GMP培训及现场答疑记录.docx
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GMP培训及现场答疑记录
省认证中心GMP检查指南培训笔记
年X月X日,XXXXX组织全省的新版GMP(2010年修订)培训。
培训为期三天,由XXXXX、XXXXXXX、XXXXX及省内已通过认证的生产企业分别对新版GMP的检查工作进行了详细的讲解。
通过这次学习,我感到我们与新版GMP的标准差距很大,现结合我公司目前的生产质量管理过程中的问题,对参加培训的教材之外的笔记按照GMP章节顺序进行整理如下,并制定我们自己的整改计划。
1、总则:
GMP总则,是GMP的核心内容,是不允许出现问题的关键项目,在现场检查中出现任何一条,都意味着企业的现场核查无法通过。
2、质量管理:
主要是企业质量体系的构建、管理和持续有效地进行。
反映在条款上,主要是第二章和第十章的主要内容:
1、企业的质量方针及质量目标,是企业的质量管理的核心思想,它由企业的高层管理
者批准正式发布。
质量目标不是文字性提出来供检查用,而应该贯彻到公司的整个生产,质量管理体系当中。
质量目标应是可测量的,定性或定量的,而不是泛泛的口号。
应该有明确的指标、制定相应的考核方法,按照程序进行考核,纳入正式的GMP文件进行管理。
并有相应的工资挂钩的数据进行支持。
质量目标的层层分解应体现在文件中,各职能部门及岗位应根据目标总体要求制定本部门的质量目标,各岗位的考核指标。
2、质量保证体系管理的范围要齐全,要包括研发、委托方、受托方、供应商和经销商。
对其质量情况进行定期回顾。
3、企业应建立取样授权批准制度:
包括取样人员的资质、培训,批准等方面的内容。
(包括原辅料、半成品、成品的取样)取样人员应经QC授权,并有授权书。
4、质量保证范围应分开明确,责任到人。
现场检查需根据组织机构图及人员清单询问
质量保证人员的职责。
5、企业应建立质量控制组织机构图及人员一览表,明确人员的分工以保证质量检验工作完成,相关人员的培训及资质情况。
6、企业应有专人对自己的产品的生产、工艺、质量控制情况、新产品注册等有详细的了解,对专家有一个简单、准确的介绍。
是专家组先有一个简明的印象。
7、取样操作规程应根据产品特性描述应不同。
原辅料、半成品状态,成品的包装形式、剂型不同应分别描述。
8、取样过程应具有可操作性并列进行规范描述。
包括:
取样设备(包括验证),取样工具,取样后的分样、传递、检验完样品的保存。
不同的物料、半成品、成品、剂型等分别描述。
取样的时机(工序、时间点应取代表性强、风险比较大的)、数量等应描述清楚。
9、检验方法的验证情况需在规范规定的第223条项下进行。
其余只是方法的确认,检验方法的确认不是对其选择性进行验证,而是对方法适用性的确认
10企业的注册标准可能是国家给公司发的唯一的标准,但其不得低于国家标准,且应同时执行注册标准。
11、培养基的来源应从可靠的供应商处采购,按照贮存条件进行贮存,每批培养基必须进行灵敏度试验,并有记录,培养基灭菌前后应有明显的标识进行区别。
12、试剂试液的使用期限应有相应的规定,并进行验证/确认。
(新旧批号进行对比即可)
13、对照品使用情况:
企业所有对照品国家有的必须从国家购入。
国家没有的,可请省所进行标化。
自制对照品应有数量,每个包装的使用次数,相关的使用情况的记录、储存情况等,工作用对照品,配制后的对照品(溶液)的使用期限(有效期)应经过验证
