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肿瘤转移,南通大学附属肿瘤医院临床肿瘤学基础教研室,第一阶段是年代的形态学理论,即从肿瘤细胞的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾向。
第二阶段是年代末的现代免疫学的发展,提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据,特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的相关研究,推动了肿瘤转移研究的发展。
随着分子生物学理论和技术的进步,逐渐形成了基因调控下多元体系的全新肿瘤转移理论。
肿瘤转移机制研究发展阶段,肿瘤侵袭恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙向周围组织浸润的过程,其标志是肿瘤细胞突破基底膜。
肿瘤的侵袭性生长是转移的前提和基础,而转移则是侵袭的结果。
肿瘤转移恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤,通过各种转移方式到达继发组织或器官得以继续增殖和生长,形成与原发肿瘤相同性质的续发肿瘤的全过程。
第一节肿瘤转移的概念和基本过程,肿瘤细胞同质型粘附降低,从原发灶脱离;肿瘤细胞与细胞外基质(ECM)发生异质型粘附增加;ECM降解,肿瘤细胞与ECM中大分子作用,分泌蛋白降解酶类降解ECM成分,形成肿瘤细胞移动的通道,并以此为诱导血管生成的基础;肿瘤细胞运动性增强,在粘附降解的过程中移动、穿透ECM,并穿透血管壁的基底膜进入循环;在循环中运行,逃避免疫系统识别与破坏;到达继发部位后,在有新生血管形成的前提下增殖,形成转移灶。
肿瘤细胞转移的基本过程,两种肿瘤转移的基本模型,线性转移模型(linearprogressionmodel)肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。
因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。
平行散播模型(parallelprogressionmodel)肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型(即体细胞突变和远处转移能力)之前就会脱离原发灶。
这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。
乳腺癌线性转移模型,乳腺癌平行转移模型,乳腺癌平行转移模型,第二节肿瘤转移的有关学说,关于肿瘤转移的假说:
“种子与土壤”学说“肿瘤异质性”理论,肿瘤微转移定义(CJCC标准):
最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。
一、“种子与土壤”学说认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活,只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。
二、“肿瘤异质性”理论认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传性状的不稳定而产生异质性改变,导致肿瘤细胞的转移潜能出现高低之分。
三、肿瘤转移的途径,1、淋巴道转移乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移肺癌首先侵犯肺门淋巴结“跳跃性”转移“逆行”或“交叉”转移,2、血道转移,侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺,在肺内形成转移灶;侵入门静脉系统的肿瘤细胞,首先在肝内形成转移瘤;侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉,经左心随主动脉血流播散至全身各器官(脑、骨、肾、肾上腺)。
2、血道转移,3、种植性转移,体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜,蔓延至器官表面时,瘤细胞可以脱落并象播种一样,种植在体腔和体腔内器官的表面,形成多个转移瘤灶。
如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落,可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面(胃癌转移到卵巢表面形成的转移瘤称Krukenberg)。
肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器,即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长。
从粘附分子的角度看,肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子,而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的。
(1)肿瘤转移器官选择性规律,四、肿瘤转移的器官选择性,常见实体瘤的转移部位,不同肿瘤转移潜能不同,通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定。
基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同,从而决定了其转移倾向。
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素,组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响,继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础,其他:
A、影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素B、化学趋化因子C、脏器相关免疫状态,
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素,第三节肿瘤转移的分子生物学,一、肿瘤转移的基因调控,肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活,又取决于对转移起抑制作用的基因的失活,以及二者之间的失衡。
已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关(如ras家族,myc、erbB-2、p53等)转移促进基因:
如ras、CD44基因转移抑制基因:
如腺病毒2EIA基因、nm23,在癌转移这个复杂的过程中,必然有许多基因在不同层次上参与调控,包括肿瘤转移基因的激活和转移抑制基因的失活。
许多与肿瘤侵袭转移有关的基因表现为多效性(pleiotropy),同一基因在不同组织类型的肿瘤中作用有异,而同一肿瘤的不同阶段又可能有不同组合的多个基因参与。
一、肿瘤转移的基因调控,
(一)ras最近通过对以ras基因蛋白为中心的信号传导系统的阐明,将癌基因“网络化”,网络上游癌基因有src、fes、erb-B2等,这些基因编码具有酪氨酸激酶(PTK)活性的蛋白;下游基因有raf、fos、myc等;ras基因蛋白则通过GTP与GDP功能状态的转换,在网络中起分子开关的作用。
(二)转移基因(Mtsl)Mtsl基因编码一种101氨基酸的蛋白,属钙结合蛋白家族S100钙结合蛋白的亚族,是一种S100相关钙结合蛋白。
该种蛋白与细胞骨架成分相互作用,调节细胞移动性和侵袭性。
目前研究表明mtsl基因表达水平与细胞移动性以及肿瘤细胞的侵袭性明显相关。
(三)Nm23Nm23基因是目前分离到的唯一对肿瘤转移起着负调控作用的基因,它的出现导致了肿瘤转移基因及转移抑制基因概念的形成。
Nm23基因的缺乏与肿瘤转移密切相关。
但在结肠癌、N母细胞瘤、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、喉癌等,Nm23基因表达水平缺失与肿瘤是否转移及临床预后无关,说明人们对Nm23的全面认识远未完成,需扩大研究范围并深入进行研究。
(四)肿瘤侵袭诱导基因(TIAM-1)TIAM-1位于人21号染色体q22带上,含两个外显子一个内含子,cDNA长约7.3Kb,编码1591氨基酸的蛋白。
TIAM-1蛋白可能是Rac和/或Rho活性调节因子,后两者为ras超家族。
TIAM-1-ras信号传导通路影响细胞骨架、细胞粘附和运动。
所以TIAM-1在肿瘤发展,侵袭和转移中发挥重要作用。
(五)KAI1CD82与CD82结构相同,是一种高度糖基化的细胞膜蛋白,参与调控细胞粘附、迁移、增殖、分化有关,并最终抑制肿瘤的转移。
KAI1是一种通用的转移抑制基因,在体内分布广泛,能抑制肝癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的转移。
(六)Raf激酶抑制蛋白(Rafkinaseinhibitoryprotein,RKIP)RKIP可以与Raf-MEK12和核因子-B(nuclearfactor-KappaB,NF-B)诱导激酶-1结合,改变生长因子激活激酶-1的结构,从而促进肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的转移、血管浸润。
另外,蛋白激酶C可以使RKIP蛋白的153位丝氨酸磷酸化,使RKIP蛋白失活,因而,蛋白激酶C和RKIP蛋白一起可选择性抑制Raf-1的活性。
(七)Kiss1Kiss1能抑制转移细胞集落形成。
利用荧光标记技术,发现含Kiss1的黑色素瘤转移细胞能到达转移的靶器官组织,但只表现为单个细胞而不能形成瘤组织,表明它们在转移点的生长受到抑制。
同时Kiss1能抑制胃癌、肝癌、鳞状上皮食道癌、胰腺癌等的转移。
(八)乳腺癌转移抑制剂(breastcancermetastasissuppressor1,BRMS1)BRMS1位于1lq13,在黑色素瘤和乳腺癌肿瘤细胞中,BRMS1的表达能恢复细胞之间正常的缝隙连接,说明BRMS1与细胞之间的信号传递有关。
体外实验表明,失去正常的缝隙连接可促进肿瘤转移,缝隙连接对生长起负相调控作用。
(九)RhoGDP分裂抑制剂2(RhoGDL)RhoGDI表达的蛋白在白细胞、上皮细胞中水平很高,而在癌细胞中含量很低,甚至检测不到,RhoGDL:
mRNA水平与膀胱癌的侵袭和转移有关。
Rho和RacGTP酶位于细胞的表面,参与细胞骨架重塑,而后者又与侵袭和细胞之间的相互作用有关。
(十)MAPK的激酶(MKK4JNKK1SEK1)MKK4能抑制SKOV3ipl细胞株在转移点生长,形成转移细胞集落,同样的结果也见于前列腺癌、肺癌、胰腺癌和胃癌等。
MKK4是有丝分裂蛋白激酶(MAPK)的激酶,是MAPK信号传递级联放大反应中的一员,参与细胞的应激反应,并调节细胞的增殖、分化和凋亡。
(十一)分化相关基因1(Drg-1)用Drg-1转染SW620,发现它能增加内皮细胞的分化,并具有形态学与分子生物学的改变。
最近Bandyopadhyay等发现,在人类前列腺癌细胞中,Drg也具有抑制肿瘤转移的作用,其表达与Gleason分级成反比。
二、细胞粘附因子与肿瘤转移,粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型:
同型粘附、异型粘附、肿瘤细胞与ECM的粘附。
粘附分子种类:
1、整合素:
是一组细胞表面糖蛋白受体,其配体为细胞外基质(ECM)成分,主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等。
整合素与肿瘤的关系具有两重性:
在肿瘤发生早期,整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱,这有利于肿瘤在局部的增殖扩展。
在肿瘤细胞进入循环后,整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮,继而发生侵袭、转移。
