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一、背景介绍
弱激光相对强激光而言,指的是不会造成生物组织不可逆损伤的激光,由于其积极的生物刺激作用,常在生物医学中作为生物刺激源,用于科学研究和临床治疗。
弱激光的辐射功率多为几十到上百毫瓦,单位面积上的辐射功率多为几个
。
弱激光治疗法(low-levellasertherapy,LLLT)由匈牙利塞迈尔维斯大学的EndreMester等在1967年首次提出,是将相干或非相干低强度激光(通常为红外到近红外630~1300nm波长范围内的激光)应用于病灶组织或细胞引起无损的和非热机制的生物学反应以达到治疗的目的。
自十九世纪六十年代激光器诞生以来,越来越多研究者认为弱激光治疗法是一种现代的光疗法。
弱激光对生物体组织的生物效应是多种多样的,临床上已应用于治疗多种疾病,如缓解肌肉疲劳、治疗白癜风、促进骨组织修复、促进伤口愈合和镇痛等,还有人将弱激光照射人体穴位达到减肥、麻醉、治疗尿床和顽固性打嗝的目的。
虽然弱激光疗法在临床上获得了显著的效果,但是其在细胞水平、分子水平的作用机制仍然不清楚。
二、弱激光的作用机理
对弱激光治疗作用的机理研究,人们提出了很多假说,如Gurvich的生物场理论,Inyushin的生物等离子体学说,Mester的线偏振光定向电场力改变细胞膜的假说,现分别简要介绍如下:
(1)生物电场设想
该设想建立在Gurvich的生物场理论和Szent-Gyorgyi的观点,即非定域电子在生物过程中的作用以及生物分子具有半导体性质之上。
大意是:
生物组织,特别是生物膜,具有半导体的性能,因而整个机体可以看作是一个大的晶体,其中有生物组织的电导区。
该电导区由于代谢过程而存在一定密度的自由电荷,叫生物等离子体。
在各种不利的内、外因素作用下,生物等离子体的内稳定受到干扰,从而引起病理过程的发展。
He-Ne激光能量参数(光
子能量1.9eV)与代谢过程的能量特征相当接近,可以通过共振作用(不同于理疗用的普通光)刺激代谢过程,使生物等离子体恢复稳定。
该设想在当时是为解释He-Ne激光的治疗作
用而提出来的,但大量研究表明,可见及近红外范围内的各种激光都可以产生某些生物效应,不同波长激光的的生物效应虽有所不同,但也有许多相似的表现。
由此不难看出生物电场设想的局限性。
(2)偏振刺激设想
细胞膜是类脂双分子层结构,而类脂分子是电偶极子。
当细胞被偏振光照射时,类脂分子的极化方向被迫按偏振光的电场方向重新排列(有序分布代替随机分布),从而影响与细胞膜有关的每一个过程,如细胞代谢、免疫应答、酶反应等。
理论上讲,光的电场强度是高频交变的,所以类脂分子的极化取向也不会固定不变;
其次,低强度激光的电场强度远小于细胞膜的固有电场强度(100mW/cm2激光的电场强度仅为10V/cm,而细胞膜固有场强为
V/cm),能否引起膜结构的改变值得怀疑。
(3)色素调节设想和细胞膜受体设想
色素调节设想的依据是光生物学揭示的光能调节动植物的生命过程这一基本规律也适用于激光,认为高等动物中也存在和植物、微生物类似的光色素系统。
有实验证明过氧化氢酶(CAT)可能就是动物组织中吸收He-Ne激光的色素,当然也可能是某种尚未被发现的新色素,这种色素作用光谱窄,光敏性高,吸收He-Ne激光后能调节和控制RNA和蛋白质的合成,触发多种生理过程。
细胞膜受体设想的大意是:
He-Ne激光的刺激作用很可能是通过细胞膜受体(光致敏化作用)实现的。
激光辐照通过受体的参与产生光活化效应,表现为核仁活化(解除抑制)、DNA-RNA-蛋白质系统活性提高以及核糖体上蛋白质合成的活化,这些活化过程构成细胞机能活化的基础。
表现为生物合成过程(包括基本的酶过程)水平的提高,特别是环三羧酸酶和细胞色素氧化酶活性提高,细胞利用氧能力加强,以及氧化过程活化。
从而提高ATP的合成,增强细胞有丝分裂能力,活化细胞增殖过程,刺激细胞内外生理过程和修复再生过程。
这两种设想的立足点是一致的,即都认为机体中存在某种生物大分子,这种分子可以吸收光子并被活化,进而引起随后的生物效应。
这种生物大分子可能是某种色素分子(生色团),也可能是某种细胞膜受体;
被吸收的光子可以来自于激光,也可来自于普通的非相干光。
这里的困难是:
哪些生物大分子是光受体分子,如何寻找和验证?
