化学物质.ppt
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化学物质致癌性的贝叶斯分析和预测,1.背景,现代经济中产生的大量新型化学产品提高了癌症的风险性。
越来越多的研究开始使用短期的实验室生物鉴定(测试)来预测化学物质是否具有致癌性。
另外,对人体的流行病学和职业方面的暴露性研究以及在实验室中队动物进行的实验结果显示,某种人造的和天然的化学物质可以造成人类身体细胞的癌变。
在药物,食品,生活消费品和我们生存的环境中,每一年都会,有新的化学物质被引入。
而人类对这些影响自己健康的化学物质却知之甚少。
因此,我们迫切需要一个有效的程序,以确认这些化学物质究竟是否具有致癌性。
一旦有了这样一个体系,管理机构就能采取适当的措施预防或减少人类暴露于这些高风险的化学物品。
这些管理行动能够大幅降低癌症的风险。
目前可以获得的有关化学物质对人类身体产生影响的数据存在的最大弱点之一,就是人们可获得的动物化学物质致癌信息只占已知致癌物质种类的1%。
这是因为动物致癌性生物鉴定不仅耗时而且花费非常高,没种化学物质的检测费用高达300万美元以上。
然而,我们已获得2万多种化学物质的短期微晶生物鉴定结果。
这些短期研究获得的致癌物质数据信息已经广为人知。
基因-毒物数据库是致癌性预测和组合选择(CPBS)方法论中使用的主要数据库,该方法论即为本章的主题。
该数据库最初由美国环境保护署赞助主板,并记性了集合和出版。
虽然基因-毒物数据库可能只包含了不到25%的已出版文献,但因为它的公正性,仍然不失为一个较好的数据库。
作为致癌性预测和组合方法论的一个不错的检测,它也具备了足够的综合性。
鉴定预测致癌性的能力可以经过对检测结果的灵敏度、特征性和精确性进行分析表征,可以如下定义这个表征值:
符号:
阳性(即具有致癌性)正的结果阴性(即不具有致癌性)负的结果CA致癌物质NC非致癌物质+灵敏度-特征性给定被检验化学物质为已知的致癌物质,检验结果为阳性的概率给定被检验化学物质为已知的非致癌物质,检验结果为阴性的概率精确性=,与CPBS方法论相关的两个主要目标:
1.确定单独测试和组合短期测试的可靠性和预测能力。
2.对屏蔽的化学物质进一步测试。
对阐明和选择一个最受偏好的短期测试组合提出一个策略。
对于测试疑似致癌物质的项目,CPBS可以作为评测该项目的成本和风险的一种方法。
这种方法可以帮助制定基于风险的决策,其中对于策略和管理目的,成本-风险权衡分析能带来有效率和效果的决策。
CPBS的五个主要成分如下:
1.数据合并2.参数估计3.预测计算4.组合选择5.风险估算,2.灵敏度和特征性的计算,计算一项鉴定的灵敏度和特征性对掌握它的预测能力有着至关重要的作用。
当可以获得的数据库不够理想(有很多缺口),要估计灵敏度和特征性就变得很困难了。
在这种情况下,我们的任务就是确定这两个数值是否反映了一项鉴定“真实“的灵敏度和特征性。
对同一组化学试剂,检测出相同阳性物质和阴性物质的鉴定方式具有相同的灵敏度和特征性。
因此,如果我们有一个较大的数据库,里面不仅包含了我们的已知信息,甚至包含了我们为之的致癌物质测试信息,那么我们基于这个数据库,按照鉴定结果来对鉴定方式分组,将能够假设组内鉴定方式具有相同的灵敏度和特征性。
如果人们对组内某一种鉴定的灵敏度和特征性的了解有了很高的把握,就能够为组内其他鉴定的估计提供更多的信息。
利用聚类分析可以从检测的结果来测定各种鉴定之中,哪些鉴定之间具有最高的相似性。
要得到上述结果,需要比较每对鉴定的结果以鉴定其相似性。
这些彼此相似性被用在几个层次聚类方法中,以此来划分各种鉴定的天然类别。
由此分析划分出来的类别,是各种鉴定方法对大样本化学物质进行检测之后得到结果的表征。
当然,灵敏度和特征性也是各种鉴定方法的表征。
出于同义句类中的鉴定方法具有很高的相似性,因此,它们也具有相似的检测结果、灵敏度和特征性。
2.1鉴定的预测性,如果我们单从鉴定的结果来看,可以较为确信地把我北侧化学物质是否致癌,我们就说这种鉴定是具有预测性的。
如果p%是这种鉴定正确预测的机会,那么我们称鉴定为p%预测性。
下面的公式可以作为预测性的组合测量。
被测化学物质是致癌物质的概率,给定检测结果为阳性的概率被测化学物质是非致癌物质的概率,给定检测结果为阴性的概率,贝叶斯公式。
我们可以使用著名的贝叶斯公式,根据某个鉴定的灵敏度和特征性,和前述北侧化学物质为致癌物质的先验概率来计算该鉴定的预测性。
(12.3),因为Pr(|NC)=-;Pr(|NC)+Pr(+|NC)=1,可以得到:
Pr(+|NC)=1-,(12.4),(12.5),如果我们不能对Pr(CA)作一个好的估计,则可以假设信息缺失的条件下的预设值,也就是,Pr(CA)=0.5.换句话说,我们没有理由相信致癌性的概率高于50%或低于50%。
