天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用研究进展.docx
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天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用研究进展
天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用研究进展
总结,本文希望通过对国内外相关研究资料搜集整理,对天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用及机制、构效关系进行分析,为该类化合物抗焦虑作用机制的系统、深入研究,以及该类药物的进一步开发研制提供理论依据。
1焦虑症的发病机制
焦虑症的发病机制尚不明确,目前的机制研究主要涉及神经生化、神经内分泌、免疫和分子遗传学等。
研究较多的是从神经递质假说、神经内分泌假说和免疫假说三方面探讨焦虑症的发病机制。
近年来,关于天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用机制研究多集中于神经递质假说。
1.1神经递质假说神经递质具有信号传递媒介的作用,其分布于脑内各个不同的部位,通过直接或间接的机制对焦虑的各个方面产生不同的调节作用。
脑内的神经递质分为4类,即氨基酸类、单胺类、肽类和其他类。
氨基酸类神经递质包括:
γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)等。
单胺类分为:
5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、肾上腺素(AE)和去甲肾上腺素(NF)等。
肽类神经递质包括:
P物质(SP)神经肽Y(NPY)、胆囊收缩素(CCK)、血管加压素(AVP)和缩宫素(OT)。
关于天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用机制研究多与γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)和5-羟色胺(5-HT)相关。
1.2神经内分泌假说事例证明,焦虑与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)下丘脑-垂体-性腺轴两大系统关系密切。
两大系统控制的各器官及释放的各类激素广泛影响各组织的生长发育、营养代谢、内分泌紊乱可引起诸多生理、行为的改变,从而产生焦虑情绪。
1.3免疫假说免疫系统对神经系统的影响通过白细胞介素1β,肿瘤坏死因子α等细胞因子实现。
这些细胞因子的激活引起诸多生理、情感、行为和认知的改变。
现如今其作用机制及其因果关系尚不明确,但资料显示,异常免疫状态可引发焦虑。
2天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用
黄酮类化合物(flavonoids)是一大类具有C6-C3-C6结构的天然多酚类化合物(图1),根据其结构特征,分为黄酮(flavone)(图2)、黄酮醇(flavonol)(图3)、二氢黄酮(fla-vonone)、二氢黄酮醇(flavanonol)、异黄酮(isoflavone)等。
其中以黄酮及黄酮醇类化合物的资源分布最为广泛,据统计,黄酮在约50科170余属植物类群中存在,黄酮醇在约88科230)余属植物中存在经查阅大量文献发现,抗焦虑黄酮类单体化合物多达14种,主要涉及黄酮黄酮醇和二氢黄酮,又以黄酮种类最多
2.1黄酮及黄酮苷类黄酮类是以2-苯基色原酮为基本母核,且3位上无含氧基团取代的一类化合物。
文献报道具有抗焦虑作用的天然黄酮单体化合物有9种,包括白杨素、芹菜素、芹菜素-7-葡萄糖、汉黄芩素、黄芩素、黄芩苷、木犀草素、6-羟基黄酮、穗花杉双黄酮、斯皮诺素。