14、对照品开启后需多次使用的,易引起吸潮、变质等现象,需对其储存条件及期限进行验证
15、应分别建立物料和产品批准放行的操作规程、明确批准放行的标准,职责并有相应的记录,包括辅料、半成品、成品等的放行,均有操作规程及标准,明确其发现不合格物料,中间产品后需采取的措施及责任
16、持续稳定性考察项目中应包括有关物质,无论标准中是否规定有“有关物质”的检查项目,企业自己建立标准也要做
17、持续稳定性考察方案有QC人员制定方案,并经企业质量负责人批准,考察完成后应进行总结,书写总结报告、保存并定期审核总结报告
18、企业应建立纠正措施和预防措施的相应操作规程,内容规范中有明确的规定
19、质量回顾应全面,范围应包括公用系统、水系统、中间体、成品、物料供应商等
三、确认和验证
1、确认是验证的部分内容,也可能是验证的全部内容
2、企业应成立验证管理的机构和人员,分组进行,每组人员分工明确,包括了实施该项验证工作的关键性人员
3、验证的标准要引述得当正确,应为目前的最新版本。
4、企业对影响产品质量的关键要素是通过风险评估进行确定。
确定后应逐条检查其是否处于可控状态,是否进行了验证和确认。
关键要素涉及设备、工艺操作为关键控制。
6、5、企业可将系统进行分量,分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。
将设备或仪器仪表分为关键性设备、仪器或其他关键性设备、仪表、仪器;
7、企业的验证内容应全面,至少应包括:
①公用设施的确认或验证。
关键的工艺设备
清洁或消毒灭菌(包括物料、生产环境,水系统等公用工程系统)工艺、方法、效果。
生产工艺
分析方法
部分SOP程序
变更性的再验证
运输过程
储存条件,温湿度分布情况
8、工艺验证:
前验证通常指连续三批,工艺批量应与验证一致,有10%范围上下浮动。
回顾性验证:
包括不合格批次,应当有足够多的批次(通常不少于20批)
同步验证:
一步是对不合格处理过程进行验证
再验证:
a强制性再验证b变更性再验证(通常为3批,属于质量成本,不得少)c定期再验证
9、清洁验证
应为连续三批,并合格
应选择有代表性的品种和设备
如使用化学清洁剂,应明确其成分
设备待清洁时间与清洁参访时间与SOP一致
设备清洁面积可用总和也可单独计算
10、压缩空气的验证有专门的取样设备,经过减压稳定流量后取样。
日常检测只需在出口进行检测。
11、灭菌验证要进行最小量、最大量及中间批量的灭菌效果验证(中药材的乙醇灭菌柜的效果验证)
12、基本药物的电子监管系统应做计算机系统的验证。
四、机构与人员:
是企业比较容易忽视的方面,就同前检查的情况看,每个企业都有减分,是减分最多的章节。
第二是文件.......
1、企业的组织结构图应经公司领导批准,有执行日期及版本号,以红头文件的形式下发或列入质量手册。
2、组织机构图应与现行机构设置一致,包括名称职责等。
3、易发生问题:
有些部门职责不明确,如技术部门,有的企业在生产、有的企业在质量,有的在研发
发生异常情况后,处理的程序职责不明,如发生变更,偏差等应由谁向谁报告,谁来处理、评估。
隶属关系不清楚:
生产车间归谁管;有提倡单线管、有提倡多头管理。
有部分企业实线归生产部,虚线归质量部、人力资源等
4、培训档案内容应健全:
洁净区卫生人员的卫生培训、岗位操作培训,文件的培训,计量管理人员及计量器具使用人员的培训,化验员岗位等相关于质量有关的关键岗位的培训内容应齐全。
