奥美拉唑的工艺规程1.doc
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奥美拉唑生产工艺规程
编号:
SOP-MF-301-19
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审批:
日期:
执行日期:
分发部门:
生产部,设备部、办公室、质检部
目录
1.产品概述························································1
1.1通用名称······················································1
1.2化学名························································1
1.3中文别名······················································1
1.4汉语拼音······················································1
1.5英文名称·····················································1
1.6常见的商品名·················································1
1.7英文别称·····················································1
1.8分子式·······················································1
1.9分子量·······················································1
1.10结构式······················································1
1.11理化性质····················································1
1.12执行的标准··················································1
1.13临床用途····················································1
2.产品包装及规格··················································1
2.1包装··························································1
2.2包装规格······················································1
2.3规格··························································1
2.4储存··························································1
3.原辅料、包装材料质量标准········································1
3.1原辅料、成品质量标准·········································2
3.2包装材料·····················································4
3.3说明书·······················································4
4.化学反应式与工艺流程图··········································4
4.1化反应式·····················································4
4.2生产流程图···················································6
4.2.1工艺流程方框图··············································6
4.4.2设备流程图··················································9
5.工艺过程························································9
5.1配料比························································9
5.2操作工艺过程·················································10
5.3重点工艺控制点···············································11
5.4异常情况处理················································11
5.5注意事项·····················································11
6.中间体、半成品质量标准··········································12
6.1中间体的质量标准·············································12
6.2半成品布洛芬的质量标准·······································12
7.技术安全与防火··················································12
7.1技术安全·····················································12
7.2劳动保护与卫生安全··········································13
7.3洁净区环境监测要求··········································13
7.3危险化学品一览表·············································13
8.综合利用与三废治理···············································18
8.1.综合利用·····················································18
8.2三废治理·····················································18
9.操作工时与生产周期·············································18
10.劳动组织与岗位定员·············································19