早期Olson猜想光首先被线粒体酶吸收,Ka-to和Karu等指出这种光受体可能是黄和细胞色素c氧化酶。
Tiphlova和Karu首先研究了低强度He-Ne激光对噬菌体T4与大肠杆菌相互作用的影响,发现光照可以加速细菌的分化,但不影响噬菌体的活性(感染宿主的能力),证实细菌含有的呼吸链组分是初始光受体(primaryphotoacceptor)(噬菌体中没有)。
Karu等又对其它多种细胞,如吞噬细胞、酵母细胞、Hela细胞、人淋巴细胞等进行了He-Ne激光照射实验,进一步证实激光可作用于呼吸链,引起呼吸爆发。
后来Karu等进一步指出:
对可见和红外激光来说,细胞色素-c氧化酶是细胞的初始光受体。
但Dube等认为最初的光反应是细胞色素-d吸收He-Ne激光,然后被氧化。
而Rochkind等认为,低强度激光可诱导产生单线态氧,其能量传递是靠卟啉,而不是靠细胞色素完成的;
Chichuk等进一步指出,内源性卟吩是红光波段(波长632.8nm)的一种生色团。
可见目前对初始光受体已经有了比较多的研究和认识。
不过应指出,初始光受体可能有多种,并因细胞类型的不同而不同。
如低强度激光对没有线粒体的红细胞也有刺激作用。
(4)弱激光生物效应的自由基机制
为解释低强度激光辐射在治疗一系列炎症疾病中的作用,Chichuk等提出了自由基机制假说。
该假说的主要观点是:
对低强度激光辐射来说,内源性卟吩(porphins)是红光波段(波长632.8nm)的一种生色团;
光被吸收后诱导产生的自由基随后参与自由基反应,特别是脂质过氧化过程;
细胞膜脂质过氧化水平的改变导致包括钙离子在内的离子通透性的提高;
WBC胞质内高水平的钙离子引起钙离子依赖性的细胞激活,表现为细胞功能电位(functionalpotential)的升高,以及细胞受激产生更多的氧化物前体和其它生物活性物质,包括NO及一系列参与微循环调节的细胞活性因子。
有多方面的实验证实低强度激光可以诱导产生自由基。
Olban等用670nm激光照射猪有核PLT,发现有LPO和超氧阴离子产生;
Grossman等也发现,780nm激光促进体外培养的人正常角化细胞(NHK)增殖与活性氧的产生有关,加入抗氧化剂后促增殖作用被抑制。
但与此相矛盾的是,许多实验表明低强度激光可以清除自由基,提高机体抗氧化能力,从而减轻缺血-再灌注伤及其它氧化性损伤。
Iwase等认为,低强度激光诱导产生的自由基不可能对机体有益处,低强度激光的抗氧化损伤作用一定是源于某种目前尚未知的机制。
自由基有可能只是激光生物效应的伴随产物(如伴随激光诱导的呼吸链爆发而产生)。
三、弱激光的生物刺激效应
1.抗炎作用
炎症反应是指生物体受到外伤、出血或病原体感染等刺激所引起的生理反应,是免疫细胞及炎症因子参与的生物体先天性免疫防御性反应。
Alves等用780nm激光辐照患有风湿性关节炎的大鼠,组织学检查发现该波长激光在关节炎早期以及后期都能够减少单核炎症细胞,改善成软骨细胞和造骨细胞功能、缓解关节充血和坏死等,这意味着该波长具有很好的抗炎效果。
有研究证实,低强度激光疗法能抑制炎性细胞分泌在炎症反应中扮演着重要角色的促炎症因子。
前列腺素E2存在于大多数哺乳动物体内,既有致炎作用,又有抗炎作用。
动物实验发现低强度激光能够通过降低关节囊内炎症标记蛋白PGE2的表达水平来缓解炎症,而且体外细胞实验也同样证实低强度激光能够抑制细胞PGE2的表达。
干扰素是一种具有抗病毒作用的促炎症因子。
Safavi等研究发现760nm激光(能量密度为:
7.6
)能抑制巨噬细胞
表达。
Sousa等进一步发现780nm镓-铝-砷激光能抑制
