39章 内酰胺类.docx
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39章内酰胺类
蚌埠医学院教案
2011/2012学年度第二学期
教师姓名:
刘浩职称:
教授系(部):
药学系教研室:
药理学
授课对象:
本科专业:
药学/全科医学班级:
10授课时间:
2012年5月9日
课程
名称
中文
药理学
选用
教材
《药理学》第七版
总学
时数
2学时
英
文
Pharmacology
章节
及内容
第三十九章β-内酰胺类抗生素(β-Lactamantibiotics)
授课
地点
507/315
教学目的
与要求
1.掌握β-内酰胺类抗生素抗菌机制和细菌耐药机制;掌握青霉素类和半合成青霉素概念、分类特点和头孢菌素类药物的一般药理。
2.熟悉影响-内酰胺类药物作用的因素
3.了解非典型的-内酰胺类抗生素的分类和常用药物
教学重点
与难点
重点:
青霉素的抗菌谱、抗菌机理、适应证、不良反应及其防治
难点:
β-酰胺类抗生素的抗菌机理
教学方法
多媒体教学,以讲授为主,运用启发式教学法。
教具使用
多媒体教学结合少量板书
教学过程及
时间分配
主要教学内容
教学
方法
3分钟
40分钟
一.概述
β-酰胺类抗生素的结构、分类及共性
二.青霉素类抗生素
(一)天然青霉素:
青霉素(PenicillinG)
1、化学性质:
不稳定
2、体内过程
3、抗菌作用
抗菌特点
4、临床应用
主要作用于G+菌、某些G-球菌、螺旋体、放线菌所致感染。
5、不良反应:
过敏反应:
表现、产生原因防治及注意
赫氏反应:
6、抗药性
产生机理:
细菌产生β-内酰胺酶
问题导入式
提问
讨论
教学过程及
时间分配
主要教学内容
教学
方法
10分钟
(二)半合成青霉素
1、耐酸青霉素类:
2、耐酶青霉素类:
特点、用途
3、广谱青霉素类:
特点、用途
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素:
特点、用途
5、主要作用于G-菌的青霉素:
特点、用途
三、头孢菌素类抗生素
1、共性commoncharacteristics
2、各代特点比较:
对G+菌的作用一代不如一代;对G-菌的作用一代强于一代;对酶的稳定性一代高于一代;对肾脏的毒性一代低于一代。
3、各代特点
第一代头孢菌素:
头孢唑啉(cefazolin,V)
第二代头孢菌素:
头孢呋辛(cefuroxime)
第三代头孢菌素:
头孢他定(ceftazidime)
第四代头孢菌素:
头孢匹罗(cefpirome)
四、其它β-内酰胺类抗生素4分钟
五、β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂3分钟
(一)β-内酰胺酶抑制药:
克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
(二)复方制剂的组成及特点
布置作业
或思考题
1、如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点
2、如何防治青霉素的过敏性休克?
3、半合成青霉素分哪几类?
并简单描述各类的主要特点
4、各代头孢菌素类发展的基本规律。
参考书籍与
常用网址
1.杨宝峰《药理学》第七版,人民卫生出版社
2.药物治疗学(Pharmacotherapy,4thedition).北京:
科学出版社,McGram-Hill.英文影印第1版,2000年9月.
课后小结
蚌埠医学院教师备课笔记
授课对象
药学/全科医学
授课时间
2012年5月9日
教学内容
备注
第三十九章β-内酰胺类抗生素(β-Lactamantibiotics)
§1Introduction
一.structure
一类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素
青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA)
头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
二.definition
青霉素类:
青霉素G、阿莫西林等
头孢菌素类:
头孢唑啉等
其它类:
三.commoncharacteristics
1、化学结构相似
2、有交叉过敏反应
(1)天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏;
(2)头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏
3、抗菌机理相似
4、细菌产生耐药性的机制相同
§2青霉素类抗生素(Penicillinantibiotics)
青霉素由英国细菌学家弗莱明(AlexanderFleming,1881--1955)于1929年发现,被认为是20世纪医学领域中最伟大、最突出的发现之一。
弗莱明在一战后,即潜心于研究防腐剂,企图寻找有效的灭菌物质。
他曾发现溶菌酶,但抗菌效果不佳。
在20年代末期,当他正在进行葡萄球菌平皿培养时,发现有些培养皿被污染,这在当时是常发生的情况。
但有一个培养皿内的情况引起了弗莱明的注意,原来靠近霉菌的一些葡萄球菌的菌落都死了。
弗莱明意识到这种现象可能具有重大意义,就予于深入研究,终于发现了青霉素。
他的文章发表于1929年。
青霉素根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素.
