖酶、淀粉
酶、酒化酶、脂肪酶等。
这些酶类可以催化中药成分的
分解,或转化成其他成分,如中药淡豆豉,经过发酵过
程,其苷类成分发生了变化,转化为游离的苷元,具有
更强的生理活性。
②微生物的次生代谢过程中产生活
性化合物。
③中药所含的某些成分可以改变微生物的
代谢途径,形成新的成分或改变各成分的相互比例。
④微生物的代谢可以将中药中的有效成分转化成新
的化合物,同时微生物的次生代谢产物和中药中的成
分发生反应,也能产生新的化合物。
薛慧玲等
[11]
采用筛选获得的β-葡萄糖醛酸酶产
生菌HQ-10,通过发酵,将黄芩中的主要前体物质黄
芩苷转化为黄芩苷元,结果发酵后的黄芩苷元含量
是原药材含量的5.3倍。
李国红等
[10]
用枯草芽孢杆菌
对三七须根进行发酵,并对产物中的的皂苷成分进
行分离、鉴定。
结果显示,通过发酵新产生了人参皂
苷Rh4,而在三七原料药中未发现含有该化合物。
1.中药发酵产物的降血脂活性成分
Negishi等
[12]
对红曲霉属菌株进行筛选,从M.ru-
ber、M.purpureus、M.pilosus、M.vitreus和M.pubigerus
5种红曲霉属菌种中得到MonacolinK、MonacolinJ、
MonacolinL、MonacolinX以及MonacolinM等降血脂
成分。
其中MonacolinK是强效降血脂成分,其类似物
是特异性的HMG-CoA还原酶抑制剂,对血清胆固
醇降低作用显著,并有降低甘油三酯及低密度脂蛋
白的作用
[13]
。
袁德云等
[14]
研究证明,灰树花发酵液及
胞内多糖纯化物也具有降血脂作用。
2.中药发酵产物的抗菌活性成分
田天丽等
[15]
利用能产生β-葡萄糖苷酶的一株根
霉菌种与虎杖共发酵,结果虎杖苷转化为白藜芦醇、
结合蒽醌转化为游离蒽醌。
另有研究报道
[16]
,红曲中
得到的主要抗菌活性成分梦那玉红(Monascopubrin)
和潘红胺(Rubropunctamine)两种色素对芽孢杆菌属、
链球菌属、假单孢菌属有抑菌活性。
3.中药发酵产物的类雌激素作用活性成分的变化
大豆中含有多酚类混合物大豆异黄酮,能发挥
雌激素作用。
大豆发酵成中药淡豆豉,其5,7,4′-三
羟基异黄酮-7-葡萄糖苷(染料木苷)和7,4′-二羟基
异黄酮-7-葡萄糖苷(大豆苷)等苷类成分转化为游
离的苷元,而游离的苷元生理活性更强。
测定结果显
示,淡豆豉中染料木素含量比原料大豆高48.3%,大
豆黄素含量比原料大豆高94%
[17]
。
4.中药发酵产物抗氧化活性成分
Aniay等
[18]
指出,红曲所含主要抗氧化成分为
Dimerumicacid,与Fe
3+
有高度的亲和力,而具有抗氧
化作用,具有较好的清除DPPH自由基的能力。
任莉颖
[19]
等研究发现,利用夏枯草芽孢杆菌S2-
13发酵炮制的红花,一些有效成分可能经S2-13生
物转化,从而明显提高红花的抗氧化功效。
通过发酵
炮制中药红花,使其酚羟基的数目大大提高,进一步
提高红花的抗氧化活性
[20]
。
5.发酵影响活性成分的含量及提取率
蔡琨等
[21]
从淡豆豉中分离筛选纯种菌株,进行单
一菌种发酵,并以高效液相色谱法研究纯种发酵对淡
豆豉主要有效成分的影响。
结果纯种发酵淡豆豉中染
4382010第十二卷第三期★Vol.12No.3
〔WorldScienceandTechnology/ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica〕
料木素和大豆黄素的含量均高于自然发酵。
另有研究
报道
[22~23]
,提取黄连等中药中的小檗碱之前,将药材经
纤维素酶进行酶解后,可以提高小檗碱的收率。
三、发酵对中药药理作用的影响
1.抗菌
李国红等
[24]
利用枯草芽抱杆菌对中药进行发酵
并检测其抗菌活性的变化。
由于枯草芽抱杆菌与中
药发生相互作用使中药成分发生变化,引起抗菌活
性的变化,如射干、杏仁等中药的发酵产物抗菌活性
明显增强。
王炎焱等
[25]
研究发现,红曲各剂量组与洛伐他汀
组比较抗炎作用相似。
由于洛伐他汀为内酯式
MonacolinK需在体内水解为酸式才能发挥药效。
此
外,该过程需要消耗体内的羟基酯酶,长期使用会增
加肝、肾的负担,而红曲中的MonacolinK多为酸式,
无需水解,在体内可以直接发挥作用
[26]