它们的共同结构特点是在A环的5,7位几乎同时带有羟基(6-羟基黄酮除外),典型如白杨素。
不同之处在于A环的6,8位,B环的3′,4′位是否有羟基或甲氧基取代。
对于5,7位同时带有羟基的白杨素(图4),WolfmanC等通过2种大鼠行为学实验研究发现,1mg·kg-1的白杨素在高架十字迷宫实验中可显著增加大鼠进入开臂的次数和持续时间,同时3mg·kg-1的白杨素在洞板实验能增加大鼠探洞次数和时间结果表明,白杨素具有抗焦虑作用,且其在有效剂量内并没有肌肉松弛的作用
相较于白杨素,5,7,4′位羟基取代的芹菜素,剂量为3mg·kg-1时在小鼠高架十字迷宫实验中增加小鼠进入开臂次数和持续时间,表现出明显的抗焦虑作用。
而5位葡萄糖取代的芹菜素-7-O-葡萄糖,与阳性药地西泮和芹菜素进行抗焦虑作用比较时发现,芹菜素-7-O-葡萄糖同样可以增加大鼠进入开臂的次数和时间,说明芹菜素-7-O-葡萄糖同样具有抗焦虑的活性,由此可以推测芹菜素-7-O-葡萄糖抗焦虑作用的基础物质可能是其苷元芹菜素
5,7,3′,4′位羟基取代的木樨草素在4种不同的焦虑模型实验:
高架十字迷宫实验洞板实验僵直实验强迫游泳实验,均表现出潜在的抗焦虑活性
5,7羟基取代、8位甲氧基取代的汉黄芩素,HuiKM等通过高架十字迷宫实验发现,剂量为7.5~3mg·kg-1时表现出与地西泮同样的抗焦虑活性,并发现存在剂量依赖的现象。
而相较于白杨素,6位取代的黄芩素(0.02,0.2pmol)可增加大鼠进入开臂的时间和探洞频率,表现出抗焦虑活性,且研究表明黄芩苷和黄芩素腹腔注射有效剂量在小鼠Vogel饮水冲突实验中表现出抗焦虑活性,由此可以推测黄芩苷抗焦虑作用的基础物质可能是其苷元黄芩素
6-羟基黄酮的结构与其他天然黄酮类化合物有明显的区别,除6位羟基取代,其他位置均无取代,RenLH等通过经典行为学实验验证了6-羟基黄酮同样具有抗焦虑活性,且在具有抗焦虑活性的剂量下无镇静认知损害肌肉松弛运动不协调和抗惊厥作用
由2个芹菜素通过3′位和8位连接组成的穗花杉双黄酮(CF-2),IsholaIO等采用小鼠高架十字迷宫实验并以氟马西尼(离子型CARA受体拮抗剂)作前处理洞板实验和明暗箱实验评价其抗焦虑活性,结果表明,CF-2能有效增加探洞频率,在开臂中的时间和进入明箱的时间,其具有显著的抗焦虑活性
5,4′位羟基取代、7位甲氧基取代、6位成苷的斯皮诺素,TiuJ等通过小鼠高架十字迷宫实验,明暗箱及旷场实验数据得出,5mg·kg-1的斯皮诺素具有显著的抗焦虑活性。
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2.2黄酮醇及黄酮醇苷类黄酮醇类的结构特点是在黄酮基本母核3位上均连有羟基或其他含氧基团。
文献报道具有抗焦虑活性的黄酮醇类有山柰酚、槲皮素及其苷、杨梅素。
山柰酚、槲皮素、杨梅素结构上的区别仅在于B环羟基取代的个数(图5),但其抗焦虑活性却相差很多。
Grundma-nnO等通过小鼠高架十字迷宫实验验证了当山柰酚口服给药剂量高于0.02mg·kg-1均能表现出明显的抗焦虑活性,EvaAguirre-Hernandez等发现槲皮素具有抗焦虑活性,同时VissiennonC等通过高架十字迷宫实验验证了山柰酚(1.0mg·kg-1)、槲皮素(0.5,1mg·kg-1)具有抗焦虑活性,而杨梅素的抗焦虑活性不明显。
2.3二氢黄酮及二氢黄酮苷类二氢黄酮类结构可视为黄酮基本母核的2,3位双键被氢化而成。
文献报道具有抗焦虑活性的二氢黄酮类及其苷有橙皮素及橙皮苷。
AyaTto等通过开场实验得到,相较于正常组,橙皮苷组和橙皮素组在不影响小鼠自主活动行为前提下,均能减少小鼠在开场中的不动时间,从而说明50mg·kg-1橙皮苷和橙皮素的抗焦虑活性,二者具有与氟西汀相似的抗焦虑活性,且橙皮素作用稍强于橙皮苷,推测橙皮苷引起抗焦虑作用的机制可能直接或间接的与其糖苷配体橙皮素有关。
综上所述,黄酮类化合物的抗焦虑作用与其结构有着密切的关系,黄酮苷类抗焦虑作用均直接或间接的与其苷元有关,提示黄酮类单体化合物真正有抗焦虑活性的物质是黄酮的基本母核,其抗焦虑作用机制还应进行进一步的探讨。
