毒理学各章节总结公卫人.doc
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毒理学各章节总结公卫人
第一章绪论
1、现代毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
毒理学主要分为三个研究领域,即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2、卫生毒理学:
是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支,包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。
卫生毒理学属于预防医学的范畴,也是毒理学的一个分支学科。
任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的,卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件,阐明剂量-效应(反应)关系,为制订卫生标准与防治措施提供理论依据。
3、外源化学物:
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性物质”。
外来化合物并非人体的组成成分,也非人体所需的营养物质,而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质,但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体,在机体内呈现一定的生物学作用。
4、替代法(alternatives)又称“3R”法:
1)优化(refinement)试验方法和技术,
2)减少(reduction)受试动物的数量和痛苦,
3)取代(replacement)整体动物试验的方法。
5、目前常用的化学物质有:
6~7万种。
6、体外试验方法常用:
A.游离器官B.原代培养细胞C.细胞器D.CHO,V79
第二章毒理学基本概念
1、毒物(poison):
在一定条件下,在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久的病理改变,甚至危与生命的化学物质成为毒物。
即在较低剂量下可导致机体损伤的物质。
2、外源化学物(xenobiotics):
见第一章
3、毒性(toxicity):
化学物引起有害作用的固有的能力,称为该物质的毒性。
内在、不变的性质,取决于该物质的化学结构。
毒性的大小也是相对的,关键是此种物质与机体接触的量。
4、毒作用(toxiceffect):
又称为毒效应。
是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变,故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间,与组织大分子成分互相作用的结果。
5、速发性毒作用(immediateeffect):
是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。
迟发性毒作用(delayedeffect):
是指在一次或多次接触某种外源化学物后,经一定时间间隔才出现的毒性作用。
局部毒性作用(localeffect):
是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。
全身毒性作用(systemiceffect):
是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
可逆作用(reversibleeffect):
是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。
不可逆作用(irreversibleeffect):
是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
超敏反应(hypersensitivity):
是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特异质反应(idiosyncraticreaction):
通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。
原因:
基因多态性
6、损害作用(adverseeffect)的特点:
1)机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响,寿命可能缩短。
生物学改变是持久的,可逆或不可逆。
2)机体功能容量降低。
3)维持体内的稳态能力下降。
4)机体对外加应激的代偿能力降低。
5)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。
7、毒效应谱(spectrumoftoxiceffects):
指机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,可以表现为:
①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡
8、选择毒性(selectivetoxicity):
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。
可发生在:
物种间;个体内(靶器官);群体内(高危险人群)
选择毒性出现原因:
1)物种间和细胞学差异;
2)不同物种或组织器官对化学物生物转化过程的差异;
3)不同组织器官对化学物亲和力的差异;
4)不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异。
意义:
1)反映生物现象的多样性和复杂性,使结果外推发生困难;
2)发明各种特异性药物,用于临床医疗,农业和畜牧业。
9、靶器官(targetorgan):
外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
毒效应的强弱,主要取决于毒物在靶器官中的浓度。
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因:
①器官的功能和在体内的解剖位置;
②该器官的血液供应;
③具有特殊的摄入系统;
④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡;
⑤存在特殊的酶或生化途径;
⑥毒物与特殊的生物大分子结合;
⑦对损伤的修复能力;
⑧对特异性损伤的易感性等。
10、高危险人群:
易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群(highriskgroup)。
11、生物学标志(biomarker,biologicalmarker):
指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后,对该化学物或其代谢产物、以与它们所引起的生物学效应而采用的检测指标,可分为暴露标志、效应标志和易感性标志三类。
12、暴露生物学标志(biomarkerofexposure):
是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质与其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。
包括:
内剂量标志和生物效应剂量标志。
内剂量标志:
可以反映机体中特定化学物质与其代谢物的含量,即内剂量或靶剂量。
如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。
生物效应剂量标志:
可以反映化学物质与其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。
13、效应生物学标志(biomarkerofeffect):
指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
包括:
反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和/或功能改变(alteredstructure/function)、与疾病(disease)三类标志物。
14、易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility):
是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。
如外源化学物在接触者体内代谢酶与靶分子的基因多态性,属遗传易感性标志物。
环境因素作为应激原时,机体的神经、内分泌和免疫系统的反应与适应性,亦可反映机体的易感性。
易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高危人群。
15、剂量(dose):
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
Ú 给予剂量(exposuredose):
又称潜在剂量(potentialdose)是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。
Ú 内剂量(internaldose):
又称吸收剂量(absorbeddose)是指已被吸收进入体内的量。
Ú 送达剂量(delivereddose):
是指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分。
Ú 生物有效剂量(biologicallyeffectivedose):
又称靶剂量(targetdose),是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
16、影响化学物对机体的损害作用的性质和强度的因素:
v 1)剂量;2)暴露特征:
a)暴露途径(经静脉、经口、经皮等)b)暴露期限与暴露频率
17、暴露期限:
急性毒性试验24小时内一次或多次染毒
亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒
慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒
18、效应(effect)是量反应(gradualresponse):
表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
计量单位表示,如苯可使血液中白细胞计数减少。
反应(response)是质反应(quantalresponse):
指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值表示,如死亡率。
计数资料。
剂量-量反应关系(gradeddose-responserelationship):
表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。
剂量-质反应关系(quantaldose-responserelationship):
表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。
19、剂量-反应(效应)关系研究的毒理学意义在于:
1)有助于发现毒效应的性质;
2)所得参数可用于比较不同化学物毒性;
3)有助于确定机体易感性分布;
4)判定受试物与机体损伤之间存在因果关系的重要证据。
5)是安全性评价和危险性评价的重要内容
20、反应曲线的形式:
1)S形曲线:
是典型剂量反应曲线,多见于剂量-质反应关系中,分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。
2)直线:
化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。
3)抛物线:
为一条线陡峭后平缓的曲线,类似于数学中的对数曲线,又称为对数曲线型。
21、毒物兴奋效应(hormesis):
在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。
通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。
毒物兴奋效应作用机制假说:
1)机体在维持动态平衡时应激过度
2)酶或受体结合位点的饱和
3)物质本身有多种作用方式
22、毒性的描述方法:
1)比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度2)比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量
22、毒性参数:
1)毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数:
绝对致死量,最大耐受量,半数致死量,最小致死量)2)毒性下限参数(有害作用阈剂量与最大未观察到有害作用剂量)
23、致死剂量或浓度:
指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度,通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。
1)绝对致死量或浓度(LD100或LC100):
指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):
指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
3)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01):
指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
4)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0):
指一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
5)阈剂量(thresholddose):
指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为最小有作用剂量(minimaleffectlevel,MEL)。
6)急性阈剂量(acutethresholddose,Limac):
为与化学物质一次接触所得。
7)慢性阈剂量(chronicthresholddose,Limch):
则为长期反复多次接触所得。
8)最大无作用剂量(maximalno-effectdose,ED0):
指化学物质在一定时间内,按一定方式与机体接触,用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。
