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电刺激促进牙槽骨生长的研究进展
电刺激促进牙槽骨生长的研究进展
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【关键词】牙槽骨;电刺激;促进生长
牙槽骨是高度的可塑性组织,是人体骨骼中代谢最活跃的部分。
牙槽骨的正常生理代谢依赖于牙齿的功能性刺激,牙齿缺失后牙槽骨由于破骨与成骨间的动态平衡被破坏[1],剩余牙槽嵴发生持续地不可逆地骨吸收,这为临床的修复工作带来极大困难,成为我们极待解决的问题。
1812年,Horshorne首先用电刺激治疗骨不连取得成功,随后关于电刺激成骨的研究越来越多。
目前,微量电刺激已被证实能影响机体骨代谢,并广泛应用于临床上多种骨骼相关疾病的预防和治疗,包括骨折延迟愈合或不连、新鲜骨折、骨质疏松等[2],这为我们解决牙槽骨吸收这一问题提供了一个新的方法。
但由于口腔环境比较复杂,电刺激成骨尚未应用于口腔领域。
近几年口腔领域关于电刺激促进牙槽骨生长的研究越来越多,本文就这一问题的研究进展综述如下。
1电刺激的方法
目前电刺激的方法有3种:
埋入法、半埋入法和非埋入法。
(1)埋入法即完全埋入直流电刺激法,是将纯铁缠绕的阴极放入骨组织,纯铂阳极和电源组植入到远离骨的软组织内。
这种方法电刺激是连续的,而且不需要患病动物的合作[3]。
(2)半埋入法是将不锈钢阴极棒,经皮肤植入骨组织处,阳极和皮肤接触,并且可以活动,以适应电流引起的不锈钢阳极棒振动的需要。
可调晶体电源组置于体外,不论与电刺激有关的组织的电阻怎样变化,输出电流应随时监测,使之维持在恒定水平。
(3)非埋入法不用将电极植入组织内,创伤小,方法简单,因此更易为患者接受。
根据下颌骨牙槽突的特异性,任战平等[4]设计了非埋入式自凝塑胶牙托电极,采用20μA脉冲方波直流电对家兔进行实验研究,证实该刺激可促进骨细胞的增殖和分化。
2电刺激的形式
电刺激的形式主要有恒定直流电、脉冲直流电和脉冲电磁场,其他还有周围神经功能电刺激、旋磁体、驻极体等[5]。
2.1恒定直流电
20世纪50年代初,日本学者Yasuda和Fukada提出骨受力后受压的凹面出现负电位,产生新骨,张力的凸面呈现正电位,产生骨吸收,并得出结论:
机械应力作用于骨,引起电位变化,继而新骨形成,即压电效应[6],此后以该结论作为恒定直流电促进骨形成的基础进行了一系列研究。
1971年,Brighton通过该方法促进骨折愈合,并认为电流量的大小与成骨多少有关,电流量小于5μA或大于20μA均无新骨形成。
Supronoxicz[7]将成骨细胞培养于导电聚合材料表面,施加l0μA,10Hz,6h/d的电流刺激。
发现细胞增殖的数目增多,细胞外钙离子浓度升高,培养过程中I型胶原mRNA受体表达持续增高。
王前等[8]取兔骨髓基质干细胞来源的成骨细胞体外培养,给予电流密度为100μA/cm2的直流电刺激,结果发现直流电刺激能不仅能促进成骨细胞的增殖分化和分泌功能,而且对其排列方向也有一定影响。
研究认为直流电刺激可通过引起细胞膜电位改变,钙离子通透性增加,诱使细胞变形产生运动。
2.2脉冲直流电
王贵润等[9]采用微创小切口组合式外固定器手术后脉冲电流刺激治疗此类骨折,术后X线片显示大部分2~3个月骨折线模糊,骨痂形成;5~6个月骨折达到骨性愈合,并得出结论:
脉冲电流在骨断端产生的电刺激能导致细胞再分化,使胶原纤维定向排列,血管增殖,造成酸性环境,有利于钙化,激活骨与软骨细胞的环磷酸腺苷,活化细胞内的各种酶,引起细胞的特殊生理反应,刺激骨的愈合。
2.3脉冲电磁场
20世纪70年代初矫形外科专家Bassett首先应用脉冲电磁场治疗骨不连取得成功。