诱导巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子这一过程。
此外,在不同的动物模型上发现,低强度激光能抑制促炎症因子
在肌成纤维细胞、牙周韧带细胞、巨噬细胞、人牙龈成纤维细胞等细胞中,激光辐照后促炎症因子白介素基因表达受抑制,这说明低强度激光可能通过抑制白介素的表达达到抗炎作用。
动物实验则证实低强度激光确实可通过抑制白介素的表达达到抗炎的效果。
环氧合酶主要有COX-1、COX-2和COX-3三种异构体,其中COX-2是炎性痛介导因子PGE2合成途径的限速酶,与骨关节炎等炎症反应紧密相关。
研究发现低强度激光治疗角叉菜胶引起的急性炎症大鼠后发现其COX-2的mRNA表达减少,而Lopes等用5-氟尿嘧啶诱导的口腔黏膜炎仓鼠进行的低强度激光治疗实验也证实低强度激光对COX-2的表达具有抑制作用,而且与非甾体类抗炎药物双氯芬酸相比较,低强度激光的抗炎效果显著,这是因为双氯芬酸只能特异性地抑制COX-2的表达,而低强度激光却可以同时抑制
等促炎症因子的表达。
转录因子核因子
是机体重要的促炎症信号蛋白,与其抑制蛋白
结合成无活性的二聚物存在于细胞质中。
当大量外部刺激,如活性氧、促炎症因子或佛波酯,能使
激酶磷酸化
进而激活
,并使游离的
转入细胞核内与DNA结合,促进目的基因转录。
激活的
能反过来增加可诱导型一氧化氮合酶及其合成产物NO的量。
NO及其活性氮介质可能会破坏细胞和组织,在许多炎症中扮演着重要角色。
研究表明
介导低强度激光的抗炎作用显著。
Rizzi发现,在大鼠腓肠肌创伤引起的炎症模型中,经过904nm镓-砷低强度激光辐照后,创伤引起的ROS的释放被阻断同时还阻断了创伤引起的
的激活。
与此同时,创伤引起的
蛋白减少也被显著抑制。
进一步研究发现,该波长激光还能减少相关的iNOS过表达和蛋白产生。
这些实验结果都说明904nm低强度激光能够减少大鼠腓肠肌创伤引起的炎症反应。
从经过脂多糖诱导的肺炎小鼠获得的肺中性粒细胞,抗凋亡基因Bcl-xL和A1mRNA增加。
Aimbire证实当肺炎小鼠用能量密度为
的660nm的二极管激光治疗后,肺中性粒细胞中Bcl-xL和A1mRNA水平下降,而且通过使用
核转位抑制剂发现低强度激光的促凋亡作用依赖于低强度激光对
磷酸化及
细胞核转位的抑制。
研究说明低强度激光能通过抑制抗凋亡因子的表达抑制凋亡进而达到抗炎的作用。
2.促进伤口愈合
正常的伤口愈合是多种细胞、细胞因子、介质及细胞外基质相互作用的过程,主要分为炎症期、增殖期和重塑期三个阶段。
在炎症期,血小板、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞迁移到伤口。
增殖期则显示出成纤维细胞的增加和巨噬细胞的减少。
最后重塑的过程中,成纤维细胞帮助生成细胞外基质并沉淀胶原。
早在1971年低强度激光疗法就用于伤口愈合治疗,随后又有大量研究证实红外、近红外低强度激光能有效促进人、动物伤口愈合。
细胞增殖在伤口愈合过程中起着重要作用。
首先低强度激光对成纤维细胞的促增殖作用可使伤口愈合加速、移植组织再生。
Kana小组研究632.8nmHe-ne激光和514.5nm激光(能量密度
)对大鼠开放性创口愈合的促进作用。
所有实验动物的伤口在手术后18天都已经愈合,但是能量密度为
的He-Ne激光能够明显加快伤口闭合。
而且激光对伤口愈合的促进作用还与光剂量有关。
研究中发现光剂量为
的He-Ne激光减缓伤口闭合。
体外实验也证实低强度激光能够促使成纤维细胞释放诸如成纤维生长因子等细胞因子,进而促进成纤维细胞的增殖。
其次,内皮细胞的增殖是伤口愈合过程中血管再生的重要生物学进程,研究表明低强度激光疗法对内皮细胞的增殖有影响,而且低强度激光辐照后还能引起一些生长因子从细胞中释放,进而加速血管生成,促进伤口愈合。
