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(一)注射剂的给药途径
根据医疗上的需要,注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等五种。
给药途径不同,作用特点也不一样。
常用的给药途径有:
1.静脉注射静脉注射分静脉推注和静脉滴注,前者用量小,一般5~50ml,后者用量大(除另有规定外,一般不小于10Oml),多至数千毫升。
静脉注射药效最快,常作急救、补充体液和供营养之用。
静脉注射剂多为水溶液,非水溶液、混悬型注射液一般不能作静脉注射。
药物经静脉注入后,作用不能中途终止,故对静脉注射剂的质量要求应特别严格。
以确保使用安全。
静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液不得添加抑菌剂。
除另有规定外,一次注射量超过15ml的注射液,不得添加抑菌剂。
2.脊椎腔注射注射部位是脊椎四周蛛网膜下腔内,由于神经组织比较敏感,脊髓液循环较慢,易出现渗透压的紊乱,能很快引起头痛和呕吐,所以脊椎腔注射产品质量应严格控制,其渗透压应与脊椎液相等,pH应与脊髓液相当的水溶液,不得含有微粒等异物,注射量不超过10ml。
3.肌内注射肌内注射一次剂量一般在1~5ml,除水溶液外,油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。
但刺激性太大的药物不宜肌内注射,以免引起局部刺激。
4.皮下注射注射于真皮和肌肉之间的软组织内,药物吸收速度较慢,注射剂量通常为1~2ml,皮下注射剂主要是水溶液,由于皮下感受器官较多,具有刺激性药物立尽量避免皮下注射。
5.皮内注射皮内注射系注于表皮和真皮之间,一次注射量在O.2ml以下,常用于过敏性试验或疾病诊断,如青霉素皮试液。
此外,尚有穴位注射、腹腔注射、关节腔注射等。
近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入,直接进入靶组织,提高了药物疗效。
(二)注射剂的质量要求
由于注射剂直接注入人体内部,所以必须确保注射剂质量,以确保用药安全,注射剂的质量要求有:
1.无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物。
不管用何种方法制备,都必须达到《中国药典》无菌检查的要求。
2.无热原无热原是注射剂的重要质量指标,特别是用大量的,供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂,均需进行热原检查,合格后方能使用。
3.可见异物(澄明度)注射剂要在规定条件下检查,不得有肉眼可见的混浊或异物。
鉴于微粒引入人体所造成的危害,目前对可见异物的要求更严。
具体内容参看本章质量检查部分。
4.安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应,特别是非水溶剂及一些附加剂,必须经过必要的动物实验,确保使用安全。
5.渗透压注射剂要有一定的渗透压,其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。
6.pH注射剂的pH值要求与血液相等或接近(血液pH7.4),注射剂的pH值一般控制在4~9的范围内。
7.稳定性注射剂多系水溶液,而且从制造到使用需要经过一段时间,所以稳定性问题比其他剂型更突出,故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性,确保产品在贮存期内安全有效。
8.降压物质有些注射液,如复方氨基酸注射液,其降压物质必须符合规定,以保证用药安全。
9.澄清度澄清度是检查药品溶液的混浊程度,即浊度。
具体见《中国药典》2010年版二部附录ⅨB。
10.不溶性微粒微粒引入人体可能造成很大危害,可见异物检查只能检查大于50μm的微粒和异物,但是不可见的微粒和异物也能造成严重的后果,所以《中国药典》2010年版二部附录ⅨC对溶液型静脉用注射剂中的不溶微粒的大小和数量进行检查。
第二节 注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水
(一)制药用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水
《中国药典》2010年版所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为饮用水(天然水经净化处理所得的水)。
纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水,不含任何附加剂,其质量应符合《中国药典》纯化水项下的规定。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;
可作为中药注射剂、中药滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂;
口服、外用制剂配制用溶剂;
非灭菌制剂用器具的精洗用水。
也可以作为非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。
纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。
应符合细菌内毒素试验要求。
其质量应符合注射用水项下的规定。
注射用水可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。
灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。
不含任何添加剂。
主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
灭菌注射用水灌装规格应该适应临床需要,避免大规格、多次使用造成的污染。
(二)注射用水的质量要求
注射用水的质量要求在《中国药典》2010年版中有严格规定。
