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青霉素的研究应用进展
学
本科课程论文
院**学院
专
业制药工程
课
程药学史与办法论
年
级级
学
号*****
姓
名***
指引
教师***专家
成
绩
青霉素研发进
摘要:
青签素是第一种可以治疗人类疾病抗生素,在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。
青霉素浮现,使人类终于有了对抗细菌感染特效药,在二战时期欧洲战场上无数伤员因伤口感染化脓而死亡,当时抗菌良药磺胺也无济于事,此时青監素发挥了它作用,挽救了成千上万伤员生命。
青殆素发现,引起了医学界寻找抗菌素新药高潮,人类进入了合成新药时代。
本文重要对青巒素发现、发展、构造和分类,以及青霉素作用机制、生产办法和使用现状等方而进行了简介。
核心词:
青霉素:
青霉素构造、分类;抗菌作用机制:
生产办法
一、青霉素开发历程
1928年9月,细菌学家亚历山大•弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院一间实验室里发现,青霉菌具备强烈杀菌作用,并且就连其培养汤也有较好杀菌能力。
于是她推论,真正杀菌物质一泄是青霉菌生长过程代谢物,并将青霉菌分泌抑菌物质称为青廉素⑴。
并于1929年在《不列颠实验病理学杂志》上,刊登了《关于霊菌培养杀菌作用》研究论文,简介了青鑫素杀菌作用等性质,由当时提取青签素杂质较多,性质不稳泄,疗效不太明显,人们没有给青霊素以足够注重。
1939年钱恩、弗洛里等人在检索文献时,意外地发现了弗莱明前刊登关于青霊素文章。
她们立即把所有工作转到对青霉素专门研究上来。
到了年终,钱恩终于成功地分离岀像玉米淀粉似黄色青標素粉末,并把它提纯为药剂。
实验成果表而,黄色粉剂稀释三千万倍依然有效且其抗菌作用比磺胺类药物还强9倍,比弗莱明当时提纯青霊素粉末有效率还高一千倍,并且没有明显毒性。
1940弗莱明动身赶到牛津会见钱恩和弗洛里,并亳不踌躇地把自己培养了近年青赛素
产生菌送给了弗洛里,运用这些产生菌,钱恩等人培养出效力更大青靈素菌株。
弗洛里等人到处奔波,但愿英国药厂能投产这一大有前程新药,遗憾是多数药厂都借口战时困难而宜之不理。
最后,她们带着浑身疲倦和残存但愿,远涉重洋,来到了美国,在美国,弗洛里等人终于得到了自己需要协助。
1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造军需品。
伊利诺斯州皮奥里亚一家工厂生产了第一批青霍素,但产疑少得可怜,由于青霉素生产工艺十分复杂。
直到1942年,人们发现了一种来源广泛又非常便宜营养液、和一种生产速度不久金菌青霉素青爲菌,并且找到了一种更为有效培养办法,使得青廉素大规模生产变为也许。
到1942年末,有二十余家美国公司开始大量生产青雹素。
青霉素应用之初,不但普通人对它表达怀疑,就连多数医务工作者也不相信它药效。
直到1944年,英美联军在诺曼底登陆,开始大规模地同徳国法西斯作战,受伤匕兵越来越多,对抗菌药物需要尤为迫切。
在这次战争中,磺胺药在医治重伤员时效果却不抱负,而为数不多青霍素弥补了磺胺药空白,显示了较大威力,活生生事实,使得医护人员不能不对青靈素刮目相看⑵。
青霉素发现是人类获得一种了不起成就,为表扬弗莱明等人对人类作岀杰出贡献,1945年诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。
1953年5月,中华人民共和国第一批国产青巒素诞生,揭开了中华人民共和国生产抗生素历史。