虽然低强度激光疗法对细胞的促增殖作用已经在多种细胞得到证实,但是作用的机制还不完全清楚。
3.促进肌肉再生
肌肉再生是一个复杂的过程,主要包括受损组织的炎症反应、细胞基质合成、前体卫星细胞激活和增殖,最终融合形成多核的肌小管。
促进肌肉再生是低强度激光疗法的一个研究热点。
Popova等于1987年首次报到了低强度激光具有促进肌肉再生的效应,Silva等用能量密度为
和
的镓砷激光治疗肌肉毒性诱导的胫前肌损伤大鼠,结果发现
的镓砷激光能有效促进受损部位的肌细胞再生,且肌肉转录调节因子
和肌浆蛋白
的基因表达量都有增加。
这说明低强度激光能通过调节
的表达来促进肌肉再生,且低强度激光的这种生物效应具有剂量相关性的特点。
Luo的实验结果证实635nm低强度激光能调节ROS的动态平衡、
的表达从而促进肌肉再生,减少瘢痕形成。
胶原蛋白的过度生成将导致受损肌肉纤维化,形成瘢痕。
预防和阻止胶原蛋白的过度沉淀从而抑制肌肉纤维化是低强度激光促进肌肉完全再生的重要因素。
Desouza等研究660nm铟镓铝砷磷激光对骨骼肌修复的影响,结果发现该波长激光能够影响骨骼肌修复过程中胶原的重塑。
Assis等用808nm的铝镓砷激光(能量密度
)治疗大鼠肌肉损伤,研究发现与对照组比较,808nm激光能够显著减少受损肌肉面积,增加转录因子
以及前血管内皮生长因子VEGF的mRNA水平,并大大降低前成纤维化转录生长因子
的表达,减少1型胶原的沉淀。
这些意味着880nm激光不仅能通过增加转录因子
的表达来促进骨骼肌再生,增加前血管内皮生长因子VEGF的表达促进血管生成,而且能通过抑制
的表达来抑制胶原蛋白的合成从而防止受损肌肉纤维化。
4.缓解肌肉疲劳
在紧张的体力活动中,肌肉通常显示性能逐步下降,这种性能的恢复要通过很长一段时间。
这种可逆的现象常被称为骨骼肌疲劳。
造成骨骼肌疲劳的因素有很多,如运动类型和强度,参与运动的骨骼肌以及生化环境等都会影响骨骼肌疲劳的发生。
骨骼肌疲劳是光疗法的一个新的研究领域,主要目的就是通过低强度激光疗法加速新陈代谢,改变肌肉的结构从而阻止或减缓肌肉疲劳。
动物模型试验、临床病例都显示低强度激光辐照能缓解肌肉疲劳。
肌肉疲劳是一个复杂现象。
有证据显示肌肉疲劳与许多因素有关,能量如磷酸肌酸、糖原消耗,无机磷酸盐、二磷酸腺苷和乳酸盐的增加,肌原纤维对
的敏感性减弱以及运动过程中ROS和活性氮RNS的增加和聚集都可能造成肌肉疲劳。
不同运动类型所引起的肌肉组织。
生化反应(能量代谢)以及结构变化都是不同的,因此弱激光所引起的光生物化学反应也可能不同。
在能量代谢方面,当弱激光用于缓解低强度运动引起的肌肉疲劳时,耗氧量增
加,当弱激光用于缓解高强度运动引起的肌肉疲劳时,线粒体活性增加,能提供更高水平的细胞呼吸作用和ATP合成,磷酸肌酸重新合成,乳酸氧化。
在酶的调节方面,弱激光能够调节机械运动中乳酸脱氢酶LDH的活性。
LDH负责将糖原代谢中丙酮酸还原成乳酸,而后合成ATP。
四、弱激光治疗在临床上的应用
(1)治疗烧伤创面
烧伤后创面治疗一直是烧伤外科面临的严峻考验,烧伤创面的修复是一个多因素多系统共同作用的复杂而又相互协调的过程,包括炎症反应、组织细胞增殖、组织重建等不同的阶段。
当前,针对烧伤后创面修复治疗尚无统一方案,主要采用局部创面用药联合局部照射的治疗方案。
在孙春红等的研究中,他们将烧伤患者分为观察组和对照组,其中对照组是采用局部清创后采用暴露疗法,用碘胺嘧啶银外涂创面,每天换药1次,以及给予充分的营养支持。
观察组在此基础上,采用弱激光疗法,波长660nm、能量密度
