急性髓系白血病11种治疗方案速览综述.docx
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急性髓系白血病11种治疗方案速览综述
AmericanJournalOf
急性髓系白血病:
11种治疗方案速览〔综述〕
华盛顿大学医学院血液科的Estey教授对急性髓系白血病的有关知识进行了总结,侧重突显了该疾病在诊疗、治
疗方面的知识更新。
文章发布于近期
Hematology杂志。
诊疗
急性髓系白血病〔AML〕的诊疗依照骨髓或外周血中原始细
胞>20%这一标准,髓系原始细胞表型经过流式细胞仪检测,CD33和CD13是髓系增生的典型表面标志,相较低风险MDS和原始细胞数
原始细胞数在10%~20%患者对AML治疗方案的反
应与原始细胞数>20%的患者近似,所以,很多AML
床试验同意归入原始细胞数在10%~20%的患者。
治疗失败原由:
TRM与耐药的对比
初诊AML的患者治疗失败由TRM或耐药所致,TRM
患者在未抵达缓解或缓解过程中的死亡,而耐药指缓解后复
发或在一准时间内未达缓解,该特准时间可能因患者的
AML生物学特色各不相同,所以TRM和耐药之间可能有
临
指
重叠。
1.TRM
有关要素
渐渐有人认识到TRM主要与年纪有关,但体能情况在展望
TRM时较年纪那么更为重要,在展望TRM的多变量模型中
除掉年纪,对其展望能力影响甚微,所以,与年纪有关的不
同归并症对TRM的影响还在研究中,已有在线展望TRM
的模型。
耐药有关要素:
细胞遗传学改变及NPM1、FLT3、
CEBPA等基因突变。
因TRM较复杂,在评估标准治疗后的耐药风险时,同时检测几种变量至关重要。
被宽泛引用的欧洲白血病网络系统〔
EuropeanLeukemia
Net
,ELN〕将细胞遗传学和
NPM1
、FLT3
、CEBPA
基
因突变状态的信息联合起来定义了4个预后组〔包含预后优秀组,预后不良组及2其中间组〕。
复发风险足以证明异基因造血干细胞移植处于劣势的中间组-2或中间组-1,但不在优势组。
其余要素如老年也有可能与治疗抗性有关,但其作用尚不完整清楚,或有可能与加强治疗缺少有关。
在AML的治疗决议中,对疗效特别是治疗抗性的的展望非
常重要。
有学者研究了经过多变量模型〔包含:
a.遗传学b.
初治:
复发AMLc.年纪d.FLT3ITD与NPM1水平〕展望治疗抗性的能力,将治疗抗性定义为:
a.无TRM时未达完整缓解〔难治性〕b.在3,6或12个月的完整缓解期内发生难治或复发,但这些多变量模型在展望治疗抗性
时其实不十分有效。
治疗方案
ELN指南指出,固然年纪不是TRM最重要的展望要素,
但在决定治疗方案时也不应只考虑年纪,至于传统治疗方案
如7+3,存在不利的ELN基因/细胞学表现时,加强引诱治疗的风险可能大过好处。
考虑到以上要素,作者将患者分
成初始预后较好和较差两组,进行标准治疗〔如
3+7〕,随
后剖析治疗后数据〔治疗反应和可权衡残留病〕。
初始预后
较好的患者:
ELN分类为预后优秀组,中间组-1,中间组-2
或Wheatley评分较好的超出60岁的患者和标准治疗的患者。
1.FLAG-ida方案
有研究比较了FLAG-ida方案〔高剂量阿糖胞苷及氟达拉滨,
加用
G-CSF
,联合去甲氧基柔红霉素〕和
ADE
方案〔阿
糖胞苷
+多柔比星
+依靠泊苷〕,结果说明只管
CR
邻近,
FLAG-ida方案治疗一疗程后CR更常有且复发率更低。
FLAG-ida方案对复发的踊跃影响主要在于其对患者细胞学
表现的作用。
但是对包含在ELN分类为预后优秀组,中间
组-1或中间组-2的患者,两疗程的FLAG-ida?
+?