当前,中华人民共和国已成为世界上最大青霊素生产国,青霉素潜在产能10万吨,市场占有率达到80%以上。
二、青霉素构造拟定
自从青霉素被广泛应用以来,青靈素构造便成为众多化学家追寻问题,科学家相继从自然界中发现了6种青霉•素(图一)。
通过众多化学家艰难研究,从各种构造中筛选岀了3种最为也许构造(图2)。
它们分別
是噬哇烷-噁W坐酮构造、三环构造和内酰胺构造」
1949年将青霉素构造拟左为B■内酰胺构造,青签素构造拟左距离弗莱明发现青霉素已有21年⑸。
为了纪念弗莱明发现青霉素,把她发现青橙素命需为青霉素F。
青霉素(penicillin)
青霉素F
R=
CH3CH2CH=CHCH2—
青霉素Fhvicidin
R=
ch3ch=ch(ch2)2—
青霉素双氢F
R=
gh3(ch2)4-
青霉索G
R=
PItCH2—
青霉素K
R=
(h3((h2)—
青霉素V
R=
PhOC比一
青霉素X
R=
p-HOP1iCH2—
图1自然界中6种青签素及人工合成青霉素V构造
图2青鑫素3种也许构造
三、青霉素构造特点与性质
青監素是发现最早、最卓越一种B■内酰胺类抗生素。
青霉素分子中有一种游离耗基和酰胺侧链,氢化噬卩坐环与B-内酰胺合并构成其母核,称为6-氨基青鑫烷酸(6-aminopenicillanicacid,简称6-APA)。
青缶素分子构造由侧链RCO—与母核6-APA两某些结合而成。
B-内酰胺环是青靈素构造活性中心,性质活泼,是分子中最不稳左某些,易发生水解和分子重排,导致内酰胺环破坏而失去抗菌活性。
青鑫素分子中具有三个手性碳原子,故具备旋光性。
青霉素中游离疑基具备一左酸性,能与无机碱或某些有机碱形成盐,青霉素几乎不溶于水但苴盐极易溶于水。
通过研究拟左抗菌性能最佳,也是咱们当前最惯用青靈素是青霍素G。
青篷素G,英化学名称为(2S,5R,6R)-3,3.二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7氧代4硫杂亠氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。
英文名称为(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid。
分子式为C16H18N2O44S,相对分子质量为334.4,比旋光度[«]o20为+269(c=l,甲醇)⑷,其构造式如图1所示。
图3青霉素G
四、青霉素分类
1928年发现青霊素到当前,已通过去了80近年,截止当前青靈素可分为三代:
第一
代青廉素指天然青霉素,如青霉素G、F、K等:
第二代青靈素是指以青霉素母核一6—氨基青霉烷酸(6-APA)变化侧链而得到半合成青芻素,如甲氧氨节青霉素、苯青霊素.拨节
青霉素;第三代青霉素是母核构造,它带有与青霊素相似B—内酰胺环,但不具备四氢噬呼环,如硫霉素、奴卡霊素。
青霉素按苴特点可分为6类【5】:
1•青霉素G类:
如青霉素G钾、青靈素G钠、长效西林等。
2.青靈素V类:
如青霉素V钾等。
3.抗假单胞菌青雹素:
如竣节四林、哌拉四林、替卡西林等。
4.广谱青霉素:
如氨节青靈素、羟氨青殆素等。
5.耐酶青霊素:
如苯哇青芻素、氯呼青殆素等。
6.氮咪青霊素:
如美西林及其酯匹美四林等,其特点为较耐酶,对某些阴性杆菌如克雷伯氏菌、大肠杆菌和沙门氏菌有效,但对绿脓杆菌效果较差。
五、青霉素合成
1579年3月J.C.Sheehan和R.K,Henry—logan刊登了一篇题目为"青霉素v全合成”
报导⑸。
