关于有机合成的毕业论文Word下载.docx

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2,6-dimethylaniline;

bromination;

coupling;

-Tetramethyl-benzidine

第一章前言

1.13,3'

-四甲基联苯胺的概述

-四甲基联苯胺（TMB）属联苯胺类化合物。

联苯胺类化合物的通式为:

联苯胺类化合物具体可分两大类，一类是:

双联苯的苯环上2,2'

、3,3'

、5,5'

和6,6'

位被－H、－R、－OR、－NH2、－SO3H和－Cl等基团取代的化合物（其中R为甲基、丙基及丁基），如联苯胺、3,3'

-二甲氧基联苯胺、3,3'

－二甲基联苯胺、3,3'

－二氨基联苯胺、2,2'

－二磺酸基联苯胺、3,3'

-四甲基联苯胺、3,3'

－二氯联苯胺、3,3'

－四氯联苯胺、3,3'

－二丙氧基联苯胺和3,3'

－二丁氧基联苯胺等;

另一类是:

4,4'

位氨基N上的H被－R、－CH3CO、－C6H5和－CH2COOH等基团取代的化合物，如N,N,N'

N'

－四甲基联苯胺、N,N,N'

－四乙酰基联苯胺、N,N'

－二乙酰基联苯胺、N,N'

－二苯基联苯胺、N,N'

－二羧甲基联苯胺和N,N,N'

－四苯基联苯胺等。

这些联苯胺类化合物的物化性质随着取代基数目及种类的不同，其在环境中以游离态、质子态、盐酸盐或硫酸盐以及钠盐等形式存在。

联苯胺类化合物广泛用于制造染料及有机颜料、化学分析及医用诊断的检测，其产量逐年增加，目前，在大气、河流、湖泊、地下水、土壤和底泥中均已发现联苯胺类化合物的存在。

-四甲基联苯胺（TMB）的结构式为：

-四甲基联苯胺（TMB）俗名联大苗香胺，它是一种新型安全的色原试剂,与传统的色原试剂如联苯胺、邻联甲苯胺及邻苯二胺等相比较,具有检测灵敏度高、稳定性好等优点,而且使用安全,无致癌、致突变作用。

尤其在临床生化检验方面,TMB作为过氧化酶的新底物,在酶免疫分析法（EIA）和酶联免疫吸附检验法（ELISA）中获得了广泛的应用。

TMB作为一种新型安全的色原试剂,尤其是在临床生化检验方面，TMB作为过氧化酶的新底物，在酶免疫分析法（EIA）和酶联免疫吸附检验法（ELISA）中获得了广泛的应用。

主要应用于如下项目:

潜血指纹检测；

唾液中酒精的快速检测；

尿联试纸的配制；

肝炎病毒检测；

妊娠检测试验；

血液和尿液中葡萄糖、血红蛋白、白蛋白的快速测定；

粪便隐血试验；

血液中粒细胞值的测定、类固醇、性激素的检测；

酶活性的测定；

抗原、抗体及遗传物质的分析、检测；

生物样品的染色；

水质检测。

1.2国内外有关3,3'

-四甲基联苯胺的研究进展

目前，国内外关于3,3'

－四甲基联苯胺的合成研究有一些报道。

综合国内外文献报道的情况，其合成方法主要有:

方法一：

廖联安、郭奇珍等[1]报道以2,6-二甲基苯胺为原料,以酰化、溴化、去保护和偶合制得产物,总产率11%（以2,6-二甲基苯胺计）,反应总时间102h。

此方法中酰化反应改用乙酸酐在DMAP催化下进行,产率达96%;

去酰基保护时,改以20%盐酸水解,偶合反应以波长254nm的紫外光诱导自由基中间体形成,产率26%;

四步总产率16%,反应总时间缩短47h。

其合成路线如下：

方法二：

熊金保报道2,6-二甲基苯胺为原料,经过碘化反应得到4-碘-2,6-二甲基苯胺,然后在Pd/C催化作用下,以甲酰肼为还原剂,还原偶联合成3,3'

-四甲基联苯胺。

方法三：

1922年王琳、李政等[2]报道以2,6-二甲基苯胺为起始原料，在碱性铁氰化钾溶液中反应，生成2,2'

6,6'

-四甲基偶氮苯，再依次与锌粉、氯化铵硫酸反应，生成3,3'

1.3选题意义

综合国内外关于3,3'