例:
鉴定A1有如下特征值:
+=0.7=0.9Pr(CA)=0.5那么给定检测结果为阳性时,北侧化学物质为致癌物质的概率为:
(12.6),因此,鉴定A1得到的阳性检测结果把化学物质检测的致癌性机会估计从最初估计的0.5提高到了0.875。
类似地,Pr(NC)=1-Pr(CA)=0.5Pr(|CA)=1Pr(+|CA)=10.7=0.3联合方程(12.4)可以得到:
(12.7),上面的推算过程是为了证明以下问题:
1、如何计算一项鉴定的预测性指数;2、鉴定的测试结果,例如A1鉴定,如何促进我们对化学物质致癌性质的新的理解。
对预测性公式的一个更加全面的使用,例如方程12.6和12.7,可以探测到它们是否被转换成了如图12.1和12.2中的图示形式。
如果一个人直觉上认为某种物质有致癌性,那么由此可以对Pr(CA)和Pr(NC)得到初步估计,基于A1鉴定结果对Pr(CA)或Pr(NC)的新估计值,就可以从图12.1或12.2的图形中直接读取,分别依赖于对应阳性或阴性鉴定结果。
例如,如果专家的直觉上认为初始估计的Pr(CA)值为0.6,则从图12.1中可以看到,A1鉴定的阳性鉴定结果会使这个概率从0.6增加到0.8,表示该物质为致癌性物质。
图12.1,如果检测结果为阴性,根据图12.2,非致癌性的概率从最初的估计值0.4上升到0.73.因此,该鉴定结果可以促使我们的主观价值判断,也可以增加我们现有的认识。
注意:
图12.1和图12.2基于+=0.8,-=0.8,且Pr(CA)=0.6。
对于任一其他的鉴定,已知灵敏度和特征性指标,就能进行类似的分析。
图12.2,3.组合选择,一项鉴定如果具有较高的灵敏度,+=0.99和较高的特征性-=0.99,它将能够以较高的概率鉴定出CA和NC。
如果一项鉴定具有较高的灵敏度+=0.99,但是特征性从低到中等-=0.70,将对CA产生较高的选择性,但是对NC选择性很低;也就是说,当它对CA进行鉴定的时候,结果将很大可能会呈阳性,但是当它对NC进行鉴定的时候,结果将有可能是阴性,也有可能是阳性。
因此,对+=0.99和-=0.70的鉴定方法,更有利于NC物质的鉴定,而对CA的识别从差到中等。
见如下方程12.5:
(12.8)因为1+0,那么(12.9)类似的,可以看出,也很小。
我们可以把鉴定方式分为4类,见表12.1。
接下去可以采用如下的方法,就能够按照多数原则对鉴定的初步选择形成一个测试方法的组合。
1.一个奇数次鉴定应该被用作最大决定性的一揽子建议。
2.如果可以获得类别1中的鉴定并且其中鉴定是统计独立的,只要成本有效就尽可能采用其中更多的鉴定。
3.类别2中的鉴定要与类别3中的鉴定配对。
4.类别4中的鉴定不应该用于组合测试。
表12.1,4.确定测试组合的效果(预测性和选择性),在这里我们只讨论统计上独立的鉴定,如果分别对同样的一组化学物质进行鉴定,两种鉴定方法得到同样的鉴定结果,则我们认为这两种方法在一定条件下具有统计独立性。
要计算一个测试体系的选择性,我们必须首先确定如何对测试结果进行解释。
例如,对一个三种鉴定方法组成的测试体系,我们必须确定推断一个化学物质具有致癌性需要一个、两个还是三个阳性结果。
考查三个测试:
A1,A2和A3(表12.2)。
假设它们具有统计独立性。
采用最大化原则,我们得到表12.3.表12.2,表12.3A1、A2、A3组合测试的结果组合,既然每个鉴定的测试结果之间是独立的,我们用概率的多重性原则就可以计算出每种组合出现的概率值。
例组合1化学物质具有致癌性;组合1发生的概率为Pr(No.1|CA)=Pr(A1=+|CA)Pr(A2=+|CA)Pr(A3=+|CA)=(12.10)=(0.8)(0.9)(0.6)=0.432,例组合4化学物质具有致癌性;组合4发生的概率为Pr(No.4|CA)=Pr(A1=+|CA)Pr(A2=|CA)Pr(A3=|CA)=(12.11)=(0.8)(0.1)(0.4)=0.032例组合2化学物质不具有致癌性;组合2发生的概率为Pr(No.2|NC)=Pr(A1=+|NC)Pr(A2=+|NC)Pr(A3=|NC)=(12.12)=(0.2)(0.4)(0.9)=0.072,因此从表12.3来计算A1,A2,A3组合测试的选择性:
组合测试的灵敏度=Pr(|CA)=Pr(组合1)+Pr(组合2)+Pr(组合3)+Pr(组合5)=0.432+0.048+0.288+0.108=0.876组合测试的特征性=Pr(|NC)=Pr(组合4)+Pr(组合6)+Pr(组合7)+Pr(组合8)=0.108+0.288+0.048+0.432=0.876,组合测试的特征性=Pr(-|NC)=Pr(组合4)+Pr(组合6)+Pr(组合7)+Pr(组合8)=0.108+0.288+0.048+0.432=0.876,由此可见,该测试包可以88%的概率检测出被测物质究竟是否具有致癌性。