1945年此前,多数化学家接受青霉素构造式是四氢噬吩-噁哇酮构造式,如图4所示,第一次成功合成青靈素⑺是根据四氢噬吩-噁卩坐丽构造式设计。
NH—Cti:
5JHL3儿
r_4岔隘Uh—cooh
图4四氢噬吩■噁卩坐酮构造式
青殆素(以苯甲基青霊素为代表)一种重要降解反映是碱性水解,先生成D-苯甲基青
霉酸(D-benzylpenicilloicacid),此化合物不稳定,在室温脱竣成D・苯甲基脱竣青囂酸,再
通过氯化高汞水溶液解决,打开四氢噬卩坐环,最后生成苯甲基青霉醛和青悉胺,过程如图So
图5苯甲基青霉醛和青霉胺合成过程
初次苯甲基青霉素合成是用青靈胺与4—甲氧甲亚基一2—苯甲基一5(4)—噁卩坐酮或
4-乙氧甲亚基一2—苯甲基一5(4)—噁卩坐酮缩合而成。
缩合分两步进行,一方而在毗咙中和在三乙胺存在下使IXa与VI在00缩合lOmin,再低温析离后,再在毗咙中,在微量毗咙酸存在下,加入少量二乙胺,在1300加热7min,在这样条件下所得到产物中具有不超过0.1%苯甲基青霉素活性,如图6所示⑻。
NC—CHOR'
III
•cco
Z\OZ
IX"V=GH、
IXb,R/=CnH5
图6苯甲基青霉素合成
当前青鬣素生产办法重要是半合成法,运用微生物产生青签素酰化酶裂解青签素G或V得到6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicilanicacid,6APA)(图7),以其为原料,用化学或生物化学等办法将各种类型侧链与其缩合,制成各类具备耐酶、耐酸或广谱抗菌性质青靈素类抗生素。
图76•氨基青霉烷酸构造
化学半合成法是先将各种前体竣酸转变为酰氮或酸肝,然后与6-氨基青霉烷酸于低温下缩合得到青霉素(图8)。
图8青霊素半合成法
随着酶催化法合成青缶素工业发展日趋成熟,当前运用酰胺酶裂解青監素成6-氨基青霉烷酸逆反映,在pH5和适当温度下,可使6—氨基青鑫烷酸和侧链缩介成相应新青霉素⑼。
六、青霉素抗菌作用机制
黏肽是细菌细胞壁重要成分,是细菌细胞壁中最坚硬一层,它存在可以维持细菌细胞外形,保持细菌细胞壁通透性。
黏膜是敏感细菌细胞壁基本成分,青霍素重要作用就是抑制黏膜合成,使细菌不能形成黏肽,最后导致细胞壁不能形成,使细菌体无法生成保护屏障,内外渗入导致菌体肿胀、破裂而被杀火。
青霉素构造同黏肽末端构造丙氨酰丙氨酸相似,青霊素通过取代丙氨酰丙氨酸与酶活性中心结合(图9),使构成黏肽多肽不能交联形成网状黏肽,从而导致细菌细胞壁不能形成,最后引起细菌被溶解而死亡问。
由于细菌与哺乳动物细胞壁有区别,而青監素对菌体细胞壁选取性很强,因此对人而言,青霉素毒性不大,青篷素对真菌无效,由于真菌没有细胞壁。
丙氨酰丙氨酸
图9青霉素抗菌作用机制
七、青霉素抗生素耐药性
青霉素药效高、毒副作用小且价格便宜,成为人们杀菌治病首选药物。
在上个世纪50年代,也就是青离素开始大量在临床上使用时,一种病人每一次注射青霍素只需要20万单位,而到了90年代,一种病人每一次注射青廉素需要80〜100万单位,青霉素用疑几乎增长了近5倍,导致这种现象因素是细菌对青霊素浮现了耐药性山皿2】。
有些致病菌不但可以耐药,并且还产生了破坏青签素能力,可以将青霉素母核破坏,使其丧失杀菌活性。
细菌对青每素类抗生素产生耐药性重要体当前如下3个方而【呵:
1.PBPS亲和力下降
PBPS是与细菌细胞壁合成、维持以及肽聚糖构造特性调丹等关于一组酶。
某些细菌通过变化PBPS亲和力,变化菌体内青霉素结合蛋白与药物亲合力,使菌体内青靈素结合蛋白参加细菌正常分裂繁殖活动受到抑制,从而使其对内酰胺类药物敏感度减少,产生耐药
2.B•内酰胺酶