吉妥单抗,随后进行2疗程的阿糖胞苷,生计率达8年,缓解率从72%
上涨到84%。
2.索拉非尼
索拉非尼往常被视为「FLT3克制剂」。
R?
llig等将276名
患者随机分为接受3?
+?
7方案治疗和接受索拉非尼或安慰剂治疗2两组,缓解后治疗采纳3个疗程的高剂量阿糖胞苷,持续使用该治疗方案12个月,两组CR均为60%左右,中位随访3年后,索拉非尼组无事件生计率〔EFS〕更长。
相反,另一采纳相同剂量的随机试验在索拉非尼组并
未发现EFS优势。
吉妥单抗〔GO〕
GO是一种抗-CD33单克隆抗体与细胞毒类药物的联合物,
细胞表面抗原在超出90%的AML患者中均有表达。
在7
3方案以前使用GO,老年患者归并小剂量阿糖胞苷〔LDAC〕治疗,或独自应用于缓解期患者,均成效不好。
应用GO的好处在其与传统治疗方案联用时仿佛更为明显,
所以有几项随机研究对比了3+7方案或FLAG-ida归并或不归并GO,结果提示归并GO的患者缓解期较长,患
者主要对应ELN分类预后优秀组,中间组-1或中间组-2,而ELN分类为预后不良组的患者无此优势。
近期发布的一项meta剖析,比较了接受GO归并3+7
或FLAG-ida方案治疗的患者的个人数据,使GO的作用从头被重视。
近期研究说明,CD33表达的数目是GO是
否可以获得成功的重点要素。
不论怎样,GO提升了AML
抗体治疗的关注度。
4.FLT3
克制剂
2021
年的美国血液学年会上,
Stone
等的一项临床试验纳
入了
3279
名初治
AML
的患者,筛检能否有
FLT3
畸变,
发现
22%
的患者有
ITD
或
TKD
突变,随机分派到
7+3
+/-FLT3
克制剂米哚妥林组,分到
7+3
不适用米哚妥林
组的患者缓解后治疗时赐予高剂量阿糖胞苷,随后单药治疗
个月。
结果发现两组的CR率相像,但不论FLT3ITD等位基因
的比率高和低,能否出现TKD突变,适用米哚妥林组的生
存率和EFS更高。
在第一次CR时接受异基因造血干细胞
移植的患者,米哚妥林较比较组成效更好。
达沙替尼
CKIT突变激起了对此类患者采纳化疗联合达沙替尼的试试,
一项2期临床试验对全部存在CKIT野生型突变的患者给
予3?
+?
7方案及高剂量的阿糖胞苷,并予以达沙替尼,1年生计率和无病生计率高于历史比较组。
初始预后较差的患者:
ELN分类为预后不良组,或
Wheatley评分较差、年纪超出60岁的患者,中间组-2和
Wheatley评分较差并接受标准治疗的患者可能。
以下是一些研究中的治疗方案:
去甲基化药物〔HMAs)
固然最常用的HMAs阿扎胞苷可能毒性更小,但它对生计
率并无明显提升。
阿扎胞苷或地西他滨能否能提升疗效尚
待分晓,有可能患者分子学特色的不一样使其偏向应答,对这
些药物的应答和甲基化状态之间的关系向来难以说明,这有
可能解说适用鉴于表观遗传学的药物却并未抵达理想成效
的原由。
3?
+?