5、企业应有专职人员负责企业的培训,对进厂员工、转岗员工均应进行培训,培训记录集效果评估应有专职人员签字。
6、洁净服应进行编号管理,以便进行追溯,防止发生混淆、漏洗等现象,帽子、鞋等均应纳入管理。
7、洁净区内不得佩戴任何饰物和化妆,其目的是为保护药品及操作者本人。
项链、耳环、长发等均有可能对操作人员形成伤害。
8、有个别企业在制粒时凭手感;反应戴上手套后无法感知。
这其实反应出企业的生产工艺管理未形成量化指标,只能靠人的感觉,说明工艺不稳定。
5、文件管理
1、文件管理是企业整个管理体系的支撑,是体系执行的基础。
产品的实现过程可分为:
顾客要求、策划、研发、采购、生产、测量、分析和改进、监视测量、数据分析、持续改进、文件化模式等方面。
2、工艺规程由企业生产负责人和质量负责人进行审核和批准。
但分工略有不同,生产负责人对工艺的生产技术过程负责,质量负责人对其法规和流程负责。
3、文件的发放应先培训,然后再执行。
因此文件的批准日期和执行热气之间应进行相应的培训。
4、文件应规定审核日期,定期进行审核,文件的新旧版本号不得同时存在于现场。
发新文件时应同时收回旧文件。
旧文件如果找不到应按照偏差进行管理。
5、文件的电子版一定要存有备份,避免发生异常情况而无法修复。
6、质量标准应制定严谨,内容不得有缺失,物料质量标准中应列入供应商。
印刷性包装材料要附上实样或样稿。
工艺规程内容要详细,要包括该品种的不同的包装形式。
7、原版空白的批生产记录应经生产负责人和质量负责人审核和批准。
8、产品的称量要单独进行复核,单独的含义有两个,一个是复核人单独称量记录。
二是一人称量,另一人监督,分别读数,分别记录并签名。
取二人平均数。
设计的生产记录中应有相应的体现,有空白栏目。
9、批包装记录属于舶来品。
最早从国外引进时适用于一个大批,根据不同客户的要求分装成不同的小批次。
在包装过程中应及时记录,至少每班一次。
10、明文规定的操作规程必须有,如确认和验证,厂房设备的维护.......
11、易出现的问题
软件和硬件没有同步开工,工程技术人员GMP意识淡:
工程已经开始,没有相应的设计验证,如空洞、水系统、压缩空气系统等。
在工程进行过程中,没有收集相关的资质,文件、证书、合格证等,导致文件流失,水系统的内窥镜照片没有在完工前完成,导致组装完成了无法完成。
整体策划不足,倒着做事。
使许多日期、记录不配套,液相图谱有后补的问题,且可查询出许多次修改或重复使用。
SOP的可操作性差:
主要指操作过程不符合逻辑关系,与生产现场的操作实际情况不一致,可操作性差:
如压片工序留在料斗内的剩余物料如何处理。
有部分企业写丢弃,实际不可用。
制药物料在储存期内,就可以并入下一批。
其最后一批剩余的物料要单独存放,但不得超过物料的贮存期限。
写了不做,做了不写;写的每天检查卫生、地漏、更换消毒液。
现场地漏很脏,很干,消毒液无配制的记录。
文件在复制后要进行确认,内容正确与否,这条在文件中应有规定。
记录不合理:
a关键的工艺操作记录中无关键的工艺参数记录的地方,表格设计不合理。
b对照品处理,如应经干燥后称量等,记录中没有设计前处理的地方。
C红外图谱对比只写简单一致,没有注明有哪些关键的特征峰,容易引起差错。
6、生产厂房及设备
1、药品合格的概念不同以往,以往只是检测合格,现在要求不但是检测不合格,药品必须在符合GMP要求的生产车间进行生产才算合格。
