亚洲肝病年会丙肝.ppt
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APASL前沿论坛HCV,M003031103,基因型1HCV初治患者接受ABT-072或ABT-333单药治疗3天后,再接受其与P/R联合治疗8周的疗效和安全性,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,背景与目的,背景:
ABT-072和ABT-333为非核苷酸HCVNS5B聚合酶抑制剂,正在研制中,其与其他抗HCV药物联用,可用于治疗HCV基因1型感染有研究显示,在健康志愿者中,ABT-072和ABT-333以单一及多种剂量给药的安全性及耐受性均很好在既往临床试验中,受试者接受ABT-072单药治疗2天,HCVRNA自基线最大可下降1.3log10IU/ml,而安慰剂组仅下降0.3log10IU/ml在期既往临床试验中,与仅接受P/R治疗的受试者相比,受试者接受ABT-333单药治疗2天,再接受ABT-333+聚乙二醇干扰素+利巴韦林(P/R)治疗26天,HCVRNA下降幅度更大(3.73log10IU/mlvs.1.37log10IU/ml,p=0.001)目的:
分析ABT-072(1次/日)或ABT-333(2次/日)单药治疗3天,再采用ABT-072或ABT-333+P/R治疗8周的疗效及安全性,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,ABT-333,ABT-333*+P/R,ABT-333*,ABT-333*+P/R,ABT-072*,ABT-072*+P/R,ABT-072*,ABT-072*+P/R,ABT-072*,ABT-072*+P/R,ABT-450/r*,ABT-450/r*+P/R,ABT-450/r*,ABT-450/r*+P/R,ABT-450/r*,ABT-450/r*+P/R,(n=10),(n=10),(n=10),(n=9),(n=9),(n=9),(n=9),(n=9),1天4天4周12周48周72周,3天单药治疗:
HCVRNA下降,4周:
RVR,12周:
cEVR,Peg-IFN/RBV(P/R)完成48周治疗,ABT-072剂量:
100mg,300mg,600mgQDABT-333剂量:
400mg,800mgBID,72周:
SVR,*安慰剂对照:
n=2安慰剂/ABT-450/r组,n=1安慰剂/ABT-072和ABT-033组RVR:
4周时HCVRNA25IU/ml(LLOQ);cEVR:
12周时HCVRAN25IU/ml(LLOQ);SVR:
72周时HCVRAN10IU/ml(LLOD),研究设计,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,表2.单药治疗下,4和8周时的病毒学应答,*P0.05,与安慰剂相比ITT=意向治疗,提前停止治疗的受试者被视为抑制失败,也被纳入此分析,单药治疗下,4和8周时的病毒学应答,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,单药治疗3天的疗效,与接受安慰剂治疗的患者相比,在接受单药治疗3天时,接受ABT-072或ABT-333治疗的受试者的HCVRNA较基线下降(SD)最大值更大ABT-072600mgQD组2例受试者的HCVRNA下降较大尽管样本量很小,与感染1a亚型的患者相比,感染1b亚型、接受ABT-072(最大下降2.05vs.0.97)和ABT-333(1.45vs.0.82)治疗受试者的HCVRNA降幅显著较大,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,PBO,ABT-072600mgQD,ABT-072100mgQD,ABT-333400mgBID,ABT-072300mgQD,ABT-333800mgBID,0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,-1.6,-1.8,-2.0,HCVRNA较基线平均变化(SE)log10IU/ml,1234(天),为期3天治疗期间各剂量组HCVRNA较基线平均变化(log10IU/ml),为期3天治疗期间各剂量组HCVRNA较基线平均变化,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,结论,在为期3天的单药治疗期间,与接受安慰剂治疗的受试者相比,接受ABT-072或ABT-333治疗的受试者的HCVRNA降低幅度更大与接受安慰剂+P/R治疗的受试者相比,在接受ABT-072+P/R(69.6%,p=0.026)或ABT-333+P/R(75%,p=0.006)治疗的受试者中,8周时有更多的受试者实现HCVDNA25IU/ml在为期8周的治疗期间,ABT-072和ABT-333与P/R联合治疗的安全性及耐受性均很好,不良事件发生率与P/R单一治疗相似。
没有受试者因发生DAA相关不良事件而停止治疗,IsabelleA.etal.HepatolInt2011;5:
269.PP13-95.,Boceprevir联合聚乙二醇-2a/利巴韦林治疗基因1型HCV初治患者:
SPRINT-2最终结果,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,PR+Boceprevir,PR+Boceprevir,PR+安慰剂,导入PR,导入PR,导入PR,随访,随访,随访,PR+安慰剂,随访,TW8-24HCVRNA检测不到,TW8-24HCVRNA可检测到,4周28周48周72周,对照组PR48N=363,BOCRGTN=368,BOC/PR48N=366,SPRINT-2研究设计,聚乙二醇(P)皮下给药,1.5ug/kg,1次/周,加用利巴韦林(R)600-1400mg/日(根据体重)Boceprevir的剂量为800mg,3次/日,目的:
比较2种治疗方案(boceprevir+聚乙二醇+利巴韦林PR;PR单独治疗)对既往未接受治疗基因型1患者的安全性/疗效;评估2种治疗方案对2组不同患者人群(非黑人;黑人)的安全性/疗效,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,PR48BOCRGTBOC/PR48,患者(%),p0.0001,p0.0001,SPRINT-2:
复合队列的SVR和复发率(ITT人群),*SVR定义为随访结束时HCVRNA检测不到。
若24周治疗后水平缺失,则采用12周治疗后RNA水平(依据治疗方案而定),F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,PR48BOCRGTBOC/PR48,患者(%),p0.0001,p0.0001,SPRINT-2:
非黑人及黑人患者的SVR和复发率(ITT人群),*SVR定义为随访结束时HCVRNA检测不到。
若24周治疗后水平缺失,则采用12周治疗后RNA水平(依据治疗方案而定)。
P=0.044,P=0.004,PR48BOCRGTBOC/PR48,%患者,SVR*复发率,非黑人患者,黑人患者,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,PR48BOCRGTBOC/PR48,SVR(%),HCVRNA较基线下降1log10,HCVRNA较基线下降1log10,4周PR导入的SVR率(非黑人患者),F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,PR48BOCRGTBOC/PR48,SVR(%),8周时HCVRNA检测不到,8周HCVRNA非黑人患者的SVR率,8周时HCVRNA可检测到,BOC组8周时实现HCVRNA检测不到的患者(60%)大于对照组的3倍,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,824周HCVRNA非黑人患者的SVR率,RGT组有47%的非黑人患者接受短疗程治疗,RGT组有22%*的非黑人患者接受28周的治疗,BOCRGTBOC/PR48,BOCRGTBOC/PR48,824周时实现HCVRNA检测不到患者的SVR率,824周时实现至少1次HCVRNA检测不到患者的SVR率,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,结论,PR+boceprevir治疗24周较PR单一治疗对照组可显著升高SVR率基于RGT组8周时的HCVRNA应答,确定PR治疗时间加入PR可提供重要的预后信息对于黑人及非黑人患者,boceprevir+聚乙二醇/利巴韦林组的SVR率显著高于标准治疗组,F.Poordad,etal.HepatolInt2011;5:
267.PP13-90.,Boceprevir+聚乙二醇干扰素-2b/利巴韦林治疗后耐药相关氨基酸变异发生率,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,背景,慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染和治疗:
全世界近180,00万人感染慢性丙型肝炎病毒(HCV)HCV的标准治疗为聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗在6种主要HCV基因型中,基因型1对现已批准的治疗的应答率最低,其持续病毒学应答率50%直接作用抗病毒治疗:
研究焦点已从HCV的治疗转向直接作用抗病毒治疗BOCEPREVIR(SCH503034)为一种新型、模拟肽酮酰胺蛋白酶抑制剂,能够可逆性结合HCVNS3的活性位点HCVSPRINT-1(丝氨酸蛋白酶抑制剂治疗-1)临床试验期研究在慢性丙型肝炎基因型1治疗患者中开展,主要目的为,明确boceprevir+聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的安全性和疗效SPRINT-1研究纳入与boceprevir引起的不同应答相关的氨基酸变异分析,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,研究方法,Sprint-1研究纳入美国、加拿大和欧盟的既往未接受治疗的基因型1HCV成人患者两部分、开放标签研究第1部分520例患者随机接受聚乙二醇+利巴韦林治疗48周(对照组)或4种boceprevir治疗方案之一第2部分75例患者随机接受聚乙二醇+小剂量利巴韦林治疗,以减少与贫血相关的并发症第1部分的组2和3患者在加用boceprevir之前加入4周的聚乙二醇/利巴韦林治疗,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,随访,随访,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,随访,随访,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,P1.5ug/kg+R800-1400mg+BOC800mgTID,随访,P1.5ug/kg+R800-1400mg,随访,P1.5ug/kg+R800-