2、钙依赖粘附素(cadherins)包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类,主要参与介导同型细胞间的粘附作用。
E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关。
3、选择素:
包括选择素P(P-selectin)、选择素E(E-selectin)和选择素L(L-selectin)三个成员,表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面。
介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成,以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与,4、免疫球蛋白类粘附因子:
主要参与细胞之间的粘附与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种:
ICAM-1:
ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后,可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应,促使肿瘤发生转移VCAM-1:
参与协助肿瘤逸出循环系统,进入继发脏器NCAM:
它的功能为信息传导和调控细胞生长,其缺失可能导致细胞生长失控,5、CD44分子是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用根据是否含有变异体外显子编码序列,将CD44粘附因子分为标准CD44(CD44S)和CD44拼接变异体(CD44V)两种类别已发现,人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转移性肿瘤等除可表达CD44S外,均表达不同CD44V,而相应的良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量CD44V因此,对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后,1、基质金属蛋白酶(MMPs),MMP可水解不同类型的胶原蛋白、LN、FN、弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白,从而在ECM降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。
MMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子(TIMP)抑制。
人类TIMP家族主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三个成员。
TIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的ECM降解能力和体外侵袭能力。
第四节蛋白降解酶与肿瘤转移,2、丝氨酸蛋白酶:
包括纤维蛋白溶解酶原激活因子(PA),白细胞弹力蛋白酶和组织蛋白酶GPA可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶,后者可溶解纤维蛋白、FN、LN、蛋白多糖核心蛋白等成分。
并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与对基质的酶解作用PA包括组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)两类,二者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用在肿瘤的病理过程中,t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质,而u-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程,产生PA的细胞常同时产生PA抑制因子(PAI),目前发现有三种PAI在机体内发挥重要作用PAI可抑制PA的作用,从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转移的作用PAI-1可由多种细胞产生,存在于血小板、血浆,为u-PA的主要抑制剂。
PAI-1也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以及肿瘤实质内,它能使PA失活,从而阻断肿瘤转移的许多关键生物过程。
PAI-2(46.6KD)主要表达于单核巨噬细胞系统,在部分肿瘤中高表达,但对不同肿瘤其意义有所不同。
PN-1抑制PA的特异性不如PAI-1和PAI-2,但可快速抑制凝血酶、胰酶和纤维蛋白溶解酶,3、半胱氨酸蛋白酶,如肿瘤相关胰蛋白酶原,肝素酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和组织蛋白酶L等均在肿瘤侵袭和基质降解中起到相应的作用,ECM水解酶还参与调节肿瘤的血管生成。
总之,细胞的遗传特性和环境因素影响着肿瘤细胞与宿主细胞的蛋白水解酶的产生和分泌,影响着肿瘤的侵袭与转移。
对影响蛋白水解酶表达的生物活性因子的深入研究,将使肿瘤侵袭和转移的分子机理更加明确。
另一方面,鉴定肿瘤细胞和宿主细胞的蛋白水解酶及其抑制因子的表达水平将有助于预测肿瘤的侵袭转移能力和预后的判断,第五节血管生成与肿瘤转移,肿瘤血管形成(angiogenesis)是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。
肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。
随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。