9)观察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL):
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。
10)未观察到有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel,NOAEL):
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。
11)观察到作用的最低水平(lowestobservedeffectlevel,LOEL):
非有害作用
12)未观察到作用水平(noobservedeffectlevel,NOEL):
有害或非有害作用
24、毒作用带(toxiceffectzone):
是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一,分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac):
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,表示为:
Zac=LD50/Limac
Zac值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄,引起死亡的危险性大
慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch):
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,表示为:
Zch=Limac/Limch
Zch值大,说明Limac与Limch之间的剂量范围大,由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生慢性中毒的危险性大。
25、安全限值(safetylimit):
即卫生标准,是指为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值,在低于此种浓度和接触时间内,根据现有的知识,不会观察到任何直接和或间接的有害作用。
也就是说,在低于此种浓度和接触时间内,对个体或群体健康的危险度是可忽略的。
制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。
安全限值可以是每日容许摄人量(ADI)、最高容许浓度(MAC)、参考剂量(RfD)。
安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法:
Ú 1)利用不确定系数(安全系数);
Ú 2)利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别),
Ú 3)利用数学模型。
每日容许摄入量(acceptabledailyintake,ADI):
是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。
在此剂量下,终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。
最高容许浓度(maximalallowableconcentration,MAC):
系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。
参考剂量(referencedose,RfD):
是指一种日平均剂量和估计值。
人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时,预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低,在实际上是不可检出的。
26、实际安全剂量(virtualsafetydose,VSD):
无阈值的外源化学物在任何剂量都存在危险度,对于遗传毒性致癌物和致突变物不能用安全限值,只能引入实际安全剂量,指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10(-6),即100万人中癌症超额发生低于一人。
27、一般认为,外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的,而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系是无阈值的。
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化
一、转运
1、ADME:
化学毒物进入机体后,都要经历吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)这四个处置(disposition)过程。
ADME过程通常密切关联,彼此影响,同时发生。
2、生物转运(biotransportation):
吸收、分布和排泄过程有共性,即都是化学毒物穿越生物膜的过程,且其本身结构、性质没有改变,故统称为生物转运。
3、生物转化(biotransformation)或代谢转化(metabolictransformation):
代谢过程则不同,是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程,又称之为生物转化。
4、消除(elimination):
由于化学毒物转化为新的衍生物与经排泄过程到体外的结果都是使原物质在体内的数量减少,故代谢过程与排泄过程又合称为消除。
5、外源化学物通过生物膜的方式
被动转运(外源化学物顺浓度梯度通过生物膜):
1)简单扩散2)滤过
特殊转运(借助于载体或特殊转运系统):
1)主动转运2)易化扩散3)膜动转运
6、简单扩散(simplediffusion),又称脂溶扩散。
大多数化学物通过生物膜方式。
指化学毒物从浓度较高的一侧经生物膜脂质双分子层向浓度较低的一侧进行的扩散性转运。
该转运过程不消耗能量、不需载体、不受饱和限速的影响。
以浓度梯度的影响最为重要。
7、化学毒物的脂溶性,可用脂/水分配系数表示,即一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值。
该系数越大,越易溶于脂肪。
最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
8、化学毒物的解离状态:
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱,在体液中可部分解离。
解离型的极性强,脂溶性差,难以经生物膜扩散;而处于非解离型的极性弱,脂溶性好,容易跨膜扩散。
9、滤过:
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。
借助于流体静压和渗透压使水通过膜上的微孔,化学毒物随之被动转运。
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔,但大部分细胞的膜孔都较小。
10、主动转运:
化学毒物在载体的参与下,逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。
具有下列特点:
①载体对于转运的化学毒物有特异选择性,只有具备一定结构的物质才能被转运需有载体参加;
②载体的数量有限,当化学毒物达到一定浓度时,载体可被饱和,转运即达到极限;
③由同一载体转运的两种化学毒物间可出现竞争性抑制,从而影响其中之一的转运。
④需要消耗能量.