一.Naturalpenicillin
青霉素(PenicillinG)
penicillin是由青霉菌培养液中提取获得,可提得5个品种:
F、G、K、X和双氢F,其中以penicillinG抗菌作用强,性质较稳定,产量较高。
因其侧链中含苄基,故又称苄青霉素(benzylpenicillin)。
(一)chemicalcharacteristic:
不稳定
1、水溶液易失效并产生致敏物,故制成粉针剂,并在临用前配制。
2、易被酸、碱、醇、重金属离子破坏:
注意稀释用水的pH值
(二)pharmacokinetics
1、吸收:
不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴。
2、分布:
主要分布于细胞外液,能广泛分布关节腔、浆膜腔、
间质液、淋巴液、中耳液及各组织.
不易透过BBB,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度.
3、消除:
原形肾排,90%经肾小管主动分泌.
合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌,减慢青霉素的消除,延长作用时间。
(三)antibacterialaction
1、抗菌谱:
G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌属窄谱抗生素。
2、抗菌机理
penicillinG→与菌体青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs)相结合→(—)细菌细胞壁转肽酶→(—)细菌细胞壁的合成→细菌细胞壁缺损→在细菌自溶酶的作用下菌体膨胀、裂解、死亡。
3、抗菌特点
1)繁殖期杀菌
2)对G+菌的作用大于G-菌:
细胞壁的组成:
G+菌G-菌
粘肽65—95%1—10%
磷脂<10%>60%
细胞内渗透压20—30大气压5—10大气压
3)对人和哺乳动物毒性小:
没有细胞壁
(四)clinicaluses
主要作用于G+菌、某些G-球菌、螺旋体、放线菌所致感染。
G+球菌:
G+杆菌:
白喉、破伤风合用相应抗毒血清
G-球菌:
脑膜炎双球菌:
流脑
淋球菌:
淋病耐药日益增多
螺旋体:
梅毒、钩端螺旋体病、回归热
放线菌:
放线菌病
(五)adversereaction
青霉素的毒性很低,但应特别警惕其过敏反应。
1、过敏反应:
表现:
1)皮肤过敏和血清病样反应:
荨麻疹、血管神经性水肿等
不严重,停药或用抗组胺药
2)过敏性休克:
发病迅猛、症状危重
呼吸衰竭:
喉头、支气管水肿、痉挛
循环衰竭:
BP↓、脉搏细速、冷汗、发绀
CNS衰竭:
脑缺氧、昏迷等
严重者可在几分钟内死亡,某些恢复者可因脑组织受损,出现失语、偏瘫
防治:
一问:
详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史
二试:
皮试。
三观察:
观察皮丘大小、颜色及病人反应
四抢救:
Adr首选:
升压、强心、解除支气管水肿、痉挛
糖皮质激素和抗组胺药:
增强疗效,防止复发
吸氧、人工呼吸
注意:
1)对青霉素过敏者禁用
2)避免滥用和局部用药
3)避免饥饿时注射青霉素
4)不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用。
5)病人每次用药后均需观察30分钟,无反应者方可离去。
6)过敏反应多发生在反复接触青霉素之后,但也的初次用药就发生过敏,说明有隐性接触史,如护士。
孕妇用青霉素可影响胎儿,使其成为过敏者。
但新生儿一般情况下不皮试,因其免疫功能不完善。
临床亦见迟发性过敏,在多次用药后出现.