7后使用高剂量阿糖胞苷,适用或不用阿扎胞苷的随机
对比试验并未说明生计率或EFS的差别。
正如其余药物一
样,假如HMAs的研究仅包含开朗的AML患者而非缓解
期患者,其活性作用可能没法被捕捉。
地西他滨用于延缓复
发还未获得显然成效。
7.CPX-351
CPX-351是一种道诺霉素和阿糖胞苷以1:
5的摩尔比合
成的脂质体系剂。
2021ASCO大会上Lancet等报告的一项随机试验,归入
名年纪60~75岁、体力状态评分0~2分的患者,分为3+7治疗组和CPX351治疗组。
第12个月时
CPX-351组生计率高于
3+7组,第24个月时此趋向依
然存在。
同时,CPX-351治疗的患者
EFS
更长且CR率
更高,患者不论能否接受
allHCT均从CPX
获益,这些因
素很有可能促使FDA
对CPX351
的同意。
只管该试验并未评估
MRD,但CPX
组进行allHCT后更
低的复发率提示CPX
组进行HCT
前MRD更少,这惹起
了一项针对CPX减少MRD的研究方案。
8.Volasertib
近期有研究将661位患者以2:
1的比率随机分为LDAC
和LDAC+volasertib组,结果显示后者的生计率低,且有更高的致死性感染率。
FLT3克制剂
目前为止支持这些药物使用的随机临床试验仅出此刻年纪
低于60岁的患者,毫无疑问,这些药物将在更大年纪的患者中与化疗药物适用。
作用于CD33的新疗法
1〕抗体药物复合体:
GO中抗体与毒素不平均的接合致使仅50%的抗体带有毒素标志,同时,GO可被其余分子泵出AML细胞。
针对GO的这些缺少设计的
SGN-CD33a已作为单药而且与阿扎胞苷或3+7归并使
用。
也有将抗CD33和放射性核素联合的药物。
〔2〕双特异性抗体:
这些抗体不单能辨别
CD33
,也能识
别其余免疫细胞上的抗体,如
T细胞表面的
CD3
或
NK
细胞表面的CD16抗体,利用免疫系统自己抗AML的能
力杀伤肿瘤细胞,近似的药物在ALL患者中也有显然活性,
几种双特异性T细胞连接分子〔BiTEs〕正在研究中,如针
对CD33和CD3的AMG330。
〔3〕嵌合抗原受体〔CAR〕T细胞免疫治疗:
CARs指应
用基因工程表达嵌合抗原受体的T细胞,以将免疫效应细
胞带入白血病细胞邻近。
AML患者的BiTEs和CAR治疗存在的问题:
ALL患者
采纳这些治疗能在没有预期的患者中抵达缓解,AML患者
那么否则。
CD33〔或CD123〕相同在正常的造血细胞表达,
所以CAR-T细胞的使用可能会致使随后的allo-HCT或
「自杀基因」的引入。
靶向治疗
过去几年来,大批靶向疗法均针对AML异于正常细胞的分子及通路。
高强度化疗属于自己「靶向」,关于AML细胞效应大于正常细胞。
但是,鉴于靶向治疗毒性更低、疗效更
好的假定,往常意义的靶向治疗一般指可用于不宜接受大高强度化疗患者的治疗。
如BCL2克制剂venatoclax、DOT1L克制剂EPZ-5676
和AG-221等被以为拥有优秀远景的药物,特别是后两种药物可特异性靶向特定的分子异样,惹起的研究人员的关注。
毫无疑问上述药物对治疗AML的价值很大,但仍有一些问题值得考虑,比如:
AML细胞包含起码几种染色体畸变,只针对一种畸变的药物的有效性能否靠谱?
伊马替尼对很
多慢性期CML患者都有效,而这些CML患者仅有单调基因的突变〔BCR-ABL〕,对急变期的CML患者,其疗效有限。
也许几种靶向治疗的快速联合应用才是目前之策。
选择适合的治疗终点很存心义。
AG-221的例子说明,即便
未达达CR,患者也可能获益。
相反的,有些药物可能会提
高CR率,但对生计率却并无提升,可能是因为保持病人存活的能力增添以及治疗方法〔特别是可能在初始治疗失败后延伸生命的HCT〕的有效性。
EFS可能是新药获准的最正确指标,自然,「生计质量」的评估也应当包含在内。
治疗总结
与研究性治疗的不确立性对比,ELN分类为「预后优秀组」的患者3?
+?
7疗法后的疗效广泛很好。
只管并未证明
FLAG-ida可提升生计率,在TRM或毒性风险低的患者,
FLAG-ida仍可能被介绍。
CR1期行alloHCT往常不介绍,但第一次缓解后由PCR
或MFC检测评估为MRD阳性的患者很可能例外;关于不介绍alloHCT的此类患者,可考虑使用达沙替尼。
老年「预后优秀组」患者的预后比较年青的患者更差,这些患者或可
考虑低强度alloHCT、MRD阴性时autoHCT或达沙替尼。
编写:
张跃奇答复1106,可查察?
急性髓系白血病:
一大
波新药正在凑近?
。
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