不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗.pptx
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不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗.pptx
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,不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗,目录,食管癌流行病学不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,目录,食管癌流行病学不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,东西方组织学类型差异显著,地区变异性大,发病率男性高死亡率于女性流高行病学特征,男性发病率高于女性,东欧国家男女发病率比为7:
12,中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍2,早期诊断困难,5年生存率10%-25%1。
世界范围内食管癌发病率和死亡率分居第九、第八位;中国分居第五、第四位,组织学类型存在显著差异。
美国和西欧人群以腺癌为主,占70%3;中国以鳞癌居多,占90%以上4,食管癌概况,VerschuurEM,SiersemaPD.Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers.NedTijdschrTandheelkd.2010Sep;117(9):
427-431ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin.2005Mar-Apr;55
(2):
74-1082013年NCCN食管癌诊疗指南中国食管癌规范化诊疗指南,美国食管癌发病率和死亡率,中国食管癌发病率和死亡率,中国食管癌发病率和死亡率(2015),我国食管癌高发区发病率及死亡率,中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。
中国肿瘤2007;16(3):
142-146,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上,男性高于女性,WHO统计资料显示,2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例,发病率为7.0/10万;死亡40.7万例,死亡率5.8/10万我国食管癌发病地区差异很大,高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等,此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高,目录,食管癌流行病学不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,食管癌靶向治疗的分子基础,K-RAS野生型:
9095%EGFR过表达:
50%-80%VEGF过表达:
30%-60%COX-2过表达:
50%-80%HER-2过表达:
10%-25%,BRAF突变:
EGFR突变:
C-MET扩增:
5%5%10%,食管癌临床研究的靶向药物,EGFR抑制剂抗EGFR单抗Cetuximab、Nimotuzumab、Matuzumab、PanitumumabEGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、Erlotinib、抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制剂抗VEGF单抗Bevacizumab,VEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、Sorafenib其它分子靶向药物mTOR激酶抑制剂Everolimus、Temsirolimus环氧化酶-2抑制剂celecoxib泛素蛋白酶体抑制剂BortezomibIGFR-1激酶抑制剂,VEGF延长PFSOS不获益,EGFR失败,HER-延2长生存,鳞癌,HER-2,食管鳞癌独立研究数据相对较少,一般和腺癌混杂研究,也没有预设靶点选择人群。
研究混杂因素过多,少有定论数据,VEGFORR?
?
不同病理类型的靶向治疗现状,AVAGAST腺癌,ToGA,EXPANDREAL3,食管腺癌经常和胃癌共同进行研究,得出较为肯定的数据,nimotuzumabEGFR?
EGFR在食管癌中的过表达,EGFR过度表达与食管癌的关系,EGFR在食管癌中的过度表达高达40-80%,而且鳞癌表达更高,ClinicalMedicalJournalofChina,2004.Vol.11,No.5,NEW2015,NEW2015,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,一线联合放化疗治疗不可切除食管癌(IICRD-EC75)古巴,尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌II期多中心、开放、随机对照临床研究,主要终点:
ORR次要终点:
安全性,局限于上段或中段食管不可切除食管癌III期或IV期具有可测量病灶ECOG0-2(n=63),1:
1随机,尼妥珠单抗CT+RT(n=33),CT+RT(n=30),尼妥珠单抗:
200mg/w,6weeksCT:
顺铂(75mg/m2,q4w,4cycles)5-FU(750mg/m2,q4w,4cycles)RT:
1.8-2Gy/d,5d/W,45-50Gy,MayraRamos-Suzarte,CancerBiologyJune2012;,MayraRamos-Suzarte,CancerBiologyJune2012;,有效率,MayraRamos-Suzarte,CancerBiologyJune2012;,有效率(EGFR高表达者),MayraRamos-Suzarte,CancerBiologyJune2012;,安全性,尼妥珠单抗联合放化疗对晚期食管癌有一定疗效,提高客观有效率(,ORR)及疾病控制率(DCR)EGFR高表达的患者,接受尼妥珠单抗联合放化疗,客观有效率达60%,疾病控制力达80%尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期食管癌安全性良好,不良反应可控,结论,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,MayraRamos-Suzarte.PhDCenterofMolecularImmunology,尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和安全性:
常规治疗Vs维持治疗III期临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局部晚期食管癌疗效对比研究(古巴),主要终点:
次要终点:
OSPFS,QoL,Safety,食管癌III或者IV期可测量病灶ECOG0-2(n=352),1:
2随机,尼妥珠单抗CT+RT(n=236),尼妥珠单抗CT+RT(n=116),尼妥珠单抗:
200mg/w,14weeks维持治疗200mg/2weeksCT:
顺铂(5-7F5Um(g7/5m02m,gq/4mw2,4qc4ycwles)R,T4:
cy1c.l8es-2)Gy/d,5d/W,45-50Gy,尼妥珠单抗维持治疗,支持治疗,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,PhaseIIclinicaltrialstudyrandomized,controlled,openlabelofchemoradiationaloneversuschemoradiationandNimotuzumabinlocallyadvancedesophagealcancer,(NICETrial),Chemoradiationwithorwithoutnimotuzumabinlocallyadvancedesophagealcancer(LAEC):
ArandomizedpIIhsatusdey(NICEtrial).GilbertoCastroJr.,NilsGSkare,CarlosJCAndrade,J.G.M.Segalla,SergioJobimDeAzevedo,IsmaelDCGSilva,FauzeMalufFilho,LuciennePereiraDelGrossiNeusquen,CassianoRicardodeOliveiraBerto;InstitutodoCancerdoEstadodeSaoPaulo,SoPaulo,Brazil;HospitalErastoGaertner,Curitiba,Brazil;InstitutoNacionaldeCancer,RiodeJaneiro,Brazil;HospitalAmaralCarvalho,Jau,Brazil;HospitaldeClinicasdePortoAlegre,PortoAlegre,Brazil;EscolaPaulistadeMedicina-UNIFESP,SaoPaulo,Brazil;HospitaldasClinicasFMUSP,SaoPaulo,Brazil;EurofarmaLaboratorios,SaoPaulo,Brazil.SubmittedAbstractASCO20142014NimoMeeting,APhaseII,Randomized,Open-LabelStudyComparingStandardChemoradiationvs.ChemoradiationAssociatedWithNimotuzumabastheDefinitiveTreatmentofLocallyAdvancedEsophagealCancer(LAEC),LAECHistologically-provenInoperablesuperior,morediaslt,alECOG-PS0-2SignedIC,CT+RT+Nimotuzumab,CT+RT,NimoCDDP,200mgIV75mg/m2IV,uptow26Q4wx4cycles,5-FU,1,000mg/m2IV,CI96hx4cycles,RT,50.4Gy,CDDP,75mg/m2IV,Q4wx4cycles,5-FU,1000mg/m2IV,CI96hx4cycles,RT,50.4Gy,N=104R,NICETRIAL,2014NimoMeeting,ITTpopulation,SECONDARYANALYSESCOMBINEDRESPONSE(eCR+pCR),2014NimoMeeting,eCR/pCR,Response,Nimotuzumab,(N=53),Control,(N=54),Pvalue-Toxicitywasmanageableinbotharms,withnosignificantdiffereRnacteessi(n%a)dverseeventsorseriousadverseevents,2014NimoMeeting,NimotuzumabEsophagealcancerOS,OSmedian:
ITT=107pts15,88monthsnimotuzumab11,54monthscontrolHR=0,6826IC95%=0,4372-1,0659p=0.0908,2014NimoMeeting,泰欣生可以增加eCR/pCR率(62.3%vs37%)对OS有利是局晚期食管鳞癌有前景的治疗方案生物标志物的分析仍需要评估有必要开展III期临床研究,CombinedchemoradiationandnimotuzumabissafeinpatientswithLAECNimotuzumabmayincreasethecombinedeCR/pCRrate(62.3%vs.37.0%)FavorableimpactonOSPromisingregimeninpatientswithlocallyadvancedesophagealSCCBiomarkersanalysisisunderevaluationPhaseIIItrialiswarranted,CONCLUSIONANDPERSPECTIVES,2014NimoMeeting,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的剂量耐受性研究,食管癌局部晚期II-IVa期可测量病灶ECOG0-2(n=11),尼妥珠单抗(100mg)CT+RT(n=3),CT:
顺铂(25mg/m2,d1-3,q54-wF,U(4c1y8c0l0emsg)/m2,q4w,4cycles)RT:
1.8Gy/d,5d/W,61.2Gy,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的剂量爬坡I期临床研究,尼妥珠单抗(200mg)CT+RT(n=4),尼妥珠单抗(400mg)CT+RT(n=4),研究终点:
安全性,Zhao,K.L.,etal.,AphaseIdoseescalationstudyofNimotuzumabincombinationwithconcurrentchemoradiationforpatientswithlocallyadvancedsquamouscellcarcinomaofesophagus.InvestNewDrugs,2011.,安全性(放疗相关),Zhao,K.L.,etal.,AphaseIdoseescalationstudyofNimotuzumabincombinationwithconcurrentchemoradiationforpatientswithlocallyadvancedsquamouscellcarcinomaofesophagus.InvestNewDrugs,2011.,安全性(尼妥珠单抗相关),Zhao,K.L.,etal.,AphaseIdoseescalationstudyofNimotuzumabincombinationwithconcurrentchemoradiationforpatientswithlocallyadvancedsquamouscellcarcinomaofesophagus.InvestNewDrugs,结论,单独使用尼妥珠单抗的安全剂量至少为400mg尼妥珠单抗400mg/周联合放化疗安全且耐受性良好尼妥珠单抗的最大耐受剂量在本研究中没有观察到,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌扩大研究,局部晚期食管癌鳞状细胞癌初治患者II-IVa期可测量病灶ECOG0-2(n=160),尼妥珠单抗:
200mg/w,9weeks,CT:
顺铂(25mg/m2,d1-3,q4w,4cycles)5-FU(600mg/m2,d1-3,q4w,4cycles)RT:
1.8Gy/d,5d/W,61.2Gy,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对照、多中心扩大适应症临床研究,主要终点:
治疗后14周的客观有效率ORR,次要终点:
TTP,PFS,OS,QoL,DCR,1:
1随机,尼妥珠单抗CT+RT(n=80),Placebo+CT+RT(n=80),蒋国良尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌扩大研究,1234,5,6,7,8,CTRT,研究流程图,91011,121314周,疗效评估,尼妥珠单抗或安慰剂尼妥珠单抗:
200mg/w,9weeksCT:
顺铂(25mg/m2,d1-3,q4w,4cycles)5-FU(600mg/m2,d1-3,q4w,4cycles)RT:
1.8Gy/d,5d/W,61.2Gy,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究;第二项是正在古巴进行的III期临床,尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究;第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究,由蒋国梁教授担任PI;第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究;第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究,目前刚开完启动会。
临床研究,例数,方案,进展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IICRD-EC75)古巴,68,RT+CF(CDDP+5FU),Nimo200mg6w,已完成,获批适应症,发表杂志CancerBiology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗局晚期食管癌疗效对比研究古巴,352,常规治疗组:
Nimo200mg14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组:
Nimo200mg14w后维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014ASCOAnnual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌临床研究,食管颈/胸中上段鳞状细胞癌初治患者IIIII期18岁具有可测量病灶ECOG0-1,尼妥珠单抗:
400mg/w,7weeksCT:
紫杉醇(45mg/m2/w,7weeks)顺铂(20mg/m2/w,7weeks)RT:
1.8Gy/d,5d/W,59.4Gy,食管鳞癌同步放化疗联合尼妥珠单抗多中心和开放性III期临床试验,主要终点:
OS,1:
1随机,尼妥珠单抗紫杉醇+顺铂+RT,紫杉醇+顺铂+RT,次要终点:
ORR,PFS于金明食管鳞癌同步放化疗联合EGFR单抗多中心和开放性III期临床试验,山东省肿瘤医院于金明,6,7,8,CTRT,研究流程图,评估,12345尼妥珠单抗尼妥珠单抗:
400mg/w,7weeksCT:
紫杉醇(45mg/m2/w,7weeks)顺铂(20mg/m2/w,
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