1、,不可切除局部晚期及转移性食管癌的 分子靶向治疗,目录,食管癌流行病学不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,目录,食管癌流行病学不可切除局部晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,东西方组 织学类型 差异显著,地区变异性大,发病率男性高 死亡率于女性流高行病学特征,男性发病率高 于女性，东欧 国家男女发病 率比为7:12,中国高发区的发病率 比非洲西部低发区高 出20倍2,早期诊断困难，5年生存 率10%-25%1。世界范 围内食管癌发病率和死亡 率分居第九、第八位；中 国分居第五、第四位,组织学类型存在显著差 异。美国和西欧人群以
2、 腺癌为主，占70%3；中国以鳞癌居多，占90%以上4,食管癌概况,Verschuur EM,Siersema PD.Diagnostics and treatment of esophageal cancers.Ned Tijdschr Tandheelkd.2010 Sep;117(9):427-431Parkin DM,Bray F,Ferlay J,Pisani P.Global cancer statistics,2002.CA Cancer J Clin.2005 Mar-Apr;55(2):74-1082013年NCCN食管癌诊疗指南中国食管癌规范化诊疗指南,美国食管癌发病率和死
3、亡率,中国食管癌发病率和死亡率,中国食管癌发病率和死亡率（2015）,我国食管癌高发区发病率及死亡率,中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 2007;16(3):142-146,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性,WHO统计资料显示，2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病 率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁 县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高,目录,食管癌流行病学不可切除局部
4、晚期及转移性食管癌的分子靶向治疗食管癌预测及预后生物标记物小结,食管癌靶向治疗的分子基础,K-RAS野生型：9095%EGFR过表达：50%-80%VEGF过表达：30%-60%COX-2过表达：50%-80%HER-2过表达：10%-25%,BRAF突变：EGFR突变：C-MET扩增:,5%5%10%,食管癌临床研究的靶向药物,EGFR 抑制剂抗EGFR 单抗 Cetuximab、Nimotuzumab、Matuzumab、PanitumumabEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib、Erlotinib、抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂 Trastuzumab、LapatinibV
5、EGF抑制剂抗VEGF单抗Bevacizumab,VEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、Sorafenib其它分子靶向药物mTOR激酶抑制剂 Everolimus、Temsirolimus 环氧化酶-2抑制剂 celecoxib泛素蛋白酶体抑制剂 Bortezomib IGFR-1激酶抑制剂,VEGF延长PFSOS不获益,EGFR失败,HER-延2长生存,鳞癌,HER-2,食管鳞癌独立研究数据相对较少，一般和腺癌混杂研究，也没有预设 靶点选择人群。研究混杂因素过多，少有定论数据,VEGFORR？,？,不同病理类型的靶向治疗现状,AVAGAST腺癌,ToGA,EXPAND REAL3,食管
6、腺癌经常和胃癌共同 进行研究，得出较为肯定 的数据,nimotuzumabEGFR？,EGFR在食管癌中的过表达,EGFR过度表达与食管癌的关系,EGFR在食管癌中的过度表达高达40-80%，而且鳞癌表达更高,Clinical Medical Journal of China,2004.Vol.11,No.5,NEW 2015,NEW 2015,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；第二项是正在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担
7、任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Cancer Biology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF
8、,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 14w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014 ASCO Annual,单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,一线联合放化疗治疗不可切除食管癌(IIC RD-EC 75)古巴,尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌II期多中心、开放、随机对照临床研究,主要终点：ORR次要终点：安全性,局限于上段或中段食管 不可切除食管癌III 期或IV 期 具有可测量病灶 ECOG 0-2（n=63）,1:1 随机,尼妥珠单抗 CT+RT（n=33）,CT+RT（n=30）,尼妥珠单抗：200mg/
9、w，6weeksCT：顺铂（75mg/m2，q4w，4cycles）5-FU（750mg/m2，q4w，4cycles）RT：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy,Mayra Ramos-Suzarte，Cancer Biology June 2012；,Mayra Ramos-Suzarte，Cancer Biology June 2012；,有效率,Mayra Ramos-Suzarte，Cancer Biology June 2012；,有效率（EGFR高表达者）,Mayra Ramos-Suzarte，Cancer Biology June 2012；,安全性,尼妥珠单抗联合放
10、化疗对晚期食管癌有一定疗效，提高客观有效率（,ORR）及疾病控制率（DCR）EGFR高表达的患者，接受尼妥珠单抗联合放化疗，客观有效率达60%，疾病控制力达80%尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期食管癌安全性良好，不良反应可控,结论,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；第二项是正在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第
11、六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Cancer Biology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 14w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT
12、+RT+Nimotuzumab,2014 ASCO Annual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,Mayra Ramos-Suzarte.PhD Center of Molecular Immunology,尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌的有效性和 安全性：常规治疗Vs维持治疗III期临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长期使用治疗 局部晚期食管癌疗效对比研究(古巴),主要终点：次要终点：,OSPFS，QoL，Safety,食管癌III 或者IV 期 可测量病灶 ECOG 0-2（n=352）,1:2 随机,尼妥珠单抗 CT+RT（n=236）,尼妥珠单抗 CT+RT（n=1
13、16）,尼妥珠单抗：200mg/w，14weeks 维持治疗 200mg/2weeksCT：顺铂（5-7F5Um（g7/5m02m，gq/4mw2，4qc4ycwles）R，T4：cy1c.l8es-2）Gy/d，5d/W，45-50Gy,尼妥珠单抗 维持治疗,支持治疗,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；第二项是正在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗
14、治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Cancer Biology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 1
15、4w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014 ASCO Annual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,Phase II clinical trial study randomized,controlled,open label of chemoradiation alone versus chemoradiation and Nimotuzumab in locally advanced esophageal cancer,(NICE Trial),Chemoradiation with or without nimotuzumab in lo
16、cally advanced esophageal cancer(LAEC):A randomized pIIhsatusdey(NICE trial).Gilberto Castro Jr.,Nils G Skare,Carlos J C Andrade,J.G.M.Segalla,Sergio Jobim De Azevedo,Ismael DC G Silva,Fauze Maluf Filho,Lucienne Pereira Del Grossi Neusquen,Cassiano Ricardo de Oliveira Berto;Instituto do Cancer do Es
17、tado de Sao Paulo,So Paulo,Brazil;Hospital Erasto Gaertner,Curitiba,Brazil;Instituto Nacional de Cancer,Rio de Janeiro,Brazil;Hospital Amaral Carvalho,Jau,Brazil;Hospital de Clinicas de Porto Alegre,Porto Alegre,Brazil;Escola Paulista de Medicina-UNIFESP,Sao Paulo,Brazil;Hospital das Clinicas FMUSP,
18、Sao Paulo,Brazil;Eurofarma Laboratorios,Sao Paulo,Brazil.Submitted Abstract ASCO20142014 Nimo Meeting,A Phase II,Randomized,Open-Label Study Comparing Standard Chemoradiation vs.Chemoradiation Associated With Nimotuzumab as the Definitive Treatment of Locally Advanced Esophageal Cancer(LAEC),LAECHis
19、tologically-provenInoperablesuperior,morediaslt,alECOG-PS 0-2Signed IC,CT+RT+Nimotuzumab,CT+RT,Nimo CDDP,200 mg IV75 mg/m2 IV,up to w26Q4w x 4 cycles,5-FU,1,000 mg/m2 IV,CI 96h x 4 cycles,RT,50.4 Gy,CDDP,75 mg/m2 IV,Q4w x 4 cycles,5-FU,1000 mg/m2 IV,CI 96h x 4cycles,RT,50.4 Gy,N=104R,NICE TRIAL,2014
20、 Nimo Meeting,ITT population,SECONDARY ANALYSES COMBINED RESPONSE(eCR+pCR),2014 Nimo Meeting,eCR/pCR,Response,Nimotuzumab,(N=53),Control,(N=54),P value-Toxicity was manageable in both arms,with no significant differeRnacteessi(n%a)dverse events or serious adverse events,2014 Nimo Meeting,Nimotuzumab
21、 Esophageal cancer OS,OS median:ITT=107 pts15,88 months nimotuzumab11,54 months controlHR=0,6826IC95%=0,4372-1,0659p=0.0908,2014 Nimo Meeting,泰欣生可以增加eCR/pCR率（62.3%vs37%）对OS 有利是局晚期食管鳞癌有前景的治疗方案 生物标志物的分析仍需要评估有必要开展III期临床研究,Combined chemoradiation and nimotuzumab is safe in patients with LAECNimotuzumab
22、may increase the combined eCR/pCR rate(62.3%vs.37.0%)Favorable impact on OSPromising regimen in patients with locally advanced esophageal SCCBiomarkers analysis is under evaluationPhase III trial is warranted,CONCLUSION AND PERSPECTIVES,2014 Nimo Meeting,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；第二项是正