除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外,还必须通过细菌内毒素(热原)检查和无菌检查。
(三)原水处理
原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等,离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用,也可用于洗瓶,但不得用来配制注射液。
(四)蒸馏法制备注射用水
本法是制备注射用水最有效的方法。
1.蒸馏水器有多种式样规格可供选择。
(1)塔式蒸馏水器:
过去应用较多的塔式蒸馏水器,生产能力不大。
其基本结构主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。
(2)多效蒸馏水器:
主要特点是耗能低、产量高、质量优,并有自动控制系统,是近年发展起来制备注射用水的重要设备。
此种蒸馏水机出水温度80℃以上,有利于蒸馏水的保存。
(3)汽压式蒸馏水器:
主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸汽压缩机等组成。
也具有多效蒸馏器那些优点,但电能消耗较大。
2.注射用水的收集和保存注射用水应在80℃以上保温、70℃以上保温循环存放、4℃以下的状态下存放。
并在制备12小时内使用。
3.注射用水的检查在生产过程中一般检查几个主要项目,例如氯化物、重金属、pH、铝盐。
热原一般定期检查。
具体检查方法,参看《中国药典》2010年版。
此外,还可配合比电阻测定,简单快速,使用方便。
二、注射用油
注射用油应无异臭,无酸败味。
《中国药典》2010年版二部关于注射用大豆油的具体规定为:
碘值为126~140;
皂化值为188~195;
酸值不大于0.1;
过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物限度等应符合要求。
另外,还用芝麻油、茶油等。
酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。
酸值说明油中游离脂肪酸的多少,酸值高质量差,也可以看出酸败的程度。
碘值说明油中不饱和键的多少,碘值高,则不饱和键多,油易氧化,不适合注射用。
皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少,可看出油的种类和纯度。
考虑到油脂氧化过程中,有生成过氧化物的可能性,故对注射用油中的过氧化物要加以控制。
注射用油应贮于避光密闭洁净容器中,避免日光、空气接触,还可考虑加入抗氧剂等。
三、其他注射用溶剂
对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定的药物,常根据药物性质选用其他溶剂或复合溶剂。
以增加药物溶解度、防止水解及增加稳定性。
1.乙醇适用于在水中溶解度小或不稳定,而在稀醇中稳定的药物。
本品与水、甘油等可任意混合。
采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%,如氢化可的松注射液。
可供肌内或静脉注射,但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。
2.甘油本品的黏度和刺激性均较大,不宜单独使用。
与水或醇可任意混合。
利用它对许多药物具有较大溶解性的特点,常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
常用浓度一般为1%~50%。
3.丙二醇即1,2-丙二醇,本品与水、乙醇、甘油相混溶,丙二醇的溶解范围较广,有一定的刺激性。
能溶解多种挥发油。
可供肌肉、静脉等给药。
常与水制成复合溶剂使用,常用浓度为1%~30%。
4.聚乙二醇(PEG)常用浓度为1%~50%。
5.苯甲酸苄酯为水不溶性溶剂。
一些药物不溶于油而能溶于苯甲酸苄酯中,借此达到与油相混溶的目的。
如二巯基丙醇油注射液,苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂,而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。
6.二甲基乙酰胺(DMA)本品为澄明的中性液体,能与水、乙醇任意混合,极易溶于有机溶剂和矿物油中。
连续使用时,应注意其慢性毒性。
四、注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性,注射剂中除主药外还可添加其他物质,这些物质统称为“附加剂”。
常用的附加剂见表。
常用注射剂附加剂
附加剂
浓度范围(%)
增溶剂、润湿剂或乳化剂
螯合剂
吐温20
0.01-50
EDTA-2Na
0.01-0.05
吐温40
0.01
抗氧剂
吐温80(聚山梨酯80)
亚硫酸钠
00.1-0.2
聚乙烯吡咯烷酮
0.2-0.1
蛋黄卵磷脂
1.2
亚硫酸氢钠
0.1-0.2
卵磷脂
0.5-2.3
焦亚硫酸钠
脱氧胆酸钠
0.21
硫代硫酸钠
0.1
普朗尼克
0.2
硫脲
0.05-0.1
续表
缓冲剂
抑菌剂
醋酸,醋酸钠
0.22,0.8
三氯叔丁醇
0.25-0.5
枸橼酸、枸橼酸钠
0.5,4.0
苯甲醇
1-2
乳酸
羟丙丁酯和羟丙甲酯
0.015,0.01
酒石酸,酒石酸钠
0.65,1.2
苯酚
0.5-1.0
助悬剂
局麻剂
甲基纤维素
0.03-1.05
盐酸普鲁卡因
1.0
羧甲基纤维素钠
0.01-0.75
利多卡因
明胶
2.0
渗透压调节剂
氯化钠
葡萄糖
0.5-0.9
4-5
注射剂中经常使用的附加剂有增溶剂、润湿剂、抗氧剂、络合剂或乳化剂等。
在注射剂中用的较多的是聚山梨酯-80,但用于静脉注射的只有卵磷脂、普郎尼克F68,卵磷脂作为乳化剂用于静脉注射用脂肪乳剂中。
缓冲剂的加入一方面是为了达到产品所需要的稳定pH值,同时也是某些药物溶解度所要求。
助悬剂在混悬型注射剂中是不可缺少的,常用0.5%的羟甲基纤维素钠。