2、厂区的选择应根据当地的含尘量、含菌量,有害物质的含量的检测结果进行确定,否则对产品质量有影响,空调等净化设施容易损坏。
3、厂区设计根据需要设有景观和绿地,执行人物流分开。
有异味或原料药车间等应设在下风向,不同特殊品种、剂型需独立的生产车间,如激素药、肿瘤药、避孕药。
4、厂区设计应便于维护保养,关键区域的照明充足,便于参观和展示,便于企业形象的提升。
5、企业的技术夹层也有可能去检查:
目的是复核工艺管线,察看日常管理情况。
七、生产区
1、基本要求:
洁净区区分合理。
工艺流畅,反复少。
减少物料在参观走廊的运输
物料中转间,缓存靠近操作区
消防的要求
产尘大的要有前宝
要考虑辅尘、吸尘装置
生产设备密闭性
物料运转与接触的密闭性,捕尘间的设置
3、98版GMP:
18~26℃,45~65%,新版未规定
4、应保存竣工图纸,且与现场一致,保证设备维护、设备验证、变更控制的有效性
有的厂房无高效,资料里却有换气次数,涉及到造假
5、称量单位的要求:
单向流,应在专门设计的称量室内进行。
6、取样室的要求:
7、药材与饮片要分开
空调净化系统
功能:
加热、冷却、除湿、加湿。
目的:
保证产品质量,使操作者舒适,提高效率,环境保护、人员保护、产品保护
简介:
1、冷却管含有大量冷却水,要及时清理。
避免微生物污染
2、液态和无水的干燥剂系统要注意考察干燥剂被带入气流中,对暴露产品造成影响的潜在可能。
初效、中效、亚高效、高效
3、过滤器的更换
初:
根据阻力值
中:
同上
高:
根据气流速度
4、高效检漏
5、送风机、循环风机、值班风机。
6、系统送风量。
7、臭氧消毒的浓度、时间、效果验证。
8、高效过滤器完整性测试。
温湿度控制是否与工艺要求一致。
八设备
1、设备档案一定要有。
2、选择适当的清洗、清洁设备,并防止其造成污染源
3、设备进行大修后应进行再确认(不用验证)
4、操作文件a启动前确认。
5、已清洁设备在清洁干燥的状态下存放,防止设备清洗后被污染。
设备清洗完不能随意晾干,或晾干时间。
6、设备使用日志、内容应齐全(86条)应有名称、规格批号。
9、校准
应有操作规程,管理人员,基准物质。
无法拆卸的设备如何校验:
压缩空气的使用:
终端要有过滤器(最好是除菌过滤器)
含水量
含油量:
0.01mg/m3
含尘粒量:
含菌量:
CO2.CO:
0.005ppm
每年验证时做一次即可(口服固体制剂)
验证时的仪器如不常用,可以借
10、制药用水
二级反渗透的水可以进行循环利用
电导率值与温度有关,记录时要一定记
管道安装前做内窥镜检查
验证时要选择最差点进行关注
答疑:
1、对厂房、设备、共用的风险进行评估
2、D级只做粒子的静态
3、收膏、饮片粉碎等按洁净区管理:
密闭、通风,但他不是洁净区
物料与产品
共7节,35条
检查重点:
所有物料与产品均要具有可追溯性
1、印字上的油墨符合食用级要求
2、?
包材的检验:
企业选对自己产品质量影响大的,其他可委托?
3、?
制剂厂家应对进厂原料加检有机溶媒残留项目。
如原辅料的杂质检测项目
4、!
销售记录应改为发运记录
5、不合格物料的处理文件,记录(一批也没有不现实)区域应够放一批
6、特药的运输:
咖啡因和供应商协议说明,确保安全
7、进厂检验中如对供应商进行充分评估,长期供货无隐患,可采取逐件进行校对确认
8、取样应有授权书
9、?
企业接收时应设定自己的批号,供应商有批号是否可继续使用供应商的批号
10、!