11、主动转运对已吸收的化学毒物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。
12、现已确定的主动转运系统有8种,主要分布于肝、肾和消化道,有助于某些特定种类的化学物的吸收与排泄。
1)多药耐受蛋白或P-糖蛋白家族
2)多耐受药物蛋白家族
3)有机阴离子转运多肽家族
4)有机阴离子转运蛋白家族
5)有机阳离子转运蛋白家族
6)核苷转运蛋白家族、二价金属离子转运蛋白家族、肽类转运蛋白家族
借助营养素或内源化学物的主动转运系统:
铅,铊钴锰,嘧啶
13、易化扩散:
又称为载体扩散,系指化学毒物利用载体由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。
由于不是逆浓度梯度转运,故不需消耗能量。
由于利用载体,生物膜具有一定的主动性与选择性。
某些水溶性分子如葡萄糖由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过易化扩散。
13、膜动转运:
颗粒物与大分子物质的转运常伴有膜的运动,称为膜动转运。
包括下列类型:
1)吞噬作用和胞饮作用:
固态-吞噬作用;液态-胞饮作用。
2)胞吐:
出胞作用。
14、吸收:
是指化学毒物从接触部位,通常是机体的外表面或内表面(如皮肤、消化道粘膜和肺泡)的生物膜转运至血液循环的过程。
吸收的主要部位:
胃肠道;呼吸道;皮肤
特殊的染毒途径:
腹腔注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射
1)经胃肠道吸收,是主要吸收途径,主要是通过简单扩散
化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。
a)胃内
b)小肠,是吸收的主要部位。
。
首过效应(first-passeffect):
化学毒物在经由消化道吸收时,首先经门静脉系统到达肝脏,在那里被代谢转化为衍生物并被排泄,称之为首过效应。
首过效应使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少,在很大程度上可影响毒效应的强度与性质。
2)经呼吸道吸收,空气中的化学毒物主要经呼吸道吸收。
肺是呼吸道中的主要吸收器官。
气态物质(气体、蒸汽)的脂/水分配系数大小影响其吸收部位。
易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收,水溶性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡,并主要通过肺泡吸收。
*血/气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient):
当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时,气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为血/气分配系数,表示为:
血液中的浓度(mg/L)/肺泡气中的浓度(mg/L)。
对于特定的气态物质而言,这是一个常数。
此系数越大,气态物质越易被吸收入血液,而且达到饱和所需要的时间相对较长。
3)经皮肤吸收,经皮肤吸收的主要机制是简单扩散,经皮肤吸收好的化学毒物应具备脂水兼溶的性质。
4)经其它途径吸收:
腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。
15、分布:
是指化学毒物通过吸收进入血液和体液后,随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。
影响分布的最关键因素是器官或组织的血流量以与它们对化学毒物的亲和力。
在初始分布阶段主要取决于器官或组织的血液灌注速率。
但随时间延长,分布受到化学毒物经膜扩散速率和组织器官对其亲和力的影响,引起再分布。
蓄积(accumulation):
化学毒物经过分布以相对较高的浓度集中地存在于某些组织、器官中的现象称为蓄积。
靶器官(targetorgan):
蓄积的部位可能是化学毒物的主要毒作用部位,称为靶器官。
贮存库(storagedepot):
更多的情况是化学毒物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用(如DDT和铅),它们只是沉积在其中,这些组织器官称为贮存库。
1)血浆蛋白作为贮存库化学毒物与血浆蛋白结合的特点是:
1)可逆性2)饱和性3)竞争性
2)肝、肾作为贮存库
3)脂肪组织作为贮存库
4)骨骼组织作为贮存库
16、排泄:
是指化学毒物与其代谢产物向机体外转运的过程,是生物转运的最后一个环节。
1)经肾脏(尿)排泄,肾脏是排泄化学毒物最重要的器官。
a)肾小球滤过:
肾小球毛细血管有较大的的膜孔(约7-10nm)。
b)肾小管重吸收:
脂溶性较高者,可能被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。
对于弱酸、弱碱类物质,肾小管内尿液的pH决定其解离状态。
c)肾小管排泌:
主动转运
2)粪便排泄
a)与未吸收的食物混合
b)胆汁排泄:
粪便排泄外源化学物的主要机制。
肠肝循环:
随胆汁进入肠道的化学毒物与其代谢产物,一部分由粪便排出体外,一部分由于肠液或肠道菌群的作用,脂溶性增加而被肠道重吸收,再度回到肝脏,形成肠肝循环,致使化学毒物从肠道排泄的速度明显减慢,生物半减期延长,毒作用时间延长,对于机体不利。
c)肠内排泄
d)肠壁和菌群
3)经肺(呼气)排泄和其它排泄途径(简单扩散)
化学毒物经肺排泄的速率与其吸收速率成反比。
血/气分配系数小的物质排泄快,血/气分配系数大的物质排泄慢。
4)其他排泄途径
a)脑脊液b)乳汁c)汗液和唾液d)毛发和指甲
二、转化
1、转化(bi
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