1400mg,P1.5ug/kg+R800-1400mg,随访,对照组(组1),组3组5,导入策略,非导入策略,组2组4,小剂量利巴韦林策略,组6组7,n=10438%,n=10356%,n=10375%,n=10754%,n=10367%,n=1650%,n=5936%,SVR,P=聚乙二醇;R=利巴韦林;BOC=Boceprevir,4周,28周,48周,72周,SPRINT-1研究设计和持续病毒学应答,PART1,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,基线后检测到RAVs的受试者数量,包括接受boceprevir治疗的受试者,基因型1aHCV,boceprevir耐药基因中检测到变异的基因型1aHCV受试者,受试者,N,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,受试者,N,所有序列与H77(gt1a)对齐,以进行耐药分析HCVgt1b的170位置有缬氨酸,基因型1bHCV,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,不同应答下的RAVs发生率,受试者,接受样本排序的受试者,未检测到变异的受试者,检测到变异的受试者,所有受试者SVR非-SVRIVRBTRLNR,基于治疗应答,接受boceprevir治疗,基线后检测或未检测到变异的受试者数量,在治疗失败时间点(和随后时间点),许多受试者未发生VL(其值足够高,可以检测到,1000IU/ml).NR表示停止治疗的患者,受试者,N,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,各研究组的RAVs发生率,受试者,接受样本排序的受试者,未检测到变异的受试者,检测到变异的受试者,各研究组中基线后检测到RAVs的受试者数量,受试者,N,组2Nolead-in,组3Nolead-in,组4Nolead-in,组5Nolead-in,组6Nolead-in,组7小剂量利巴韦林,研究中RAVs最低发生率,研究中RAVs最高发生率,P=聚乙二醇,R=利巴韦林,BOC=Boceprevir,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,结论,在研究SPRINT-1中,boceprevir与聚乙二醇+利巴韦林联合治疗,可增加接受短期治疗患者的SVR率在未实现SVR的基因型1a患者中,最常见的RAVs为V36M、T54S和R155K在未实现SVR的基因型1b患者中,最常见的RAVs为T54A、T54S、A156S和V170A在基线可检测到RAVs的受试者中,大多数受试者能够实现SVR导入治疗可降低T54S变异率,JaniceK.Albrecht,etal.HepatolInt2011;5:
261.PP13-75.,HCV基因型1无应答者采用BMS-790052、BMS-650032和pegIFN/RBV联合治疗12周可实现HCVRNA检测不到,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,背景,BMS-790052是首类、高选择性HCVNS5A复合物抑制剂(RCI)BMS-650032是一种高活性HCVNS3蛋白酶抑制剂已有研究显示,在慢性HCV基因型1患者中,BMS-790052和BMS-650032多次给药后的耐受性均很好,并可显著降低HCVRNA对于健康受试者,BMS-790052和BMS-650032联合用药不会产生具有临床意义的药代动力学相互作用对聚乙二醇干扰素和利巴韦林(pegIFN/RBV)治疗无应答的HCV患者可能从联合治疗方案中获益,包括伴或不伴pegIFN/RBV的2种直接作用抗病毒药物,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,目的,次要目的评估BMS-790052和BMS-650032联合用药(伴或不伴pegIFN/RBV)的安全性评估接受BMS-790052和BMS-650032治疗(伴或不伴pegIFN/RBV)的患者的药代动力学情况评估自基线至第4、7和14天时,HCVRNA下降情况评估实现RVR(eRVR,定义为第4-12周内,HCVRNA检测不到)的患者比例明确与病毒学失败相关的耐药变异,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,研究设计,BMS-790052+BMS-650032(n=11),BMS-790052+BMS-650032+pegIFN/RBV(n=10),治疗24周,随访:
至治疗后48周,组A,组B,BMS-790052(NS5Ainhibitor)60mgPOQDBMS-650032(NS3蛋白酶抑制剂)60mgPOBIDPegIFN-2a180ugSC,1次/周RBV1000-2000mg/天(根据体重,以2个剂量给药)PO=口服;SC=皮下,主要目的明确2周时实现HCVRNA检测不到或下降2log10IU/ml的患者比例,以及4周时实现HCVRNA检测不到(快速病毒学应答,RVR)的患者比例,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,A意向治疗分析,突破=失败.B完全早期病毒学应答(cEVR);12周时HCVRNA检测不到。
C组B中1例受试者(1/10)未实现cEVR(12周时HCVRNA25IU/ml);然而,再次检验时,HCVRNA检测不到(10IU/ml).D病毒学突破:
a)HCVRNA自最低点增加1log10,或b)4周时或之后可检测到HCVRNA25IU/ml,或c)再次检验时,4周时或之后仍可检测到HCVRNA25IU/ml,病毒学应答情况,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,周,Log10HCVRNA,病毒学突破仅发生于组A中基因型1a受试者,治疗3和12周时均可观察到病毒学突破仅发生于基线HCVRNA较高者出现病毒学突破受试者的初步基因耐药分析显示,耐药变异在NS3蛋白酶和NA5A序列中均可观察到LOQ=定量低限;LOD=检测限,组A患者HCVRNA下降情况,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,组B患者中未发生病毒学突破100%的受试者在治疗6周时实现HCVRNA检测不到所有受试者的病毒学控制维持至12周对于12周实现HCVRNA25IU/ml的受试者,即刻重新检验时,HCVRNA仍检测不到,组B患者HCVRNA下降情况,Log10HCVRNA,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,病毒学突破:
应用pegIFN/RBV,在直接作用抗病毒药物中加用pegIFN/RBV后,6例患者的HCVRAN均下降;4例患者的12周分析显示HCVRNA25IU/ml,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,各组的ALT随时间变化情况,ALT(U/L),ALT(U/L),组A,组B,循环治疗显示,组A中有2例受试者因病毒学突破而接受pegIFN/RBV治疗。
第10周时,2例受试者均接受pegIFN/RBV治疗,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,结论,在对pegIFN/RBV治疗无应答的HCV患者中,BMS-790052和BMS-650032联合治疗12周的耐受性良好BMS-790052和BMS-650032联合用药可提供强效早期抗病毒作用;然而,当两种药物单独用药时,仅观察到6/11的患者出现病毒学突破BMS-790052+BMS-650032与pegIFN/RBV联合用药,12周时,9/10的患者可实现HCVRNA检测不到4种药物的抗病毒作用可预测SVR,对未来治疗方案具有重要意义,D.F.Gardiner,etal.HepatolInt2011;5:
262.PP13-76.,TMC435与聚乙二醇/利巴韦林联合治疗在HCV基因1型初治患者中的疗效(PILLAR研究*):
24周中期安全性和疗效分析,*评估每日1次抗病毒方案最佳剂量及疗程的蛋白酶抑制剂TMC435研究;研究正在进行中MichaelW.Fried,etal.HepatolInt2011;5:
256.PP13-59.,背景,最近开展的b研究显示,TMC435为丙型病毒肝炎(HCV)NS3/4A酶的强效抑制剂,可1次/日用药,在该研究中,感染HCV的患者采用聚乙二醇干扰素-2a(PegIFN)+利巴韦林(RBV)治疗在和a期研究中,在已接受治疗的HCV患者中,TMC435的耐受性均很好,其药代动力学支持1次/日给药治疗方案,在感染基因型1、2、3、4、5和6型患者中,其具有强效抗病毒作用PILLAR(TMC435-C205;NCT00882908)为一项进行中、国际、b期、随机、双盲研究,旨在在治疗HCV基因型1患者中,评估TMC435与PegIFN/RBV联合治疗的安全性及疗效中期24周安全性及疗效分析结果已按计划公布正计划进行期研究,MichaelW.Fried,etal.HepatolInt2011;5:
256.PP13-59.,研究设计,该研究纳入以应答为指导的TMC435治疗组。
若患者在第4周时可检测到HCVRNA25IU/ml或检测不到,及第12,16和20周时,实现HCVRNA25IU/ml检测不到,则第24周时,患者可以终止治疗。
其他患者继续PegIFN/RBV治疗至48周,安慰剂&PegIFN/RBV,TMC435150mg&PegIFN/RBV,TMC43575mg&PegIFN/RBV,TMC435150mg&PegIFN/RBV,安慰剂&PegIFN/RBV,TMC43575mg&PegIFN/RBV,安慰剂&PegIFN/RBV,PegIFN/RBV,治疗后FU,治疗后FU,治疗后FU,治疗后FU,治疗后FU,012244872,TMC12/PR2475mg,TMC24/PR2475mg,TMC12/PR24150mg,TMC24/PR24150mg,安慰剂24/PR48,SVR12,FU,随访p;ITT,意向治疗;PegIFN/RBV,聚乙二醇干扰素-2a/利巴韦林,MichaelW.Fried,etal.HepatolInt2011;5:
256.PP13-59.,病毒学应答,第4周时,TMC435+PegIFN/RBV组有68%79%的患者实现HCVRNA25IU/ml检测不到(RVR),安慰剂+PegIFN/RBV组有5%的患者出现上述现象第12周时,TMC435+PegIFN/RBV组有91%97%的患者实现HCVRNA25IU/ml检测不到,安慰剂+PegIFN/RBV组有58%的患者出现上述现象第24周时,TMC435+PegIFN/RBV组有94%97%的患者实现HCVRNA25IU/ml检测不到,安慰剂+PegIFN/RBV组有82%的患者出现上述现象,MichaelW.Fried,etal.HepatolInt2011;5:
256.PP13-59.,TMC435组较安慰剂+PegIFN/RBV组更早实现HCVRNA25
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