3天然黄酮类单体化合物抗焦虑作用机制
脑内神经递质分为4种,即氨基酸类、单胺类、肽类和其他类。
天然黄酮类单体化合物主要通过影响γ-氨基丁酸能系统、5-羟色胺能系统和谷氨酸含量进而发挥其抗焦虑作用。
相关文献对天然黄酮类化合物抗焦虑作用及其机制进行了研究(表1)。
3.1对γ-氨基丁酸能系统的影响。
γ-氨基丁酸是中枢神经系统中很重要的抑制性神经递质,可以抑制动物的活动,减少能量的消耗。
氨基丁酸作用于动物细胞中的CABA受体,GABA受体是一个氯离子通道,GABA的抑制性或兴奋性依赖于细胞膜内外的氯离子浓度,CARA受体被激活后,导致氯离子通道开放,能增加细胞膜对氯离子通透性,使氯离子流入神经细胞内,引起细胞膜超极化,抑制神经细胞元激动,从而减少动物的运动量,表现抗焦虑活性。
研究发现木樨草素可以与氟硝西泮受体结合,其与苯二氮卓受体结合度比较低,K最高只有60.1μmol·L-1,但仍具有一定的抗焦虑作用,但与其他类型的苯二氮卓受体不同,其不具有电休克保护作用。
黄芩素抗焦虑活性涉及到γ-氨基丁酸能系统的非苯二氮卓类受体而非5-羟色胺系统。
0.02,0.2pmol的黄芩素就表现出抗焦虑活性,同时戊四氮(PTZ)和脱氢异雄酮(DHE-As)可拮抗黄芩素的抗焦虑活性。
而通过小鼠高架十字迷宫实验推测出穗花杉双黄酮的抗焦虑活性可能与离子型GA-BA受体有关。
3.2对5-羟色胺能系统的影响5-羟色胺(5-HT)是一种抑制性神经递质,广泛分布于与焦虑相关的脑区,如下丘脑丘脑、基底神经节、边缘系统。
5-HT含量及功能异常可能与精神病与偏头痛等多种疾病的发病有关。
5-HT神经传递一直与焦虑样行为的调节机制有关,目前很多可用的抗焦虑药物都是通过作用于5-HT再摄取抑制剂或直接作用于5-HT受体起作用的。
利用GABAA受体拮抗剂氟马西尼(3mg·kg-1)和5-羟色胺受体拮抗剂WAY-100635(1mg·kg-1)处理过的小鼠,通过小鼠的高架十字迷宫实验明暗箱及旷场实验得出斯皮诺素可能同时通过与GABAA和5-羟色胺受体作用表现出的抗焦虑作用。
小鼠开场实验结果显示,小鼠口服给予橙皮苷和橙皮素后,在开场中不动时间降低,其作用效果与氟西汀相似,表明橙皮苷与氟西汀类似,可能是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,与5-羟色胺系统有关,其作用可能直接或间接的与其苷元橙皮素有关。
3.3对谷氨酸含量的影响谷氨酸(Glu)广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统(CNS),在大脑半球和脊髓背侧含量较高,是CNS中一种非常重要的兴奋性神经递质,对中枢神经系统正常功能活动与神经调节发挥着重要作用
韩喻美等采用大鼠脑分区切片培养,加入黄芩苷等中药成分,实验结果显示黄芩苷能明显抑制培养切片上由K+引起的Glu释放,抑制效应随浓度增加而增加。
4天然黄酮类单体化合物与抗焦虑作用的构效关系
大量研究表明,黄酮类单体化合物的抗焦虑活性强弱取决于其黄酮母核上取代基种类、位置、数目苷或者苷元,以及其降解产物的结构类型。
4.1天然黄酮类化合物取代基种类、位置、数目不同对抗焦虑作用的影响王红燕研究了白杨素母核(图4),进行了取代基数目、位置和种类变化对其活性影响的研究,结果表明当母核中进一步引入6-羟基,6,4,-二羟基,2′,6′-二羟基或3,2′,6-三羟基后,活性下降10~60倍,而当分子中引入6-甲氧基,8-甲氧基,6,8-二甲氧基,8,2′-二甲氧基后,活性均略有增加。
实验结果表明,羟基特定位置存在一定程度上抑制化合物抗焦虑活性,而8-甲氧基的引入对于白杨素抗焦虑活性的增强起到了一定的作用。
VissiennonC等对3种结构相似的黄酮醇抗焦虑作用强弱进行研究,结果表明山柰酚槲皮素和杨梅素结构母核(图5)相似,唯一区别在于B环上羟基数目不同,其三者表现出的抗焦虑活性强弱不同,含单羟基的山柰酚活性最强,含三羟基的杨梅素抗焦虑活性最弱