血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物,并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
肿瘤血管生成过程1、血管扩张、通透性增加2、内皮细胞增殖和迁移3、管腔的形成肿瘤新生血管的特点肿瘤血管生成的调解,第五节血管生成与肿瘤转移,病理的血管形成,特别是肿瘤条件下的血管形成呈持续、失控性的过程。
生理条件下严格受控,一、肿瘤血管生成过程,血管形成过程
(1)原血管基底膜的酶解;
(2)内皮细胞的迁移;(3)内皮细胞的增殖;(4)新生毛细血管的成熟器官化构建。
FromL.J.Kleinsmith,PrinciplesofCancerBiology.Copyright(c)2006PearsonBenjaminCummings.,血管新生和血管生成,肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长,肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响,又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
肿瘤新生血管,二、肿瘤新生血管的特点,失控性:
肿瘤新生血管出现迅速,生长快,并呈持续性,10%20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。
不成熟性:
不规则、窦状壁薄、BM膜厚薄不一、断裂、碎片或缺乏。
内皮细胞超微结构中管样小体明显增多,细胞之间连接松散。
部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。
很少进化为成熟的小动脉或小静脉,不具收缩功能,不受神经体液调节。
对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素、温度)。
血管异常生长肿瘤不同区域的血管有不同的形态,反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。
新生的Cap从肿瘤外围长入肿瘤中,并相互吻合形成外围血管网,再进一步分支进入肿瘤深部;新生的Cap网直接进入肿瘤中央,呈树状向外分支,肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管,随肿瘤长大血管不断地向外延伸,并与外围Cap网相连。
一般认为外周血管丰富时,中央血管少,而中央血管丰富时,外围血管则少。
血管丰富区热点,在肿瘤血管形成前期与机体内原先的血管采取了共生方式,而不是相互抵抗破坏,因而没有引起中央坏死,血管外周也没有血管生成。
肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区,各区血供不尽相同,半坏死区与坏死区血流明显减少减慢,非坏死区血流速度可以快于正常组织。
大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤,在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少,肿瘤中实际增加的效应血管管径小,血流慢,营养耗尽。
癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2,肿瘤细胞增生指数为7.3。
同样小鼠瘤细胞22小时更新一代,血管内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
用显微分光光度计研究肿瘤血流的质与量,其中红细胞常出现完全性脱氧,瘤内约1040仅为内皮细胞所构成的血管,无相应的营养血流,氧利用率很低。
癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网,瘤体间流体静脉压升高、压迫小血管,使瘤内血流量仅为正常的110瘤细胞无氧酵解产生大量H+,使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足,肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
较大的癌块中间动、静脉分支吻合可形成血管湖,这些统称为肿瘤相关性血管病变。
血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特性,主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分或/与代谢特点上。
在某些器官的肿瘤组织中,其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性(如脑、卵巢、肺癌的血管内皮细胞具有这些肿瘤细胞表达的抗原),说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用。
或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。
血管形成新方式-拟血管生成1999年美国Iowa大学的Maniotis等研究人的眼葡萄膜黑色素瘤微循环而发现了一种与经典的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生成、一种全新的肿瘤内血管生成模式。
黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统,从而重建肿瘤的微循环,并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应,并将这个过程命名为血管生成拟态(vasculogenicmimicry)。
血管生成拟态特点为:
肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆,通道外基底膜PAS染色为阳性。