常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等一般浓度为0.1%~0.2%。
螯合剂的作用(详见第十章药物制剂稳定性)。
注射剂可使用的抑菌剂有0.5%苯酚、0.3%甲酚租0.4%三氯叔丁醇。
抑菌剂只有在必要时加入,一般绝大多数注射剂均不需要加入抑菌剂,凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液,多剂量装的注射液,应加入适宜的抑菌剂,以确保用药安全。
但剂量超过5ml的注射液添加抑菌剂,必须特别慎重选择。
供静脉或椎管用注射液,除特殊规定外,一般均不得加入抑菌剂。
注射用附加剂应符合《中国药典》或药政部门颁布的标准要求,并有相应的质量标准。
第三节 热原
一、热原的概念
热原:
从广义的概念说,是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。
是微生物的代谢产物。
大多数细菌都能产生热原,致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原,真菌甚至病毒也能产生热原。
热原是微生物产生的一种内毒素,它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。
内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物,其中脂多糖是内毒素的主要成分,具有特别强的热原活性,因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。
二、热原的性质
1.耐热性一般说来,热原在60℃加热1小时不受影响,100℃也不会发生热解,在180℃3~4小时,250℃30~45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。
虽然已经发现某些热原具有热不稳定性,但在通常注射剂灭菌的条件下,往往不足以破坏热原,这点必须引起注意。
2.滤过性热原体积小,约在1~5nm之间,故一般滤器均可通过,即使微孔滤膜,也不能截留;
但活性炭可以吸附热原。
3.水溶性热原能溶于水。
4.不挥发性热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水,故应设法防止。
5.其他热原能被强酸、强碱所破坏,也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏,超声波也能破坏热原。
三、污染热原的途径
1.从注射用水中带入这是注射剂出现热原的主要原因。
蒸馏器结构不合理,操作不当,注射用水贮藏时间过长都会污染热原。
故应使用新鲜注射用水,最好随蒸随用。
2.从原辅料中带入容易滋长微生物的药物,如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。
用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引起发热反应。
3.从容器、用具、管道和设备等带入因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理洗涤干净,合格后方能使用。
4.制备过程中的污染制备过程中,由于室内卫生条件差,操作时间长,装置不密闭,均增加污染细菌的机会,而可能产生热原。
5.从输液器带入有时输液本身不含热原,但仍发现热原反应,这往往是由于输液器具如输液吊瓶污染所致。
四、热原的除去方法
1.高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于250℃加热30分钟以上,可以破坏热原。
2.酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热原破坏。
3.吸附法常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。
常用量为0.1%~0.5%。
此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。
4.超滤法一般用3.O~15nm的超滤膜能除去热原。
5.离子交换法国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
6.凝胶滤过法国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)和交联葡聚糖100等除热原,凝胶可以再生,可反复使用。
7.反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原,是近几年发展起来的新方法。
第四节 溶解度与溶解速度
溶解是药剂学中制备溶液、溶液剂等的常用的操作之一,是将药物溶解于一定量的溶剂中形成均匀分散的澄明液体。
在分散过程中,药物的溶解速度和溶解度是至关重要的。
有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度,也满足不了治疗所需的药物浓度,必须设法增加溶解度。
如碘需加碘化钾助溶才能制成碘溶液。
一、溶解度及其影响因素
1.溶解度药物的溶解度系指在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中溶解药物的最大量。
《中国典药》2010年版关于溶解度有:
极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等提法。
这些概念仅表示药物大致溶解性能,至于准确的溶解度,一般以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。
2.影响溶解度的因素药物溶解度受许多因素的影响。
(1)药物的极性:
药物的极性取决于药物的结构,药物的极性与溶剂的极性相似者相溶,这是溶解的一般规律。
(2)溶剂:
药物在溶解过程中溶剂起重要作用。