组合测试要比任何一次单独鉴定有更好的性能。
如果要改变决策的标准,则这个测试组合的灵敏度和特征性也会随之而变化。
例:
假设要证明一种物质具有致癌性,需要一个阳性的鉴定结果。
组合测试的灵敏度=0.432+0.048+0.288+0.032+0.108+0.012+0.072=0.992组合测试的特征性=0.432,4.1组合测试的预测性,以下对预测性指标的计算并不要求我们一定要严格认识是哪些测试结果进行了组合。
我们需要知道的是,依照表12.2,整个测试包的鉴定结果是阴性还是阳性。
然而实际上,当所有的测试都做过之后,我们通常就已获知了测试结果的组合为何。
有了这样的认识,我们可以计算出更为准确的预测性指数。
(12.13)(12.14),例如,如果初始推测为Pr(CA)=Pr(NC)=0.5,代表认识的最不确定状态,那么,从方程12.13和12.14我们得到Pr(CA|+)=0.876,和Pr(NC|-)=0.876.同样的,这些数据也表示了组合测试相对任何的单一鉴定,在预测性方面有了显著的进步。
图12.3和图12.4给出了基于方程12.13和12.14的相应预测性曲线。
4.2由测试组合预测致癌性,现考虑一个A1、A2、A3组成的测试系列,它们的灵敏度为1+,2+,.n+和其特征性1-,2-,.是已知。
按照图12.5所示进行逐个测试。
令1+为Pr(CA)的估计值,给定i测试的第一个结果:
1+=Pr(CA|A1,A2,.,Ai)其中A1、A2、A3分别表示第i测试的第一个结果。
令0+为我们对化学物质具有致癌性的初始可能推测。
图12.5,递归公式:
假设统计独立性在一定条件下成立,我们可以利用一个递归公式从之前的+计算目前的+,仔细考察如下关系,可以得到这个递归方程:
如果A1结果为阳性,则由贝叶斯公式得到:
(12.15),类似的,如果A1得到的结果为阴性,我们得到:
(12.16),重复应用贝叶斯理论得到如下预测致癌性的通用递归公式:
(12.17)如果A1结果为阳性,i=1,2,3.n(12.18),如果A1结果为阴性,i=1,2,3.n。
因此我们得到:
对非致癌性预测,如图12.6中应用A1、A2、An的预测序列,得到递归公式12.19在第i阶段,如果Ai结果为阳性,则(12.19)当Ai结果为阳性时,用-i-1作为Pr(NC)的初始估计值,并且用-i-1代替方程12.19得到(12.20),同样,当Ai结果为阴性时,我们有(12.21)当Ai结果为阴性时,因此我们得到,图12.7说明了如何应用递归方程。
首先,我们计算该公式是为了先前描述组合测试A1、A2、A3的预测性指数。
组合2(A1=+,A2=+,A3=)(12.22),(A2=+)得到:
图12.7,把1+替换掉:
(12.23)由方程(12.18)(12.23)得到:
(12.24),类似的,对组合5的每个连续阶段计算如下:
阶段1,(A1=-),引用方程12.16得到:
(12.25)阶段2,(A2=+),应用方程12.17和12.25得到:
(12.26)阶段3,(A3=+),应用方程12.17和12.26得到:
(12.27),用类似的方法,利用方程12.1512.18为组合1和组合3计算预测性公式,得到结果如下:
组合1:
(12.28)组合2:
(12.29),如果0+=0.5,上述计算能够由图12.8中的概率树进行总结。
图12.8,我们可以看到,组合1具有最高的致癌性预测概率指数(0.98)。
如果被测化学物质具有致癌性,这种组合出现的概率为47%,而如果被测化学物质为非致癌性物质,这种组合出现的概率则小于1%。
另一方面,与最低致癌性预测指数(0.77)相关的组合为组合5.如果被侧化学物质真的具有致癌性,这种组合出现的概率非常低,大约在11%左右。
类似的,如同表12.4中可见,具有最高(0.98)和最低(0.77)非致癌预测性的组合分别为组合8和组合4。
注意表12.3给出了在被测试化学物质不具有致癌性的条件下,这些组合可能出现的概率,分别为43%和11%。
图12.9和12.10分别给出了每种组合测试结果的预测曲线。
图12.9,图12.10,表12.4,上述计算和分析仅仅是为了以例子作为说明。
该通用公式可用于计算任意的鉴定方法和任意组合的预测性指数。
使用这种方法论,根据数据库中可以获得的数据与测化学物质的致癌性是较为简便的。
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