上述实验结果表明,随着羟基数目增多,活性降低疏水性降低和空间位阻的影响可能是杨梅素活性最弱,作用不明显的原因
当5,7-二羟基-6,8-二甲氧基黄酮(图6)和5,7-二羟基-6_甲氧基黄酮(图7)中引入2′-羟基后,活性明显增强,且作用强度与临床用药安定相当。
5,2′-二羟基-6,7,8,6′-四甲氧基黄酮(图R)的活性是6,2′-二羟基-5,7,8,6′-四甲氧基黄酮(图q)的1nn倍,说明2′-羟基、5-羟基的存在对活性的产生必不可少。
而对于2′-羟基黄酮来说,当分子引入6-羟基,7,8-二羟基或5,6位稠合苯环时,活性增加。
当B环不同位置、不同数量羟基取代,活性大小顺序是3′,4′-二羟基<3′-羟基<2′-羟基。
当B环为2′取代时,不同官能团活性大小顺序为2′-Cl,2′-NO2<2′-NO,2′-NH2。
上述研究结果表明,6位取代至关重要。
6-甲基、6-羟基或6-甲氧基有助于提高黄酮类化合物对于GABAA-BDZ受体的亲和力。
3位取代会使黄酮化合物对RZD受体结合抑制作用消失,使黄酮类化合物抗焦虑活性减弱:
2′-羟基单取代则相反,其通过增强黄酮类化合物与受体特异性结合,从而增强抗焦虑活性
4.2天然黄酮类单体化合物苷或者苷元对抗焦虑作用的影响王红燕从黄芩中分离出,30多种黄酮,并对其中27个化合物进行放射性同位素标记配体受体实验,从结果中得到,黄酮类化合物对[3H]-氟硝西泮结合RZD受体有不同程度的抑制作用。
其中黄酮苷元的活性明显强于相对应的苷,而黄酮苷的活性很弱。
4.3天然黄酮类单体化合物的降解产物对抗焦虑作用的影响VissennonC等做出了大胆的预测,黄酮类单体化合物表现出的抗焦虑活性可能与其降解产物有关,通过对山柰酚(kaempferol)、槲皮素(querceyin)和杨梅素(mlyricetin)的降解途径及其降解产物的研究(其三者体内主要降解途径,图10),三者起抗焦虑作用的物质并不是原型,而是在体内降解之后的简单酚酸类成分
5总结与讨论
焦虑症的发生机制涉及到了神经递质、内分泌、免疫等方面,它们所介导的生理功能失常为焦虑症的病理机制阐明提供了依据。
目前黄酮类单体化合物的抗焦虑作用机制研究很多,但仅局限在其对神经递质如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)和谷氨酸(Glu)的影响,其作用机制是否与其他神经递质有关,是否与内分泌、免疫系统有关,还值得进一步系统深入探讨。
关于总黄酮抗焦虑的文献报道很多,但鉴于其中单体成分不清,加之文章篇幅有限,在此不再罗列。
总结分析具有抗焦虑作用的14种天然黄酮类单体化合物类型,可见主要为黄酮黄酮醇和二氢黄酮,其中以黄酮种类最多。
它们的共同结构特点是在A环的5,7位几乎同时带有羟基,区别之处在于A环的6,8位,B环的3′,4′位是否有羟基或甲氧基取代。
构效关系研究表明2′,羟基、8位甲氧基、6位取代有助于提高黄酮类化合物的抗焦虑活性,随着羟基数目的增多,抗焦虑活性减弱。
黄酮苷元的活性明显强于相对应的苷。
这些研究结果无疑对黄酮类抗焦虑药物的结构优化、对于富含黄酮类化合物的药用植物资源的开发利用具有非常重要的指导意义。
此外,VissennonC等大胆预测,黄酮类单体化合物表现出的抗焦虑活性可能与其降解产物有关。
该假说的提出,为深入阐释黄酮类化合物的作用机制开启了一条新的思路和途径。
然而,研究者仅仅是基于“黄酮类化合物在肠道菌群作用下可以降解成酚酸”的认识,通过比较口服和腹腔注射2种不同给药途径对山柰酚、槲皮素和杨梅素及其降解产物p-HPAA,DOPAC抗焦虑活性的影响,提出上述假说,缺乏系统的体内研究数据支撑,而且山柰酚、槲皮素和杨梅素三者均为黄酮醇。
要想证明该假说,需要采取合适的焦虑模型以及必要的技术手段,对其体内过程研究进行深入挖掘。
总之,黄酮类单体化合物作为潜在抗焦虑药物具有广阔的应用前景。
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