2、赫氏反应:
治疗梅毒或钩端螺旋体病时,出现症状加剧现象。
3、其他:
1)肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎。
2)青霉素脑病:
大剂量或静脉给药过快→进入中枢的药物增多→刺激大脑皮层→昏迷、惊厥、大小便失禁等
日用量不得超过4000—6000万单位
3)鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状,产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。
4)大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症
(六)resistance
1、产生机理
细菌→产生β-内酰胺酶→打开分子结构中的β-内酰胺环→药物失效
2、特点:
1)金葡菌易产生抗药性
2)淋球菌目前90%以上都具抗药性
总结:
优点:
强效、低毒、价廉,是处理各种敏感菌感染的首选药
缺点:
1)不耐胃酸,不能口服
2)不耐酶,易耐药
3)抗菌谱窄:
主要抗G+菌
4)易过敏:
发生率1-10%,在各种药物中居首位
过敏性休克发生率0.4–1.0%,死亡率1/10万
二.semisyntheticpenicillins
由于天然青霉素存在以上缺点,因此,通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等一系列不同品种的半合成青霉素。
(一)耐酸青霉素类:
青霉素V(penicillinV)
非奈西林(phenethicillin)
特点:
1、耐酸:
可口服
2、不耐酶:
对耐药金葡菌无效
3、抗菌谱与青霉素同
4、抗菌活性低:
主要用于轻症感染
(二)耐酶青霉素类:
苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)
双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)
特点:
1、耐酶:
主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
2、耐酸:
可口服,严重感染时采用肌肉或静脉给药。
3、用于耐青G的金葡菌感染和需长期用药的慢性感染
(三)广谱青霉素类
氨苄西林(ampicillin)匹氨西林(pivampicillin)
阿莫西林(amoxycillin,羟氨苄西林)
特点:
1、耐酸:
可口服
2、不耐酶:
对耐药金葡菌感染无效
3、抗菌谱扩大:
1)对G+菌的作用<青G
2)对G-菌的作用≈四环素、氯霉素<氨基甙
本类药物系青霉素G的侧链引进氨基,易于通过G-菌的外膜,对G+和G-菌均有杀菌作用
3)对伤寒杆菌作用较强
4、对铜绿假单胞菌无效
用途:
1、伤寒、副伤寒
2、G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。
(四)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林(carbenicillin)替卡西林(ticarcillin)
磺苄西林(sulbenicillin)哌拉西林(piperacillin)
呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)
美洛西林(mezlocillin)
特点:
1、不耐酸:
口服无效
2、不耐酶:
对耐药金葡菌无效
3、对大多数G-菌有效:
可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染
4、对铜绿假单胞菌作用强:
主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染
(五)主要作用于G-菌的青霉素
美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)
特点:
1、对G+菌的作用差
2、对G-菌的作用强,对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定
3、主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。
§3头孢菌素类抗生素
Cephalosporinantibiotics
一.commoncharacteristics
二、各代特点比较
头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素,由头孢菌素C裂解获得,现已发展有四代,比较每代的特点如下:
各代头孢菌素特点比较
G+G-厌氧菌绿脓肾毒性酶稳定性应用
第一代强弱无效无效大低耐青G的金葡菌感染
第二代中中部分部分小高G-杆菌感染
第三代弱强强强无稳定敏感菌致全身严重感染
第四代强强强强无极稳定敏感菌致全身严重感染
总结:
对G+菌的作用一代不如一代,对G-菌的作用一代强于一代
对酶的稳定性一代高于一代,对肾脏的毒性一代低于一代
三、各代特点
(一)第一代头孢菌素
头孢噻吩(cefalothin,I)头孢氨苄(cefalexin,IV)
头孢唑啉(cefazolin,V)头孢拉啶(cefradine,VI)
使用注意:
★食物影响吸收:
宜空腹服用
★先锋Ⅴ作用强于先锋Ⅳ和先锋Ⅵ
★本类肾毒性较强,与氨基苷类及强效利尿药合用时,注意肾功能变化。
(二)第二代头孢菌素:
头孢呋辛(cefuroxime)头孢孟多(cefamandole)
头孢克洛(cefaclor)头孢丙烯(cefprozil)
1、注射用二代中头孢呋辛较好体现了二代头孢的特点
2、口服二代的代表药为头孢呋辛酯,饭后口服吸收不受食物影响。
为序贯疗法中的组成药。
(住院病人用头孢呋辛或三代头孢注射剂治疗,感染基本控制后
改用此药口服,以节约医疗费用,方便患者。
)
3、头孢克洛与头孢呋辛似,对酶稳定性稍弱。
(三)第三代头孢菌素
头孢噻肟(cefotaxime)头孢曲松(ceftriaxone)
头孢他定(ceftazidime)头孢哌酮(cefoperazone)
1、对G-菌作用强:
绿脓有效,且对第一、二代耐药者仍有效。
临床用于院内G-耐药菌感染及免疫缺陷者危重感染。
2、易透BBB:
先锋必例外
(四)第四代头孢菌素
头孢匹罗(cefpirome)头孢吡肟(cefepime)
头孢利定(cefolidin)头孢噻利(cefoselis)
1、对酶高度稳定
2、穿透力强:
杀菌迅速
3、对G+菌作用强于第三代
4、对部分超广谱酶的稳定性不如碳青霉烯类。
§4其它β-内酰胺类抗生素
一、碳青霉烯类
亚胺培南(Imipenem)美罗培南(Meropenem)
1、抗菌谱广,对多数G+、G-菌有效,对厌氧菌有强效(亚胺培南作用最强).