11.设备一览表及主要设备生产能力··································19
11.1设备一览表··················································19
11.2主要设备生产能力···········································20
12.原材料、能源消耗定额和技术经济指标····························20
12.1能源消耗定额···············································20
12.2技术经济指标···············································20
13.物料平衡······················································20
14.附录··························································22
14.1物料平衡计算公式···········································23
14.2换算表······················································23
15.附页····························································23
1.1产品名称:
【中文名称】:
奥美拉唑
【简写拼音】:
AMLZ
【外文名】Omeprazole、Losec
【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
1.2产品【结构式】
【分子式】C17H19N3O3S
【分子式量】345.42
1.3理化性质:
本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭;遇光易变色。
本品在二氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中略溶,在丙酮中微溶,在水中不溶;在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解
1.12执行标准:
《中国药典》2010版第二部
批准文号:
国药准字H11020839
1.1临床用途:
药理作用:
适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)
2.产品的包装及规格
2.1包装:
纸板桶;內衬材料:
PVC铝泊袋
2.2包装规格:
25kg/桶
2.3规格:
医药原料和中间体
2.4储存:
密封保存,阴凉干燥处保存
3.原辅料、包装材料质量标准
3.1原辅料、成品质量标准
物料名称
编号
规格
标准编号
质量指标
备注
包装规格
标准编号
包装材料
项目
指标
磷钨酸
水合肼
工业
HG-T3259-2004
外观
大于55%水合肼为无色透明发烟液体
腐蚀,怕晒药品,不与氧化剂,植物纤维混存
200KG/桶
GB/T191-2000
聚乙烯塑料桶或用内衬聚乙烯胆的铁桶
过氧化氢
工业
GB1616-2003
外观
无色透明液体
防止日光照射或受热,不能与易燃品和还原剂混运
不超过50KG/桶
GB191-2000
质量分数在50%以下采用深色高密聚乙烯桶
二氯甲烷
工业
GB4117-1992
沸点
蒸汽压
熔点
相对密度
水溶性
自然点
39.8℃
30.55kPa(10℃)
-95.1℃
1.3266(20/4℃)
20G/L(20oC)
640℃。
毒害品
250kg/桶
钢桶
硫酸镁
工业
HGT2680-2009
外观
白色或无色结晶颗粒或粉末
怕晒,怕雨,怕潮湿
25KG/袋或50KG、袋
GB/T191-2008
内包装采用聚乙烯塑编织袋,外包装采用塑料编织袋
甲醇钠
工业
HG/T2561-94
性状
无色至淡黄色微带烛状粘稠性液体
易燃,有毒,腐蚀性药品
160KG/桶或180KG/桶
GB191
包装桶或容器
碳酸钠
GB210-1992
总碱量
氯化物含量
铁含量
水不溶物含量
≥99.2
≤0.50
≤0.004
≤0.04
怕湿
防止日晒
不与酸类混放
40kg/袋
或
50kg/袋
外包装塑料编织袋,内包装聚乙烯塑料薄膜袋
氯仿
甲磺酸酐
异丙酮
甲磺酸酯
丙酮
GB/T6026-1998
外观
透明液体
怕晒,怕雨
160KG/桶
GB190-1990
镀锌桶或槽车
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑
乙腈
奥美拉唑
二氯甲苯
3.1.1纯化水质量标准:
项目
法定标准
企业标准
性状
本品为无色的澄明液体;无臭,无味。
本品为无色的澄明液体;无臭,无味。
检
查
酸碱度
应符合规定
应符合规定
氯化物、硫酸
盐与钙盐
应符合规定
应符合规定
硝酸盐
不得过0.000006%
不得过0.000006%
亚硝酸盐
不得过0.000002%
不得过0.000002%
氨
不得过0.00003%
不得过0.00003%
二氧化碳
应符合规定
应符合规定
易氧化物
应符合规定
应符合规定
不挥物
不得过1mg
不得过1mg
重金属
不得过0.00003%
不得过0.00003%
微生物限度(细菌、霉菌和酵母菌总数)
不得过100个/毫升
不得过100个/毫升
3.1.2乙醇质量标准:
项 目
法定标准
企业标准
性状
物理外观
本品应为无色澄明液体
本品应为无色澄明液体
相对密度
不大于0.8129
不大于0.8129
鉴别
应符合规定
应符合规定
检
查
酸度
应符合规定
应符合规定
水不溶性物质
应符合规定
应符合规定
杂醇油
应符合规定
应符合规定
甲醇
不得过0.20%
不得过0.20%
易氧化物
应符合规定
应符合规定
丙酮和异丙醇
不得过0.0008%
不得过0.0008%
戊醇或不挥发的易炭化物
应符合规定
应符合规定
不挥发物
不得过1mg
不得过1mg
3.2包装材料
包装材料名称
规格
材质
标准编号
备注
内包装专用袋
Ø350mm×500mm
无毒聚乙烯
SOP-QA-200-01
外观:
表面光洁,轻盈透明
性状:
无毒、无味、无臭
为直接接触药品的包装材料,应洁净无毒,卫生符合要求,不得检出致病菌,霉菌和杂菌也应该控制在一定的范围;
外包装桶
Ø400mm×600mm(高)
纸桶
SOP-QA-200-02
纸桶应圆整,无明显失圆,凹瘪,歪斜,变形等缺陷;通体光滑无机械损伤,无皱褶,无开胶,防水油漆涂抹均匀,无漏涂,无泡,无明显流挂:
圆圈边光洁无纸舌;桶扎焊接牢固,平整,不得有烧穿或虚焊,无明显锈蚀、剥层或龟裂;封闭器连接牢固
3.3说明书:
按TS-ZL-BC-000300说明书内控质量标准规定的步骤检验,应符合TS-ZL-BC-000300说明书质量标准要求
4.化学反应式与工艺流程图
4.1化反应式
(1)2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物合成方程式
.