称量和配料必须由指定人员,指定人员培训中有培训,文件应有规定这个内容
11、GMP是全员参与,改变以往质量、管理人员跟着、抢答等。
检查员反感,也容易出错,也不可能什么都知道
12、称量的顺序:
活性成分高的,放在后面称,文件中有规定
中间产品和待包装品
中间产品的储运期限没有规定并进行确认
包装材料
1、包材版本的管理纳入GMP管理,杜绝游离之外
2、切割性包装材料应分别置于密闭容器中储存
3、贮存条件应符合物料储存要求
4、成品储存<20℃,生产过程中未规定,也未规定车间的生产时限
产品回收
1、不合格产品必须有效的物理隔离,不能只划线了
2、前一批或数批的符合要求的一部分或全部加到另一批次的操作
a.预先批准,评估是否可以进行
评估质量,批准的SOP,保存记录,批号按旧批号执行
制剂可以回收及返工。
回收物流是合格的,返工是不合格的物料
退货应有操作过程,企业有正常退货可以理解,做好记录
生产管理
1、符合许可和注册要求
2、批号是唯一的,不包产品,规格应不能用重号
3、物料平衡记录和文件规定不一致或已超出规定并进行偏差调查
4、收率计算不得代替物料平衡计算
5、有异常情况也要按偏差处理:
停电、停水
6、成品贴签前的保护
答疑
1、内包材企业可根据情况检部分,但必须有厂家的检验报告书
2、包衣用色素应全项检测:
物料全检
3、中药材投料必须用饮片,可与临床医疗机构的不同,但必须进行挑拣等且符合本身品种工艺要求
4、企业必须制定自己物料批号,不能使用供应商的批号(如供应商同一批号分两次进的无追溯)
5、物料待验不必用单独区域,但必须有效措施保证物料的不混淆
6、每个最小包装材料进行鉴别或核对
首进供应商每件抽
老客户对供应商进行考察,可逐件进行核对
7、物料代码和批号必须写
8、仓储区的原辅料必须每件贴上状态标识
9、物料超过有效期,经复检合格的,该物料
10、复核的过程应分别读数,分别签名
11、待包装产品可否包括在半成品中,待包装产品不同于半成品
12、中药颗粒剂收率为70%,每批有30%的细粉,需加入下一批工序,长期这种情况,是否不必做稳定性考察。
但70%收率过低,说明该品种的收率太低,工艺存在问题
13、总混用设备小,采用交叉混合并验证是否可行,新版规定是不可以的,必须采用同一混合设备,不符合规定
14、每批产品必须做物料平衡,它不能用产品收率来代替
15、批记录中应包括偏差和纠正措施等的相关记录
16、大清场、小清场
17、成品待验和外包装在一间可以吗?
可以,空间允许即可
18、超过复检期的必须请验和评估
19、会型形式D级不用做
20、外型不合格的铝塑板可进行返工
21、称量分别记录
委托生产、委托检测及自检
质量目标:
产品一次合格率
委托生产:
需要派驻人员对受托方进行现场监控
1、成品不得委托检测,原辅料
委托合同内:
原辅料购进双方均可,但委托方保证物料质量,双方责任、义务、监督责任
2、受托方必须按工艺进行验证,委托方必须进行稳定性试验(企业可选加速和长期)
3、受托方原辅料等供应商发生变更,按程序走(委、受方都要签字)驻场监督员必须有相应的资质,以上事项必须有相应的文字规定
受托方:
验证、风险等GMP管理情况,自检应包括它,工艺及放行需要双方签字
4、委托检验:
若受托方检测原、辅料,委托方必须派人监督、检测全过程,检测过程无记录
5、不允许委托:
原料药、抑菌制品、血液制品、中药无菌制剂、生物制剂、中药注射剂
国家局审批:
注射剂
延期申报资料:
产品发运与召回
安放:
配货、运输、出库、记录内容一定要齐全,需要有联系方式,地址要统一,物流购进发票,成品发运记录及发票随货同行,也要和成品出库记录一致
药品合箱:
最多只限2个批号
发运合同也要进行审核
《药品召回管理办法》(国家药监局29号令)
自检
自检人员选择:
客观、公正,熟悉GMP及公司运营情况有较强的口头及书面表达能力,对受检部门有业务指导作用
首次会议:
参会人员:
生产、质量、检查组,受检部门及关键岗位质量授权人
会议内容:
检查安排,检查分工,时间安排
现场检查:
1、逐条检查,不能遗漏
2、检查及受查人对意见形成共识
3、记录要齐全
4、检查组成员组成:
考虑专业性、本部门回避
自检报告:
现场双方签字认可
末次会议:
自检完毕后召开,自检结果及后续的纠正和预防措施,有必要的话要进行跟踪。
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