2、不仅对β-内酰胺酶高度稳定,且有抑酶作用.
3、亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解,需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用.
4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。
二、头霉素类
头孢西丁(Cefoxitin)头孢美唑(Cefmetazole)
1、抗菌谱广,对G-杆菌作用强,对厌氧菌高敏,对耐甲氧西林金葡菌敏感性差,对铜绿假单孢菌无效.
2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。
三、氧头孢烯类
拉氧头孢(Latamoxef)
1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似;
2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强;
3、作用维持时间长。
四、单环β-内酰胺类抗生素
氨曲南(Azthreonam)
1、对G-杆菌高敏,对G+球菌、厌氧菌无效,为窄谱抗生素;
2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定
3、主要用于G-需氧菌所致感染
§5β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂
一、β-内酰胺酶抑制药
克拉维酸(Clavulanicacid)舒巴坦(Sulbactam)他唑巴坦(Tazobactam)
1、本身无或有微弱的抗菌活性
2、能抑制β-内酰胺酶,保护β-内酰胺环免受水解
3、与β-内酰胺类抗生素联用
4、对不产酶的细菌无增强抗菌作用
二、复方制剂
氨苄西林+舒巴坦舒他西林
替卡西林+克拉维酸替美丁
阿莫西林+克拉维酸安美汀
哌拉西林+他唑巴坦他唑新
1、只对产β-内酰胺酶的菌有效:
如链球菌、脑膜炎球菌等一般不产β-内酰胺酶,故不需用此类药
2、配伍的两药应有相似的药动学特征
思考题:
1、如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点?
2、如何防治青霉素的过敏性休克?
3、半合成青霉素分哪几类?
并简单描述各类的主要特点。
4、各代头孢菌素类发展的基本规律。
了解该类药物的化学结构特点
相似及区别之处
利用图片,介绍青霉素的研发历史,提高学生学习兴趣。
弗莱明对青霉素仅描述了粗制剂,没能制成治疗用的药物。
直到二次大战爆发,战争迫切需要找到一种有效控制战伤感染的药物。
重新研究青霉素的是牛津大学生物化学家弗洛里(HowardWFlorey)领导的研究小组,终于在1940年制成新型的青霉素。
迄今为止,青霉素仍是最有效和最广泛使用的抗生素之一。
由于对青霉素研究所做的贡献,弗莱明、弗洛里和研究小组的另一位科学家柴因(EmestBChain)分享了1945年的诺贝尔生理学和医学奖。
我们国家于1958年,在华北制药厂第一支青霉素走下生产线,从此,我们国家开始了抗生素的批量生产。
各类的特点
G+球菌:
金葡菌:
疖、痈、败血症
溶血性链球菌:
咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等。
草绿色链球菌:
心内膜炎
肺炎球菌:
大叶性肺炎、中耳炎
产生原因:
青霉素降解产物青霉烯酸、青霉噻唑蛋白、青G聚合物、6—APA聚合物所致。
其作为半抗原,与蛋白质结合后形成全抗原,在体内产生抗体,引起过敏反应。
初次用、更换批号、用药间隔3天以上应皮试
尽管皮试也可引起过敏,或皮试阴性也可能发生过敏,但仍有参考价值。
一般发生于治疗开始后6-8小时,表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、头痛及心动过速等症状,严重者可危及生命,可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。
重点介绍抗菌机理
Firstchoice
Whatisallergicshock?
Whypenicillincaninduceallergicshock?
Howtopreventit.
绿脓杆菌的感染多见于皮肤粘膜受损的部位,如烧伤、创伤,也见于因长期化疗或使用免疫抑制剂的患者。
临床表现可为局部化脓性炎症或全身感染,常见的有皮肤炎、中耳炎、尿道炎、角膜炎等,也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸、甚至败血症。
1、母核为7—氨基头孢烷酸(7—ACA)
2、机理同青霉素:
繁殖期杀菌
3、广谱、高效、低毒
4、耐酸、耐酶
5、与青霉素部分交叉过敏:
青霉素过敏者5-10%对头孢菌素过敏。
6、价贵
头孢唑啉在体外实验中具有抗菌谱广、抗菌强的特点;从药物动力学参数比较,具有血药浓度高、半衰期较长,体内消除慢,肾清除率低,胆汁浓度高等优点;其抗G-杆菌作用是一代中最强的,故其是同类品种较优良的一个。
缺点是蛋白结合率较高,表观分布容积略小.
特点
重点介绍每代间的差异。
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- 39章 内酰胺类 39 内酰胺