Li等[10]利用体外成骨细胞模型研究发现低频脉冲电磁场能刺激成骨细胞生长,促进转化生长因子β1(TGF-β1)的释放,此外,还可增加碱性磷酸酶活性。
3电刺激对牙槽骨生长的影响
成骨细胞是牙槽骨中最主要的功能细胞,其分化增殖功能是反映牙槽骨修复功能的重要标志。
破骨细胞是影响骨吸收的主要功能细胞,其与成骨细胞联合共同完成骨的改建。
成纤维细胞是牙龈中的主要功能细胞,牙龈组织在牙齿缺失以后覆盖在牙槽骨表面,因此,本文将从电刺激对成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞的影响几个方面来讨论电刺激对牙槽骨的影响。
3.1电刺激对成骨细胞的影响
3.1.1促进成骨细胞增殖,减少成骨细胞凋亡
电刺激可促进成骨系细胞的生长,激发DNA的合成,使大量的细胞从G1、G2期转入S期,出现有丝分裂和细胞增殖。
电学环境是骨系细胞生长的重要微环境之一,将直流电刺激应用于生物反应器,模拟体内电学环境是一种新的尝试,应该能够促进细胞的增殖。
而电磁场刺激骨细胞增殖存在“窗口”效应,即只有低能量、低频率的电磁场才对骨细胞有作用(电场强度一般在10~100mA/m2,频率小于lkHz),而且这种作用并非是一种线性关系,存在着场强、频率等的依赖性,这就是“窗口”效应。
电磁场刺激骨细胞增殖还具有时间效应,不同种类的细胞刺激其增殖所需的最低暴露时间不同。
另外,DNA合成的增加量随着刺激时间的延长而增加。
邹守平[11]等研究发现,经脉冲电磁场作用后,成骨细胞DNA合成开始明显增加,细胞分裂加速,同时细胞凋亡比率下降,最后表现出细胞群体的快速增殖。
3.1.2诱导其它细胞向成骨细胞分化
Ⅰ型胶原是成骨细胞表型和基质钙化的基础,对培养的前成骨细胞施加电刺激可以促进Ⅰ型胶原的合成,从而介导广泛细胞外基质的合成,诱导其向成骨细胞分化。
实验表明,低能量、低频率的电场在促进成骨细胞增殖的同时,成骨标记物碱性磷酸酶(ALP)活性增加,细胞外基质成分合成分泌增加。
电刺激还促进了细胞向成骨分化,钙结节的形成和成熟[12]。
间充质干细胞(MSCs)具有多向分化潜能,在不同条件下可被诱导为成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞及神经元样细胞等[8]。
3.1.3促进成骨细胞与基质材料的粘附
成骨细胞与骨基质材料间的相互作用是骨组织工程研究的主要领域,其中细胞与材料的粘附是基础,细胞必须与材料发生适当的粘附,才能进行迁移、分化和增殖。
在组织工程研究中,人工合成材料与天然材料相比最大的缺点是缺乏细胞识别信号,细胞粘附和功能表达因此受到一定的影响。
人工合成材料与细胞粘附主要依靠细胞表面的唾液酸残基带的负电荷与材料表面的正电荷的静电吸引作用。
当材料表面富含阴电荷时,细胞的粘附将很困难。
实验证实,适量电流刺激可以促进体外培养的成骨细胞的粘附、增殖和分化。
3.1.4对成骨细胞形态学上的影响
在电磁场作用下,细胞长度减少,趋向圆形,即细胞在低频电磁场作用下形态学上的适应性变化,该反应很可能依靠感应电场强度,即在1mV/M以下的电场强度阈值下可以观察到本现象,BersaniF等用50Hz脉冲电磁场刺激瑞士NIH3T3纤维母细胞,以观察其对细胞质膜膜内蛋白质(IMP)分布的可能影响,发现在PEMF超过两小时时IMP分布有明显的群集倾向。
3.1.5对成骨细胞生长因子合成和分泌的影响
骨代谢和骨愈合是受多种因素调节的复杂过程。
骨局部因子的调节作用是内在因素之一。
胰岛素样生长因子(IGF)由人类骨细胞合成,进而以自分泌和旁分泌方式作用于成骨细胞和骨基质,它可促进骨细胞的有丝分裂,促进骨细胞的增殖,降低骨基质的降解,促进骨基质中胶原的合成。