极性比较弱的药物分子中有极性基团,能与水产生氢键结合而溶于水。
非极性药物溶于非极性溶剂中,药物分子与溶剂分子之间形成诱导偶极-诱导偶极作用。
半极性药物能溶于非极性溶剂中,两者之间可形成永久偶极-诱导偶极作用。
(3)温度:
温度对溶解度影响很大,溶解度与温度的关系如下:
式中,X为溶解度(摩尔分数),△HF为摩尔融解热,TF为药物熔点、T为溶解时的温度,R为气体常数。
可见lnX与1/T成正比。
△HF为正,溶解度随温度升高而增加,△HF为负,溶解度随温度升高而降低。
TF>
T时;
TF越小、△HF越低,溶解度X越大。
(4)药物的晶型:
药物可分为结晶型和无定形。
结晶型药物因有晶格能的存在,稳定型药物溶解度小,不稳定型、亚稳定型溶解度大。
如氯霉素棕榈酸酯有A型、B型和无定型,B型和无定型为有效型,溶解度大于A型。
(5)粒子大小:
当药物粒径处于微粉状态时,药物溶解度随粒径减小而增加。
(6)加入第三种物质:
第三种物质是指除药物及溶剂以外的附加剂。
助溶剂就是其中一种,能增加药物溶解度。
在溶液中有相同离子共存时,由于同离子效应,也使药物的溶解度降低,如盐酸黄连素可因加入氯化钠而析出结晶。
二、增加药物溶解度的方法
1.制成可溶性盐难溶性弱酸和弱碱性药物,可制成盐而增加其溶解度。
将含碱性基团的药物如生物碱,加酸制成盐类,以增加在水中溶解度。
将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度。
如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大,且比钠盐稳定。
2.引入亲水基团难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。
如维生素K3不溶于水,分子中引入-S03HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠,可制成注射剂。
3.加入助溶剂难溶性药物加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。
碘加碘化钾可形成络合物KI3,而增加碘在水中的溶解度。
咖啡因在水中的溶解度为1:
50,用苯甲酸钠助溶形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因,水中溶解度增大。
4.使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。
如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成混合溶剂。
在混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶度解出现极大值,这种现象称为潜溶,这种溶剂称为潜溶剂。
如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
5.加入增溶剂在水中加入表面活性剂,可增加难溶性药物溶解度,这种现象称为增溶,加入的表面活性剂称为增溶剂,药剂学中常用添加增溶剂的方法增加难溶性药物的溶解度。
影响增溶量的因素有:
①增溶剂的种类对强极性或非极性药物,非离子型增溶剂的HLB值愈大,其增溶效果也愈好。
但对于极性低的药物,结果恰好相反;
②药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时,同系物药物的分子量愈大,增溶量愈小;
③加入顺序用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等为增溶剂时,对维生素A棕榈酸酯进行增溶试验证明,如将增溶剂先溶于水再加入药物,则药物几乎不溶;
如先将药物与增溶剂混合,然后再加水稀释则能很好溶解;
④增溶剂的用量温度一定时加入足够量的增溶剂,可得到澄清溶液,稀释后仍然保持澄清。
若配比不当则得不到澄清溶液,或在稀释时变为混浊。
增溶剂的用量应通过实验确定。
三、溶解速度及其影响因素
溶解速度是指单位时间内溶解药物的量。
固体药物的溶解是一个溶解扩散过程,符合Noyes-Whitney方程。
式中,D为药物的扩散系数;
S为药物的溶出表面积;
h为扩散层厚度;
Cs为药物的溶解度;
C为溶液主体中药物的浓度。
根据这一方程式,温度、搅拌和粉碎度等都会影响药物的溶解速度。
温度升高不但可增加物药的溶解度,而且会加快药物分子从扩散层向溶液中扩散的速度,因而使溶解速度增加。
但对热不稳定的药物,加热温度不宜过高。
搅拌可减小扩散层的厚度,减小药物分子从扩散层向溶液中扩散的距离,增加药物向溶液中扩散的量,使溶解速度增加。
将药物粉碎后分散度增大,能明显增加固体药物的总表面积,增加药物与溶剂的接触面积使溶解速度增加。
第五节 滤过
一、概述
滤过系指使固液混合物通过多孔性介质,使固体沉积或截留在多孔性介质上,而使液体通过,从而达到固-液分离的操作。
通常,多孔性介质称滤过介质或滤材,截留于滤过介质上的固体称为滤饼,通过滤过介质的液体称为滤液。
滤过的目的视需要而定,若有效成分可溶于溶剂形成溶液,则滤除溶液中不溶性固体杂质,获取含有可溶性成分的澄清液体,如注射剂、某些浸出制剂的滤过等;
若有数成分为固体的沉淀物或结晶,则滤过后取其被截留的固体,如重结晶等。
二、滤过机理与影响因素
1.滤过机理根据固体粒子在滤材中被截留的方式不同,将滤过过程分类为介质滤过和滤饼滤过。
(1)介质滤过:
系指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固液分离的操作。
介质滤过的滤过机理有:
①表面(筛析)截留作用;
②深层截留作用如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理,这种滤过称深层滤过。
膜滤过和深层滤过的滤过速度与阻力主要由滤过介质所控制,如果药液中固体粒子含量少于
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