细菌对青靈素类抗菌药重要耐药机制还是3-内酰胺酶胺酶,青霉素类药物在此类酶作用下,使内酰胺环水解开环,而内酰胺环是与PBPS结合活性功能部位,因而内酰胺环破坏使其失去了丁•扰细菌细胞壁合成功能,细菌产生内酰胺酶导致细菌对青霍素抗菌药物产生耐药性。
3.通透性
某些细菌通过变化菌体外膜通透性,减少菌体内药物蓄积,从而使自身产生耐药性。
八、青霉素构造改造
随着细菌对青霉素类抗生素耐药性产生,科学家们致力于青篷素构造研究,但愿通过变化青芻素化学构造从而减少细菌对青霊素耐药性。
在研究青蘇素化学构造与药效关系中,发现青霉素母核6-APA是由一种四元环与一种五元环并在一起所构成分子活性某些,它是青霊素抗菌活性核心部位,如果四元环被破坏,青霉素就失去了抗菌活性。
另一某些是与之连接侧链RCO—,研究发现变化侧链构造,可以增长耐受致病菌破坏能力和增长母核稳左性,通过对青霉素侧链构造改造,可以达到提髙青囊素药效和治疗作用目”】。
致病菌对通过改装青霊素破坏和耐受能力减少,容易被杀死,与本来青需素相比,由于侧链变化了,本来对青霉素有抗性致病菌对它有些“而生”不怎么认得,于是被稀里糊涂地杀死了。
九、青霉素生产办法
天然青鑫素重要通过发酵来生产,分为菌种发酵和提取精制两个环节:
半合成青霉素则是以6APA为中间体与各种化学合成有机酸进行酰化反映,制得各种类型半合成青霉素。
在对青篷素合成途径研究时发现,青霉素合成与赖氨酸合成关于系,赖氨酸生物合成一种中间体氨基己二酸参加青靈素合成,赖氨酸任合成过程中,如果合成多了,会对其自身高柠檬酸合成酶产生反馈抑制作用,从而减少a-氨基己二酸生成,间接地抑制青靈素合成。
因此在青霉素发酵过程中加入氨基己二酸,可减少赖氨酸抑制作用,而提高青霉素产量。
近十近年来,基因工程和代谢工程发展,使青霉素产量得到很大提高。
当前青霊素合成途径与代谢途径关系已经研究十分淸晰。
人们可采用基因缺失办法将消耗合成青靈素原料和干扰青霉素合成代谢旁路核心基因敲掉,或抑制有关基因表达,提高青靈素原料运用率,减少副产物生成,进一步提高了青霊素产量。
也可用基因工程办法将控制青霍素合成途径基因,和合成青霉素途径中核心基因转移到青霉素生产菌中,使介成青霊素途径更顺畅,也可提高青霊素合成产星。
十、青霉素使用现状
临床中较多研究显示【均,青霉素类抗生素在各类抗生素应用中占有相称大比例。
青霉素类抗生素为广谱抗生素,治疗效果较佳且不良反映相对较小。
本类药物重要作用于细菌细胞壁,人类细胞无细胞壁故青霍素对人类影响较小,因此苴在临床应用范畴较广,又本类药物价格合理,故英临床应用率较高。
由于抗生素滥用导致细菌耐药性增长,人们对抗生素使用注重限度也提高,对于其应用规范性办法也不断改进及实行,但是较多研究显示,抗生素滥用及应用不合理状况依然普遍存在,在国内,特别是小朋友抗生素使用率很髙,居髙不下I均。
十一、结语
自1928年弗莱明发现了青靈素以来,人类便同青霉素一起同细菌开始了斗争,在众多科学家不懈努力下,越来越多抗生素诞生了,抗生素家族越来越壮大。
在徳国化学钱恩和英国病理学家弗洛里努力下,实现了对青靈素分离与纯化,并发现其对传染病疗效,为青霉素工业化生产和运用奠定了基本。
随着科学、技术进步,特别是生物技术广泛应用,使青靈素生产达到前所未有水平。
尽管青霉素等抗生素具备良好抗菌作用,并且副作用比较低,但随着青靈素不断使用,细菌对青霉素耐药性越来越强。
因而对青赛素等抗生素使用要科学合理,不能随便滥用,以避免细菌耐药性日益加重。
科学合理地使用抗生素,人类抗菌斗争才会更加有效,健康才干有保证。
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