23、在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Cancer Bi
24、ology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 14w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014 ASCO Annual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的剂量耐受性研究,食管癌 局部晚期 II-IVa 期可测量病灶ECOG 0-2（n=11）,尼妥珠单抗（100mg）CT+RT（n=3）,CT：顺铂（25mg/m2，d1
25、-3，q54-wF，U（4c1y8c0l0emsg）/m2，q4w，4cycles）RT：1.8Gy/d，5d/W，61.2Gy,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的 剂量爬坡 I 期临床研究,尼妥珠单抗（200mg）CT+RT（n=4）,尼妥珠单抗（400mg）CT+RT（n=4）,研究终点：安全性,Zhao,K.L.,et al.,A phase I dose escalation study of Nimotuzumab in combination with concurrent chemoradiation for patients with locally advanced
26、squamous cell carcinoma of esophagus.Invest New Drugs,2011.,安全性（放疗相关),Zhao,K.L.,et al.,A phase I dose escalation study of Nimotuzumab in combination with concurrent chemoradiation for patients with locally advanced squamous cell carcinoma of esophagus.Invest New Drugs,2011.,安全性（尼妥珠单抗相关）,Zhao,K.L.,et
27、 al.,A phase I dose escalation study of Nimotuzumab in combination with concurrent chemoradiation for patients with locally advanced squamous cell carcinoma of esophagus.Invest New Drugs,结论,单独使用尼妥珠单抗的安全剂量至少为400mg尼妥珠单抗400mg/周联合放化疗安全且耐受性良好尼妥珠单抗的最大耐受剂量在本研究中没有观察到,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；
28、第二项是正在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第六项是由山东省肿瘤医院于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Canc
29、er Biology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 14w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuzumab,2014 ASCO Annual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部 晚期食管鳞癌扩大研究,局部晚期食管癌 鳞状细胞癌 初治患者II-IVa 期可测量病灶ECOG 0-2（n=160）,尼妥珠单抗：200mg/w，9weeks,CT：顺铂（
30、25mg/m2，d1-3，q4w，4cycles）5-FU（600mg/m2，d1-3，q4w，4cycles）RT：1.8Gy/d，5d/W，61.2Gy,尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的前瞻、双盲、随机对照、多中心扩大适应症临床研究,主要终点：治疗后14周的客观有效率ORR,次要终点：TTP，PFS，OS，QoL，DCR,1:1 随机,尼妥珠单抗 CT+RT（n=80）,Placebo+CT+RT（n=80）,蒋国良 尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌扩大研究,1234,5,6,7,8,CTRT,研究流程图,91011,1213 14 周,疗效评估,尼妥珠单抗 或安慰剂尼妥
31、珠单抗：200mg/w，9weeksCT：顺铂（25mg/m2，d1-3，q4w，4cycles）5-FU（600mg/m2，d1-3，q4w，4cycles）RT：1.8Gy/d，5d/W，61.2Gy,第一项临床研究是在古巴进行的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管癌的II期临床注册研究；第二项是正在古巴进行的III期临床，尼妥珠单抗治疗食管癌常规治疗和维持治疗的对比研究；第四项和第五项都是在中国复旦大学肿瘤医院进行的I期和II期注册临床研究，由蒋国梁教授担任PI；第五项是由复旦大学肿瘤医院的傅小龙教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗术后淋巴结复发的食管癌患者的临床研究；第六项是由山东省肿瘤医院
32、于金明教授担任PI的尼妥珠单抗联合放化疗治疗食管鳞癌的III期临床研究，目前刚开完启动会。,临床研究,例数,方 案,进 展,一线联合放化疗治疗食管癌,(IIC RD-EC 75)古巴,68,RT+CF（CDDP+5FU）,Nimo 200mg 6w,已完成，获批适应症,发表杂志Cancer Biology&Therapy,尼妥珠单抗联合放化疗短期和长 期使用治疗局晚期食管癌疗效对 比研究 古巴,352,常规治疗组：Nimo 200mg 14w+RT+PF,进行中,标准放化疗与放化疗联合尼妥珠,维持治疗组：Nimo 200mg 14w后 维持每14天给药一次+RT+PFQT+RT+Nimotuz
33、umab,2014 ASCO Annual,尼妥珠单抗联合放化疗治疗 食管癌临床研究,食管颈/胸中上段 鳞状细胞癌 初治患者II III 期18岁具有可测量病灶ECOG 0-1,尼妥珠单抗：400mg/w，7weeksCT：紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）顺铂（20mg/m2/w，7weeks）RT：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy,食管鳞癌同步放化疗联合尼妥珠单抗 多中心和开放性III期临床试验,主要终点：OS,1:1 随机,尼妥珠单抗 紫杉醇+顺铂+RT,紫杉醇+顺铂+RT,次要终点：ORR，PFS于金明 食管鳞癌同步放化疗联合EGFR单抗多中心和开放性III期临床试验,山东省肿瘤医院 于金明,6,7,8,CTRT,研究流程图,评 估,12345尼妥珠单 抗尼妥珠单抗：400mg/w，7weeksCT：紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）顺铂（20mg/m2/w，