。
2.降血压
对自发高血压大鼠(SHR)、肾血管型高血压大鼠
(RHR)及DOCA-盐型高血压大鼠(DHR)每日口服
红曲3~4周。
结果显示,红曲能够降低SHR、DOCA-
盐型高血压大鼠的血压,其中对DOCA-盐型高血压
大鼠的降血压作用强于SHR
[27]
。
3.溶栓作用
齐海萍等
[28]
利用豆豉提取豆豉溶栓粗酶,测定了
豆豉溶栓酶的体外溶栓能力,并研究了豆豉溶栓酶
在不同温度、酸碱度、金属离子强度及各种不同的化
学物质中溶栓能力的大小,测定了加入各种类型的
抑制剂,其溶栓能力的变化情况。
4.防治骨质疏松
毛俊琴等
[29]
报道淡豆豉可显著提高卵巢切除大
鼠的骨密度及血清钙(Ca)、磷(P)浓度,降低血清总
碱性磷酸酶的活性,其作用与剂量有关,提示淡豆豉
具有改善绝经后骨质疏松作用。
5.降血脂
宋洪涛等
[30]
以高脂血症鹌鹑模型研究了红曲H-40
和H-18的血脂调节作用。
结果显示,红曲H-40和H-
18均具有降低高脂血症鹌鹑血清总胆固醇(TC)、甘油
三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)的作用,而红
曲H-18比红曲H-40具有更强的降血脂活性。
6.发酵对中药抗肿瘤作用的影响
毛俊琴等
[31]
采用稻瘟霉分生孢子法初筛,四唑盐
(MTT)比色法研究中药淡豆豉,结果显示,中药淡豆
豉醇提物(SAE)可显著抑制SMMC-7721和QSG-
7701生长,同时具有一定的时间、剂量依赖关系,且
作用强于原料黑豆醇提物(HAE)。
董枚
[32]
等报道六味地黄发酵液连续给药两周,可
显著抑制小鼠肝癌H22的生长,抑瘤率为30%,而同
等剂量的六味地黄煎剂无明显的抑瘤作用,表明抑
瘤作用是经发酵产生的。
四、发酵对中药药效的影响
发酵过程中,微生物能分解、转化中药中的纤
维、糖类、蛋白质等成分,同时可以使中药细胞破壁,
促进有效成分溶出。
中药中所含成分与微生物的生
长、代谢存在相互作用,生成新的化学成分或改变各
成分之间的比例。
微生物的次生代谢产物和中药所
含成分发生协同作用,达到提高药效、改变药性或产
生新的治疗作用。
王林等
[3]
报道,用麻黄、莱菔子、金银花、连翘等
中药发酵灵芝菌,能明显增加灵芝菌的生物量,而且
灵芝发酵液的祛痰、止咳作用更强。
中药经发酵,分子量相对较小,在人体中吸收较
快、较完全。
药物进入人体后不能直接被利用的有效
活性组分,可以通过发酵将其降解成小分子活性物
质而被直接利用,从而提高药效。
例如,2mg芥子裂变
物的药效等于未提取的芥子50g的药效
[33]
。
大豆经发酵加工成淡豆豉,即具有降血脂、抗
氧化、抗癌及类雌激素等生理功能,用于治疗心血
管疾病、糖尿病、骨质疏松、乳腺癌及女性更年期综
合征等
[34]
。
刘涛等
[35]
报道了临床针对痰邪的不同性质,把半
夏或用药汁浸或加其它药物制成曲,使半夏更能发
挥其祛痰功效,包括生姜曲、矾曲、皂角曲、竹沥曲、
麻油曲、牛胆曲、开郁曲、硝黄曲、海粉曲、霞天曲等
的不同应用。
中药复方的发酵制剂三株赋新康口服液,经临
床药理研究室实验证实,其S180抑瘤率达60%以
上,而相同中药复方不经发酵其抑瘤率仅为31%
[36]
。
综上所述,中药发酵能显著提高疗效,发挥抗癌药提
高癌症患者免疫力和对化疗的增效减毒功效。
不同的培养基经同样的微生物类群转化后也会产
生药性的差异,如发酵淡豆鼓时,用桑叶、青蒿同制,药
性偏于寒凉,适用于外感风热或温病初起之证;用麻黄、
439世界科学技术—中医药现代化★综述
〔WorldScienceandTechnology/ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica〕
紫苏等同制,药性偏于辛温,适用于外感风寒之证
[37]
。
五、发酵对中药毒副作用的影响
微生物的分解作用有可能分解中药中的有毒物
质,从而降低毒副作用,或使原来不易被消化吸收的物
质,经微生物的分解作用而变得易于吸收,如动物血经
微生物发酵后,消化吸收率可以成倍地提高
[5]
。
通过发
酵炮制,可以降低或消除部分患者服用五倍子后食欲
不振的副反应
[7]
。
李雁群等
[38]
报道苦参灵芝发酵液,具
有抗HBV的作用,苦参经过灵芝发酵后毒性降低。
药用真菌发酵,可将中药的有毒物质进行分解,
