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紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
紫杉醇(taxol)是天然植物的产物。
1963年,首先从太平洋西岸原始森林的紫杉树树皮中分离和提取,由于其来源缺乏及难溶于水的特点,临床应用进展缓慢。
1979年,发现紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚的独特作用机理,而引起人们的重视[1]。
1983年,美国国立癌症中心(NIC)开始了临床试验研究;1992年,美国食品药品管理局批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌。
1994年,美国Bristol公司被获准将紫杉醇用于中国。
紫杉醇的研究成为90年代抗肿瘤药物的热门课题。
一、紫杉醇的作用机理及代谢
紫杉醇是二萜类化合物,相对分子质量为853.9,熔点为213~216℃,具有高度亲脂性,不溶于水[2]。
紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期,使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝,阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。
紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(IL)-1、TNF-2、IL-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2,对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用[3]。
紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型[4,5]。
有学者发现,紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质[6]。
进入血中的紫杉醇,90%与血浆蛋白或组织蛋白结合,特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6β-羟基紫杉醇,这是一条重要的解毒途径。
紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢,48小时内,4.3%~6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出[5,6]。
所以,肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。
二、紫杉醇的毒副作用
1.高敏反应(hypersensitivityreac-tion):
是早期影响紫杉醇应用的最大问题,多发生在用药的第1天,认为紫杉醇是致敏原[7]。
另有报道,高敏反应并非紫杉醇本身所致,因有研究证明,其媒介为组织胺,并证实聚氧乙烯蓖麻油可引起组织胺释放。
曾发生严重高敏反应者,不宜再用本药[8]。
2.骨髓抑制(myelosuppression):
是剂量限制毒性(DTL),为粒细胞减少,用药后3~5天开始,7~14天最低,15~21天恢复。
1、3、24小时静脉滴注发生重度粒细胞减少者分别为21%、27%、72%[9]。
因此,1小时或3小时静脉滴注是安全的。
在紫杉醇和顺铂(DDP)联合用药时,顺序或反顺序滴注,粒细胞减少前者较后者明显,3级血小板减少为5%左右,但无出血现象,贫血与紫杉醇无关[10]。
3.心脏毒性(cardiotoxicity):
最常见的是无症状心动过缓,发生率为29%.可出现室性心动过速、房室束支传导阻滞、心肌缺血和心肌梗死,前两者与紫杉醇有关,但后两者可能是前驱用药致使心肌耗氧量增加所致[11]。
4周内有心肌梗死者及治疗期间出现严重房室传导阻滞或心肌缺血者,不宜应用紫杉醇。
4.神经毒性(neurotoxicity):
剂量超过250mg/m2即可发生神经毒性,并有蓄积作用。
主要表现为手套或长袜状分布的麻木、刺痛、灼痛感觉神经病;暂时性较大关节痛及肌痛[12]。
症状通常在24~72小时出现,一般为1、2级。
停药后症状逐渐消失,无需治疗。
5.胃肠道毒性(gastrointestingtoxici-ty):
为轻而持续短暂的胃肠道毒性,不需要治疗。
紫杉醇可引起严重的腹痛,是局部神经及胃肠道毒性的共同作用结果[13]。
紫杉醇可引起肠坏死[14],表现为发热、白细胞减少及腹痛。
Rose等[15]认为,肠坏死与原发肿瘤类型、肠道受累情况以及此前肠道手术无关,可能与胃肠道上皮有丝分裂停止有关,但不能确定是否与严重白细胞减少所致的阑尾炎相关。
6.其他毒性(othertoxicity):
100%病人发生全部体毛脱落,但可以再生。
如药物渗入皮下可引起软组织局部损伤。
严重肝功能损伤不到1%,而严重肾功能损伤未见报道[13,16]。
三、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
(一)单一用药
在紫杉醇的早期研究中,紫杉醇是治疗复发性和难治性卵巢癌的首选药物[16]。
剂量一般为135mg/m2、175mg/m2、250~300mg/m2,有效率分别为15%、20%、48%[12,17-20]。
提示,紫杉醇具有量-效关系,但毒副作用也随之增加。
有学者针对这一问题,对复发卵巢癌进行了用药间隔为1周的研究,剂量为40~100mg/m2,有效率为28.9%.剂量为80mg/m2时,没有发现明显的毒副作用。
因此,每周用药可提高紫杉醇疗效[21]。
Aravantions等[22]提出,生存期与先前应用的化疗基团数、期别及化疗完成状态有关,与停止化疗时间无关。
单药治疗卵巢癌的生存率,2年为18%,3年为11%,5年生存率仍在较低水平。
体内研究证实,紫杉醇可抑制DDP的毒性,两药之间无交叉抗药。
因此,提出可应用联合化疗治疗上皮性卵巢癌[23]。
(二)联合化疗
1.紫杉醇与DDP联合(PT)化疗:
Goldberg等[23]对先前应用紫杉醇作为挽救治疗的49例病人进行紫杉醇135mg/m2、DDP50mg/m2静脉滴注的研究,其中38例进行疗效评定,完全缓解为14例,部分缓解6例,有效率为63%;随访23个月,所有病人生存期平均12个月,有效者生存期平均>23个月,所有完全缓解者均健在。
单一应用紫杉醇进展的12例病人,4例缓解,铂抗药和敏感者缓解率及生存期相似。
Mcguire等[24]对410例初次手术残留肿瘤直径>1cm的病人进行PT/DDP加环磷酰胺(PC)随机试验比较。
紫杉醇135mg/m2、DDP75mg/m2、CTX750mg/m2,3周重复1次,6个疗程后,再次手术观察疗效。
PT和PC两组有效率分别为73%和60%;完全缓解率分别为51%和31%;缓解期平均分别为17.9个月和12.9个月;生存期平均分别为37.5个月和24.4个月,两者比较差异均有显著性。
二次探查术时病理的完全缓解率分别为26%和20%,差异无显著性。
PT的疗效明显优于PC.