骨形态发生蛋白(BMP)的主要生物学作用是诱导未分化的间充质细胞分化为软骨和骨,即诱导成骨作用。
BMP作用无种属特异性,具有跨种属诱导成骨能力,新骨形成量一般与BMP植入量呈正相关。
BMP-2有促进成骨细胞分化和诱导体外成骨能力。
β转化生长因子(TGF-β1)是一组多功能的多肽,广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中,以血小板和骨组织中含量最为丰富。
已证明TGF-β1可刺激骨膜充质细胞增殖、分化,促进成骨和成软骨细胞增生,诱导Ⅰ型胶原、骨桥蛋白和骨连接素的合成。
Witkowski等[13]发现电磁场可以诱导成骨细胞释放IGF-II到培养基,而且可以增加细胞膜IGF-II受体的数目,两者共同促进细胞增殖。
另有研究表明[14],适当强度及作用时间的工频电磁场刺激,能够明显促进体外培养的小鼠骨髓间充质干细胞BMP-2与TGF-β1mRNA的表达。
3.1.6促进骨成熟
电刺激作用于成骨细胞的不同时期可以产生不同的效应,在成骨细胞的早期能促进骨样组织的形成[15],后期能加速矿化。
Wiesmann[16]给予成骨细胞电场刺激,第7天开始矿化,第10天有小的、零星的矿化小结形成,第14天矿化区域占培养面积的10%~50%,第21天矿化区域超过50%。
3.2电刺激对破骨细胞的影响
3.2.1对细胞形成和功能的影响
破骨细胞的数目和活性直接影响骨吸收的状态。
张小云等[17]在研究恒定磁场对骨组织中细胞的影响中发现,机械分离法获得的破骨细胞在0.38T和0.48T强度的磁场下形态变化不规则,细胞脱壁,胞质空泡化,且不能形成典型的皱褶膜,吸收骨片能力显著减弱,骨吸收陷窝数和吸收陷窝表面积较对照组都明显减少。
ChangK等[18]发现,当电磁场强度为12.2μV/cm时破骨细胞的形成增加了50%,而当电磁场为4.8μV/cm时破骨细胞的形成抑制了27%。
Chang等[19]将破骨细胞暴露于不同强度、不同时间长短的电磁场下,发现对破骨细胞的抑制程度不同,这表明,电磁场不仅可影响破骨细胞的形成,而且这种效应与其强度和作用时间长短有相关性。
3.2.2对细胞凋亡的影响
细胞凋亡的发生有赖于特定基因的转录与蛋白质合成。
Bcl-2家族是近年来研究较多的凋亡相关基因,主要包括Bax和Bcl-2。
Bax与Bcl-2的比值是决定细胞凋亡发生与否的关键:
Bax/Bcl-2增高促进细胞凋亡,比值下降则抑制细胞凋亡。
Fas是人体多种细胞表面的膜蛋白,是介导细胞凋亡的重要分子之一。
有研究表明,Fas对细胞凋亡的介导作用是通过对Bax和Bcl-2的调节来实现。
谢肇[20]等研究发现PEMF可抑制破骨细胞Bcl-2的表达,促进破骨细胞Fas和Bax的表达,同时促进成骨细胞Bcl-2的表达,抑制成骨细胞Fas和Bax的表达,这可能是PEMF促进破骨细胞凋亡、抑制成骨细胞凋亡的重要机制。
3.3电刺激对成纤维细胞的影响
一般来说,细胞代谢活动越活跃,所包含的线粒体数目就越多,确切地说线粒体内膜和嵴的面积就越大,赵桂芝等[21]在实验中观察到磁处理后人牙周膜成纤维细胞中线粒体数量增多。
外室轻度肿胀使线粒体嵴呈球状突向内室,线粒体体积明显增大,内膜面积也增加,提示成纤维细胞在脉冲电磁场的刺激下代谢很旺盛,功能增强。
以上研究表明电刺激可以促进成骨细胞和成纤维细胞的生长,抑制破骨细胞的生长,这为我们解决牙槽嵴吸收问题提供了一个新思路,但由于口腔环境复杂,电刺激促进成骨尚未直接应用于口腔领域。
而且,对于直接对牙槽骨进行电刺激和通过牙龈组织对牙槽骨进行电刺激引导牙槽骨定向再生有怎样的差别等细节问题仍尚待研究。
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