的氦氖激光照射创面,2次/天,每次20min,持续至创面愈合。
实验结果部分如下表:
结果表明,在伤后治疗21天,采用弱激光疗法的愈合率为92.15%,普通疗法的愈合率为68.29%,因此,弱激光疗法对于治疗烧伤创面的愈合有显著作用。
(2)治疗弱视
眼球无明显器质性病变,而单眼或双眼矫正视力仍达不到1.0者称为弱视。
弱视是一种严重危害儿童视功能的眼病,如不及时治疗可引起弱视加重,甚至失明。
8年前,国内常规采用患者主动观察红色光管闪烁的方法辅助治疗弱视,治疗时间长(15~30min,坚持2~3年),起效慢,患者难以坚持。
在石迎辉等的研究中,他们运用波长635nm的半导体激光组成的弱激光治疗仪治疗大龄儿童和成人的弱视,应用治疗仪发出的弱激光照射患者眼部,每次4~8min,每治疗10天休息3天,连续治疗6个月,且每月复查视力,同时观察治疗过程中的不良反应。
实验结果如下:
实验结果表明,弱激光治疗轻、中度的弱视效果好,治疗屈光不正性弱视效果好于屈光参差性弱视和斜视性弱视。
应用弱激光治疗仪过程中无不良反应。
实验证明,弱激光治疗大龄儿童及成人弱视安全有效。
(3)减轻正畸治疗疼痛
在牙科的正畸治疗中,正畸加力常使患者感到疼痛和不适,尤其在矫正初始阶段,这也是患者不愿意接受正畸治疗的主要原因之一。
正畸疼痛一般为局部疼痛,减轻正畸疼痛一直是正畸医师努力要解决的问题之一。
目前临床中减轻正畸疼痛的方法很多,弱激光照射治疗(LLLT)就是其中之一,并在近年逐渐受到正畸医师的重视。
在韩晶莹等的研究中,使用CO2弱激光照射牙齿根部区域以探讨弱激光照射减轻正畸治疗疼痛的程度。
选择在哈尔滨医科大学附属第二医院口腔正畸科就诊的患者60例(男24例,女36例),年龄18~29岁,平均21.6岁,激光照射组34例,对照组26例。
研究开始时间为排齐整平阶段第一根初始弓丝(均使用0.012"
热激活镍钛圆丝),每4周复诊1次。
将上下颌分成6个区域(分别为前牙区和双侧后牙区),初始弓丝安装完毕后实验组(34例)应用用武汉镭射科技有限公司生产的CO2xh-CO2型激光治疗仪(能量参数为100mJ,1w)照射每个区域牙齿的颊侧和腭侧根部,照射方向为从牙颈部至根尖区,采用快速扫描式反复充分照射,照射次数为每个区域照射2次,每次30s。
问卷调查采用目前国际上常用的视觉模拟评分法,即采用1根10cm的直线,从10cm的标尺左侧开始以毫米计算。
评分表的最左端为0分,表示无痛苦,最右端为100分视为最大的痛苦,评分表的中点为50分表示中度疼痛。
被测患者根据自身疼痛情况,在该直线上作相应标记。
实验结果表明,激光治疗组的疼痛曲线更趋于平缓,疼痛感低于对照组患者,表明
弱激光照射可以安全有效的减轻正畸治疗疼痛,可以在临床推广应用。
四、小结与展望
综上所述,弱激光对生物组织有积极刺激作用,而且安全有效副作用小,作用范围广,适应症广,可以治疗多种疾病,是激光在医学中应用的一种新型标志。
在美国,FDA允许一切激光产品,包括手持式,电池供电式产品,均可生产销售(http:
//www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/Basics/ucm302664.htm),但是必须将激光的输出功率限制在5mW以下,且需要将输出功率标注在产品标签上,以防止一切激光可能带来的伤害。
在中国,食品药品监督管理局对激光产品的管控更加细致和严格,将弱激光治疗仪归类为II类医疗器械,包括氦氖激光治疗机(包括具有扩束装置的照射仪)、氦镉激光治疗机、3A类半导体激光治疗机、激光针灸治疗仪(
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