降低药物的毒副作用。
如利用灵芝对大豆进行深层
发酵可以较完全地去除引起食后胀气的低聚糖
[39]
。
在
一定程度上,中药发酵可以起到减毒增效的作用。
六、发酵与中药资源
秦俊哲等
[40]
用中药渣代替传统原料进行灵芝固
体发酵,发现其固体菌丝中多糖含量和氨基酸含量
都大大提高,不仅提高了药效,而且节约了药用资
源。
中药提取后的药渣,也可以利用发酵技术对中药
进行多次提取,能充分有效地吸收利用大部分营养
物质、节省药源、提高企业的经济效益。
杨海龙等
[41]
研究中药对灵芝液体发酵生物量及
胞外多糖的影响。
结果表明,除黄芪外,薏苡仁、枸杞
子、当归、玄参、山药、党参、牛膝、石斛和芦荟的水提
液均能促进灵芝的生长(生物量增加),尤以牛膝、山
药效果显著。
并提出可以利用灵芝酶活力强的优势,
在培养基中添加中药,对中药中的某些成分进行转
化,可以降低中药的毒副作用或提高其效价。
建议将
现代发酵技术与中药材的加工进行有机的结合,利
用灵芝等药用真菌对中药材进行发酵,生产包含中
药活性成分、灵芝菌体及其活性代谢产物且组方配
伍更佳的新型制剂。
中药复方是中医药的特色,利用药用真菌进行
中药发酵加工,也可以组成中药复方并提供了新的
组方形式。
发酵后的产品可利用现代分离技术再加
工或直接加工成制剂
[42]
。
天然培养基中添加中药成分
的混合培养基的研究,有希望广泛地提供新的药用
资源,并成为未来中药资源研究的热点。
七、发酵工艺影响中药质量
王世宇等
[43]
以半夏曲的淀粉酶活力、蛋白酶活力
和小肠推动率为评价指标,研究半夏曲的处方。
结果
半夏曲最佳的发酵处方为:
清半夏80g、法半夏80g、
六神曲原料5g、白矾10g、生姜汁20g、面粉32g。
蔡琨
等
[21]
指出,大豆在自然发酵的过程中易被杂菌污染,
影响其有效成分的含量。
而应用纯种发酵则可以较
好地控制温度、湿度、酸度等因素,保证发酵产品质
量的稳定性,生产出安全、有效、质量可靠的药用淡
豆豉。
高慧等
[44]
报道神曲原料中的青蒿、苍耳、辣蓼,
用鲜品或干品未见显著差异;面粉、麦麸配比影响淀
粉酶活力;发酵时间对各酶活力有显著影响。
菌种的选育及分离筛选是中药发酵品生产的基
础和关键。
为获得优良菌种,一方面在自然界中分离
筛选优良的工程菌,另一方面综合利用物理化学诱
变技术、原生质体融合技术或基因重组工程技术进
行选育
[45]
。
综上所述,中药发酵是中药学与生物学这两门
科学的重要结合点之一。
发酵影响到中药活性成分、
药理药效等,可以较大幅度地改变药性、提高疗效、
降低毒副作用、发现新的药用资源,为中药的发展开
辟新的研究领域,具有十分广阔的前景。
祖国传统医
药历经了长期的实践积累和历史的沉淀,是十分优
越的。
这需要我们不仅继承这些优秀成果,还应利用
现代科学技术,深入研究其原理,掌握其规律性,从
而推广到数量巨大的其他中药,为中药的理论和实
践发展做出贡献。
中药发酵是运用现代生物技术研
究与发展中药的理想途径。
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(责任编辑:
李沙沙,责任译审:
张立崴)
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Abstract:
TCMfermentation,asaTraditionalChineseMedicineprocessingmethod,hasasplendidhistory.Thispa-
perintroducesthefermentationinfluenceonactiveingredients,pharmacologicalfunctions,toxicityandside-effects,
efficacy,Chinesemedicinalresources,andqualityofChinesemedicine.Microbeshaveastrongabilitytodecompose
compounds,andgeneraterichsecondarymetabolites,whichmakesTCMfermentationincomparablyadvant
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