PT治疗卵巢癌的有效率及病理缓解率,显著高于紫杉醇单一用药,即使对曾经应用单药紫杉醇或DDP联合化疗失败者仍有效。
妇科肿瘤专业学组(GOG)已把PT作为治疗晚期卵巢癌的一线化疗药物。
2.紫杉醇与卡铂联合化疗:
由于卡铂无DDP的神经毒性,卡铂与紫杉醇联合化疗正在研究中。
Huinink等[25]对46例晚期初治卵巢癌病人进行药物剂量的研究发现,3周重复1次用药,最大耐受剂量,紫杉醇为200mg/m2、卡铂为500mg/m2,完全缓解率为43.5%,部分缓解率为28.3%,有效率为71.8%.4级骨髓抑制不超过7天,非血液毒性轻,二次探查术9例为完全缓解。
Meerpohl等[26]对30例初治晚期卵巢癌病人进行药物剂量研究,卡铂达到浓度-时间曲线下面积(AUC)为5,紫杉醇以135mg/m2开始,以25mg/m2递增,共4个剂量水平。
第5、6水平AUC为6、7.5,并固定紫杉醇为185mg/m2.限制毒性为粒细胞减少,31%的疗程有4级粒细胞减少,血小板减少比单独应用卡铂为少,有效率为57%.Siddiqui等的[27]研究证实,卡铂与紫杉醇联合应用,相互之间的作用无影响。
这一联合化疗提供了目前PT标准治疗的替代方案。
刘丽影等[28]对32例晚期卵巢癌经DDP化疗后肿瘤未控或复发者,应用单一国产紫杉醇(175mg/m2或135mg/m2)与DDP(70~80mg/m2)、卡铂(300mg/m2)联合化疗,4周为1疗程,至少2个疗程。
结果有效率为39%,单一用药和联合用药的有效率各为27%和45%.因此认为,国产紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药物,特别与DDP联合用药,可用于对DDP耐药的卵巢癌复发或未控者。
其药物毒性可耐受。
3.紫杉醇与CTX联合化疗(TC):
Reed[29]对20例复发卵巢腺癌病人进行TC的Ⅰ期临床试验,有效率为55%,其中4例完全缓解,有3例经腹腔镜检查证实,7例部分缓解。
与作者相似病例、相似剂量的紫杉醇单一治疗比较,有效率由36%增加到55%,缓解期由5个月增加到11个月,差异有显著性,限制毒性为血小板减少。
TC也是治疗卵巢癌的有效方案。
4.紫杉醇与PC联合化疗(TPC):
基于紫杉醇与PC间无交叉抗药性,并有20%~35%经PC治疗后复发的病例可缓解。
Coeffic等[30]对27例晚期卵巢癌病人进行3种药物联合化疗,21例未接受过化疗,6例至少经1个铂基团化疗;22例进行手术,其中6例行组织活检,9例癌组织切除干净,7例术后癌灶残留。
紫杉醇175mg/m2、DDP80mg/m2加CTX600mg/m2静脉滴注,3周重复1次,共6个疗程。
完全缓解率为70%,部分缓解率为18%,有效率为88%,其中10例完全缓解病人进行二次探查术,病理完全缓解率为70%;完全缓解期平均7个月。
21例以前未接受化疗者,完全缓解率为72%;部分缓解率为28%;有效率为100%.以前接受化疗者6例,4例完全缓解,但未达到病理完全缓解。
这一研究中完全缓解率高达70%,病理完全缓解率为60%,被二次探查证实的TPC无论对是否接受化疗的晚期卵巢癌均显示出高效,但仍需长期随访确定远期疗效。
重度粒细胞减少达91%,3级神经毒性为17%,并且作用缓慢而难以恢复,明显影响生活质量。
5.紫杉醇与其他药物联合化疗:
最近有报道,将紫杉醇与阿霉素、卡铂3种药物联合或与异环磷酰胺2种药物联合应用,但毒性反应大、效果不佳[31,32]。
目前,在紫杉醇的联合化疗中,近期疗效以PT、PC、和TPC化疗方案为优,其中以TPC为佳,远期疗效尚在观察中。
(三)腹腔化疗
紫杉醇具有相对分子质量大、经助溶后溶于水、直接杀伤肿瘤细胞的特点,应是理想的腹腔化疗药物。
Markman等[33]报道,对25例经标准治疗失败,病理检查证实为肿瘤残存的病人进行腹腔紫杉醇化疗,剂量从50~300mg/m2,药物的腹腔浓度较血浓度高1000倍,具有药代动力学优势,是目前应用于腹腔化疗的最理想药物。
每周腹腔化疗的Ⅰ期试验也证实上述观点[34]。
综上所述,临床应用已证明,紫杉醇在治疗卵巢癌方面是有效的,无论对初次治疗还是复发病例,联合化疗具有高效而安全的优势,为卵巢癌的治疗开辟了新的道路。
有关其远期疗效尚有待长期随访。
腹腔化疗的抗肿瘤疗效和策略,有待今后进一步研究。
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