-四甲基联苯胺的合成研究的情况,以上方法都存在收率不高，产品分离困难等缺点。

从原料来源、工业可操作性、收率和成本等因素出发，选择以2,6-二甲基苯胺为原料，经过与盐酸成盐、溴素溴化、碱性条件下水解等反应得到4-溴-2,6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼为还原剂，还原偶联合成3,3'

该路线具有工艺简单、反应时间短、收率高等优点，适合工业化生产。

本文采用的合成路线如下图所示。

第二章实验部分

2.1仪器和试剂

2.1.1实验仪器

ZF-2型三用紫外仪上海市安亭电子仪器厂

DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器郑州长城工贸有限公司

DZG-6050D型真空干燥箱上海森信实验仪器有限公司

RE-52AA型旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂

370FT-IR傅立叶红外光谱仪北京第二光学仪器厂

ES-2100A电子天平（湘平）

501A型超级恒温器山海实验仪器厂有限公司

SHB-

循环水式多用真空泵郑州长城科工有限公司

101型电热鼓风干燥箱北京市永光明医疗仪器厂

BD/BC-198型卧式冷冻箱广东容声电器股份有限公司监制

2XZ-0.5型旋式真空泵北京中兴伟业仪器有限公司

2.1.2实验试剂

表2.1实验化学试剂表

试剂

规格

厂家

乙酸乙酯

分析纯

湖南师大化学试剂厂

溴

国药集团化学试剂有限公司

水合肼

浓硫酸

95-98%

株洲市星空化玻有限公司

乙醚

化学纯

碳酸氢钠

西陇化工股份有限公司

乙醇

长沙安泰精细化工有限公司

石油醚

硫代硫酸钠

萨恩化学技术（上海）有限公司

四氢呋喃

2,6-二甲基苯胺

99%

阿拉丁

环己烷

天津市博迪化工有限公司

二氯甲烷

上海山浦化工有限公司

甲酸

2.23,3'

-四甲基联苯胺的合成与研究

2.2.1合成原理

此路线以2,6-二甲基苯胺为原料，经过与盐酸成盐、溴素溴化、碱性条件下水解等反应得到4-溴-2,6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼为还原剂，还原偶联合成3,3'

2.2.2合成方法

（1）2,6－二甲基苯胺盐酸盐

（1）的合成

在100mL三颈瓶中，加入2,6-二甲基苯胺（8.00g,58mmo1），冰浴冷却下，缓慢加入20%HCl溶液，至pH=2。

滴加完毕后，在集热式恒温加热磁力搅拌器中搅拌反应70min，温度范围15℃～19℃。

用转蒸发仪蒸干反应液，转蒸发仪温度范围为65℃～71℃，得白色

（1）9.0g。

经计算得收率86.45%。

（2）4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐

（2）的合成

在100mL三颈瓶中，加入1（9.0g,50mmo1），再加入80mL环己烷，2.3mL四氢呋喃，在集热式恒温加热磁力搅拌器中加热，使反应液回流，温度范围70℃～80℃。

缓慢加入12.76g（80mmo1）溴，反应23h。

TLC监测反应进程[展开剂，V（石油醚）:

V（乙酸乙酷）=4:

1]。

反应结束，冷却至室温，抽滤，用少量环己烷洗涤滤饼2次，滤饼烘干，得到浅色的棕黄色固体

（2）12.7g。

经计算得为收率95.1%。

（3）4-溴-2,6-二甲基苯胺（3）的合成

在250mL三颈瓶中，加入2（11.25g,48mmo1）,再加入50mL水,用集热式恒温加热磁力搅拌器搅拌溶解，温度调至47℃室。

滴加10%氢氧化钠水溶液，至pH=10～11。

冰浴冷却，大量浅枣红色固体析出。

过滤，滤饼用真空干燥箱真空干燥，真空干燥箱温度调至25℃。

最终得浅红色固体（3）7.92g，产率83.09%。

熔点44℃～45℃（文献[3]值47.3℃～48℃）；

1HNMR（300MHz,CDCl3），δ:

2.14（s，6H），3.40（br,2H），7.05（s，2H）。

（4）3,3'

－四甲基联苯胺（4）的合成

在50mL三颈瓶中，依次加入18mL10%氢氧化钠水溶液,甲酸（0.5g,35mmol），水合肼（0.56g,35mmo1）,2.0g85%Pd/C。

室温回流搅拌20min，加入3（3.2g,50mmol）,75℃搅拌反应9h,TLC监测反应进程[展开剂，V（石油醚）:

1]。

反应结束，趁热过滤，滤液冷却，用30mL二氯甲烷萃取2次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。

往残留物中加入15mL石油醚，搅拌，冷却，固体析出。

过滤，少量石油醚洗，滤饼烘干，得浅黄色固体（4）0.92g，收率46.56%，熔点163℃～165℃（文献[1]值，熔点168℃～169℃）；

1HNMR（300MHz,CDCl3）。

δ:

2.31（s，12H），3.62（br，4H），7.24（s，4H）。

第三章结果与讨论

3.1溴化反应

关于4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法主要有:

①选择价格相对昂贵三溴四丁基铵盐[4]、N-甲基-3-甲基吡啶三溴鎓盐[5]作为溴化试剂，该合成路线反应条件温和，反应速度较快，并且产物有较高的收率，但由于成本原因，并不适合工业化生产;

②于宏伟等报道以液溴蒸汽为溴化剂，在水中对2,6-二甲基苯胺盐酸盐溴化，收率67%，该方法由于要通入溴蒸汽，不易控制，而且收率不高。

本文中以液溴为溴化剂，以环己烷和四氢呋喃为溶剂，2,6-二甲基苯胺盐酸盐为原料回流反应，溴化得到4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐，操作简单，收率高。

3.2偶联反应

芳基卤化物的偶联反应是合成联苯化合物的重要方法。

其中，用把催化的卤代芳烃的偶联反应具有一些独特的优点，比如反应温和、产品分离容易等。

目前报道的以4-溴-2,6-二甲基苯胺为底物的还原偶联方法[1]，主要是以Pd/C为催化剂，甲酸钠为还原剂，十六烷基三甲基溴化铵（CATB）为相转移催化剂，在氢氧化钠中回流反应得到，但是该方法存在反应时间长、收率不高等缺点。

为了提高偶合反应收率，以中间体3为底物，参照文献[6-8]，尝试5种不同的反应条件，如改变催化剂、相转移催化剂、还原剂、反应温度和反应溶剂等，对偶联反应条件进行筛选。

不同条件下的偶联反应结果如表3.1所示。

表3.1不同反应条件对偶联反应的影响

序号

反应条件

催化剂

还原剂

相转移催化剂

碱

溶剂

反应温度/℃

反应时间/h

收率/%

1

Pd/C

HCOONa

CATB

NaOH

水

100

24

30

2

TBBA

25

3

HCNHNH2

无

75

9

53

4

Pd（OAc）2

i-PrOH

碳酸钾

DMF

120

48

22

5

PEG200

PEG2000

由表3.1可知，用Pd/C作催化剂、甲酰肼（HOCONHNH2）为还原剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下，偶联反应的收率最高。

因此要重点对该反应条件进行了优化，考察了原料配比、反应温度对偶联反应的影响。

3.2.1反应温度对偶联反应的影响

在原料配比为n（3）:

n（HCONHNH2）=1:

0.7的条件下，考察不同的反应温度对偶联反应的影响，结果如表3.2所示。

表3.2反应温度对收率的影响

70

46

80

44

85

33

由表3.2可知，反应温度为75℃时，收率最高，达到53%。

3.2.2原料配比对偶联反应的影响

在反应温度为75℃的条件下，考察不同的原料配比对偶联反应的影响，结果如表3.3所示。

表3.3原料配比对收率的影响

n（3）:

n（HCONHNH2）

1:

0.8

0.7

0.6

由表3.3可知，原料配比对偶联反应影响较大n（3）:

n（HCONHNH2）=1:

0.7时，收率最高，达到53%。

3.3溴化产物的表征图谱

4-溴-2,6-二甲基苯胺红外图谱

第四章结论

1.4-溴-2,6-二甲基苯胺的合成方法：

本文以液溴为溴化剂，以环己烷和四氢吠喃为溶剂，2,6-二甲基苯胺盐酸盐为原料回流反应，溴化得到4-溴-2,6-二甲基苯胺盐酸盐，操作简单，收率高。

2.偶联反应的条件：

用Pd/C作催化剂、甲酰肼（HOCONHNH2）为还原剂、氢氧化钠为碱、水作溶剂的反应条件下，偶联反应的收率最高。

其中原料的配比为n（3）:

0.7，反应温度为75℃。

3.本文以2,6-二甲基苯胺为起始原料，经过成盐、溴化、水解及偶联反应合成了3,3'

-四甲基联苯胺，经过优化，4步反应总收率46.56%。

产品经1HNMR表征。

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