1、血管生成拟态的特点在血管生成拟态中,一层厚薄不一PAS阳性物质将瘤细胞和血流分开(红细胞在PAS阳性物质形成的管道中流动,该管道是瘤细胞构建的无细胞血管);血管生成拟态中;肿瘤血管是由高度侵袭性肿瘤细胞以无内皮细胞衬覆的形式形成的,并非是在血流冲力下被动形成的,或由内皮细胞增生形成;毛细血管通过出芽的方式进入肿瘤组织内,可以见到在瘤细胞之间有漏出的红细胞,而血管生成拟态中基质衬覆的血管内很少看见红细胞漏出;,微血管中可以见到微血栓的形成,而血管生成拟态的图案样血管中很少有微血栓,有人可能据此推测瘤细胞或者血管外基质有抑制凝血功能;血管生成拟态大约有7种不同形状的PAS阳性图案:
直的、平行排列的、十字交叉的、彩虹样的(没有完全封闭)、有分支的彩虹样、封闭的环状和网络状的通路(即最少有3个背靠背的PAS阳性环)。
封闭的环形PAS阳性血管图案往往是那些组织学上具有转移特征的肿瘤。
血管生成拟态中PAS阳性血管对肿瘤血管的标记物因子相关抗原、Ulex、CD31、CD34和KDR均为阴性。
2、血管生成拟态的意义血管生成拟态和血管生成的机制表明不同肿瘤可以获得不同的血管形成机制。
或同种肿瘤有多种血管形成机制。
恶性度相对较低的肿瘤没有表现血管生成拟态证据,而恶性度高的肿瘤则有血管生成拟态;以血管生成方式的肿瘤的微循环可能有中央坏死出现,具有血管生成拟态的肿瘤内无中央坏死灶;有人认为PAS阳性物产生于由肿瘤细胞形成的无血管通路之前,该现象仅是机体对肿瘤的一个基质反应,即所谓纤维化血管化。
Maniotis等的体外研究不支持上述结论。
他的结果显示不仅葡萄膜黑色素瘤的血管生成拟态微循环有侵袭性的瘤细胞构成,而且在纤维母细胞、其他基质细胞和内皮细胞不存在时,这些血管生成拟态的血管也可能出现。
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程,受多种因子调节,是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生长因子:
aFGF、bFGF、VEGF、EGF、HGF、TNF、IL-8、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等。
三、肿瘤血管生成的调节,促肿瘤血管生成的生长因子血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子。
1、VEGF的结构:
五种异构体:
VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF145,多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主,促进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。
5种类型的VEGF具有相同的生物学活性,其中VEGF121和VEGF165以可溶性方式分泌,另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖结合的形式存在。
VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘生长因子和VEGFA,B,C,D,E。
原来命名为血管通透因子(VPF),2、VEGF的受体(VEGFR)VEGF选择性的或具有高度亲和性的直接作用于两种型酪氨酸激酶受体:
VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2(KDR/flk-1)来发挥作用。
基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起重要的作用,但VEGF必须达到一定的阈值,低于此阈值血管发生即不能发生作用。
VEGFR-3(fm样的酪氨酸激酶,Flt-4)不是VEGF的受体,它与VEGFC和VEGFD结合。
VEGF与一个联合受体家族(神经菌毛蛋白(Neuropilin,NRPl和NRP2)相互作用。
VEGFR-1是VEGF活性的一个抑制因子,负向调节VEGF功能的因子。
VEGFR-2是VEGF促有丝分裂、血管生成和增强通透性效应的主要调节因子。
蛋白激酶C(不是Ras)作用下VEGFR-2活化使VEGF诱导内皮细胞生长。
VEGFR2的活化具有抗凋亡效应,这种效应由PI-3激酶-Akt通路所介导。
VEGFR-2在内皮细胞中传输一个促存活的信号可能诱导抗凋亡基因survivin的表达。
神经菌毛蛋白是VEGF受体异构体,这个分子能结合崩解素-信号素家族,在神经信号转导过程中有作用。
3、VEGF增加肿瘤血管通透性和促进血管形成增加肿瘤血管通透性VEGF/VPF增加局部血循环大分子的通透性,使血浆和血浆蛋白通透性增高比组胺强5000倍,血浆蛋白在组织基质中的沉积,为成纤维细胞和血管内皮细胞的长入提供临时性基质。
VEGF/VPF主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉,因这些血管的内皮细胞表面均有VEGFR-1和VEGFR-2,VEGF/VPF与其受体结合,形成有利于大分子渗透的通道(颅咽管瘤中VEGF表达量与囊肿形成的范围正相关。
抗VEGF抗体处理后较少腹水形成和较低的肿瘤微血管渗透性。
胶质瘤中VEGFmRNA水平与毛细血管渗透性和血管面积有密切相关性)。
VEGF促血管生成的机制VEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞,促其分裂、增殖、趋化。
诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成,增加血管通透性,促使血浆蛋白外渗,提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境。
诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶,对降解血管基底膜和ECM具有重要的意义。
通过诱导Bcl-2、survivin等抗凋
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