2,3,5-三甲基吡啶2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
121 137
副反应:
N2H4·H2O+2H2O2==N2↑+5H2O
H2O2→H2O+O2
(2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物
137 182
副反应:
4HNO3=2H2O+4NO2↑+O2↑
(3)4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
182 168
(4)甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯的合成
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯
168 262
(5)5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑的合成
甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑
262
(6)奥美拉唑的合成
5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑奥美拉唑
4.2生产流程图(工艺及设备流程图)
4.2.1工艺流程方框图
4.2.1.12,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(中间体2)的制备
2,3,5-三甲基吡啶
磷钨酸
搅拌
保温
双氧水
水合肼
减压蒸馏
中间体2
水分
氮气
4.2.1.22,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(中间体3)的制备
浓硫酸
浓硝酸
中间体
3
中和
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
浓硫酸
混酸层
上层物
蒸液分馏
冷却至0℃
保温反应
搅拌加热
碳酸钠
乙酸乙酯
萃取
有机相
浓缩
干燥
冰水浴
4.2.1.34-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(中间体4)的制备
2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物
甲醇钠
无水乙醇
搅拌加热回流
减压蒸馏
冷却室温
碳酸钠
二氯甲烷
萃取
有机层
干燥
无水硫酸镁
中间体4
无机层
4.2.1.4甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(中间体5)的制备
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
氯仿
搅拌加热
回收氯仿
甲磺酸酐
100ml异丙醇
浓缩至干
冷冻,抽滤
中间体5
100ml异丙醇
4.2.1.55-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-亚甲基】-1H-苯并咪唑(中间体6)的制备
甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑
甲醇钠
回流
溶剂
丙酮
冷冻,抽滤
中间体6
4.2.1.6奥美拉唑的制备
中间体6
二氯甲烷
搅拌,冷却
碳酸钠,水
搅拌
无机层
有机层
洗涤
水
废水
干燥,浓缩
硫酸镁
乙腈
冷冻,抽滤
奥美拉唑
4.2.1.34.4.2设备流程图(见附录)
5.工艺过程
5.1配料比
5.1.12,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
(2)制备
2,3,5-三甲基吡啶:
磷钨酸:
双氧水=1:
4.375:
1.125(摩尔比)
2,3,5-三甲基吡啶:
磷钨酸:
双氧水=1:
0.08:
1.05(质量比)
5.1.22,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)的制备
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:
浓硫酸:
混合液=1:
2.2075:
7.795(摩尔比)
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:
浓硫酸:
混合液=
5.1.34-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:
甲醇钠=1:
2.7(质量比)
2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:
甲醇钠=1:
9.36(摩尔比)
5.1.4甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5)的制备
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:
氯仿:
甲磺酸酐=1:
13.95:
1.56(质量比)
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:
氯仿:
甲磺酸酐=1:
19.1:
1.5(摩尔比)
5.1.55-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)的制备
甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯:
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:
甲醇=1:
0.73:
8.06(质量比)
甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯:
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:
甲醇=1:
1:
61.7(摩尔比)
5.1.6奥美拉唑的制备
5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑:
二氯甲苯=1:
12.54(质量比)
5-甲氧基-2-【(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲巯基】-1H-苯并咪唑:
二氯甲苯=1:
25.7
5.2操作工艺过程
(1)、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
(2)
将2,3,5-三甲基吡啶(87.2g,0.72mol),磷钨酸(7.2g,3.15mol)加到250ml三口烧瓶中,搅拌加热至90℃,缓慢滴加30%H2O2(92.2g,0.81mol),约2h滴加完毕,继续保温反应16h,反应完毕,加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解,然后减压蒸馏,水分尽可能除去,剩余物可直接用于硝化反应,如有必要,可以不进行减压蒸馏,而是加入适量的二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,浓缩得96.6g白色固体产物
(2)收率97.8%
(2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)
将化合物
(2)(54.8g,0.4mol)加到500mL三口瓶中,缓慢倒入48mL浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70mL浓硫酸与82.6mL65%浓硝酸的混合液,1.5h滴加完毕,保温反应5h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得68.5g淡黄色固体(3),收率94.1%,mp:
69~71℃
(3)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(4)
将化合物(3)(49.2g,0.27mol)和105mL 28%的工业甲醇钠溶液加到500mL无水甲醇中,搅拌加热至回流,反应3h,减压蒸馏回收溶剂至干,冷却至室温,加入5%碳酸钠水溶液,调节PH至8,用100ml×2的二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,浓缩回收溶剂至干,得43g黄色油状物(4),无需精制可直接用于下一步反应。
(4)、甲磺酸(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5)
将上一步反应粗品(4)(43g,0.26mol),400mL氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合,搅拌加热至回流,反应5h,回收氯仿,加入100mL异丙醇,浓缩至干,再加入100mL异丙醇,冷冻,抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5),HPLC(99.1%),两步收率为71.8%,mp:
111~112℃
(5)、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)
化合物(5)(29.4g,0.12mol),2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(21.6g,0.12mol)与300mL无水甲醇混合,搅拌,加热至回流,缓慢加入50mL工业甲醇钠溶液,加毕继续回
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