成人慢性丙型肝炎合并疾病及用药现状分析.docx
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成人慢性丙型肝炎合并疾病及用药现状分析
成人慢性丙型肝炎合并疾病及用药现状分析
方法
采用描述性流行病学研究方法,分析中国医疗保险数据库中2013至2015年慢性丙型肝炎患者资料。
结果
2013至2015年慢性丙型肝炎患者共2958例,慢性丙型肝炎患者合并疾病排名前5位为:
糖尿病、高血压、冠心病、胃十二指肠炎和慢性乙型肝炎。
合并用药中:
合并糖尿病患者用药前3位为阿卡波糖、二甲双胍和瑞格列奈;合并高血压患者用药前3位为氨氯地平、硝苯地平和美托洛尔;合并冠心病患者用药前3位为阿司匹林、氨氯地平和硝苯地平;合并胃十二指肠炎患者用药前3位为奥美拉唑、左氧氟沙星和泮托拉唑;乙型与丙型肝炎共感染患者用药前3位为利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b。
结论
丙型肝炎患者合并疾病排名前5位为:
糖尿病、高血压、冠心病、胃十二指肠炎和慢性乙型肝炎。
各合并疾病用药基本符合规范但可能存在与慢性丙型肝炎直接抗病毒药物的药物相互作用。
世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》显示,全球约有7100万人感染丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV),我国HCV感染者约979万例,近5年我国全国法定传染病疫情报告的HCV感染者大约是20万例/年[1,2,3]。
而慢性HCV感染逐渐成为肝硬化和肝癌的主要病因之一[4,5,6]。
直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagents,DAAs)的问世开创了丙型肝炎治疗的新时代,DAAs具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点,已作为丙型肝炎治疗的一线药物[4,5,6]。
而大部分DAAs均经过细胞色素P450(cytochromep450proteins,CYP450)代谢[7];这决定了DAAs容易发生药物-药物相互作用(drug-druginteractions,DDI),尤其当慢性丙型肝炎患者合并其他疾病以及使用其他疾病药物时。
因此,临床医师需要了解丙型肝炎患者的常见合并疾病以及常见合并用药,从而合理选择用药配伍,避免DDI的发生。
利物浦大学药学系根据药物实验和各种药物代谢特点制作了DAAs相互作用的网站为临床医师查找特定药物潜在的DDI提供途径[8];我国丙型肝炎虚拟社区也依据该系统建立了中文的丙型肝炎DAAs药物相互作用查询系统和其应用程序[9]。
但是不同国家对于不同疾病的用药习惯有所不同,且DAAs在中国上市时间短暂(2017年),国外数据对我国丙型肝炎患者用药的指导意义可能有限。
因此,本研究用全国城镇医疗保险数据,对中国丙型肝炎患者的合并疾病及合并疾病用药提供真实世界的数据支持。
资料与方法
1.数据来源:
本研究所用数据为中国医疗保险研究会(ChinaHealthInsuranceResearchAssociation,CHIRA)组织实施的全国城镇参保患者医疗服务用调查数据,数据涵盖全国31个省市和新疆生产建设兵团约90个城市数据。
自2013年起CHIRA收集的数据包括城镇职工医疗保险和城镇居民医疗保险患者当年的连续门诊和住院记录。
数据收集时采用抽样方案(直辖市和省会城市抽取参保患者总人数的2%,地级城市抽取总人数的5%)。
2.研究对象:
抽取CHIRA数据库中2013至2015年的丙型肝炎患者,入选标准:
出现≥1次丙型肝炎诊断(主要诊断或伴随诊断)。
具体识别方式:
(1)诊断关键字:
丙型肝炎/丙型病毒性肝炎/HCV;
(2)诊断编码:
B17.1/B18.2。
排除标准:
年龄不详或者<18岁,患除肝癌之外的其他肿瘤。
3.合并疾病识别:
根据国际疾病分类-10编码识别各个疾病(表1)。
4.统计学方法:
计量资料以均数±标准差(±s)或中位数表示,分类变量采用例数和百分比进行描述。
用Stata14软件进行数据统计分析。
结果
一、基本资料
抽取2013至2015年中国丙型肝炎患者共2958例,其中肝硬化患者394例(代偿期355例、失代偿39例),肝癌35例。
男女比例为1.26∶1;主要集中在41~65岁,占病例总数58.9%,18~40岁组占30.7%,而>65岁组占10.4%。
二、慢性丙型肝炎合并其他疾病情况
共有1271例慢性丙型肝炎患者合并其他疾病,主要有12种,见表2。
其中,合并糖尿病和高血压的例数最多,患病比例分别为28.9%和28.2%;有278例(21.9%)丙型肝炎患者同时患有冠心病;224例(17.6%)合并胃十二指肠炎,173例(13.6%)为乙型肝炎丙型肝炎共感染。
三、慢性丙型肝炎合并疾病的用药情况
1.合并糖尿病用药:
在合并糖尿病的367例慢性丙型肝炎患者中有335例(91.3%)使用表3中6类12种降糖药物,32例未使用降糖药物。
其中α糖苷酶抑制剂(以阿卡波糖为主)使用率为40.3%,二甲双胍为20.7%,磺酰脲类为16.1%,噻唑烷二酮类和二肽基肽酶-4抑制剂的使用率不到5%。
2.合并高血压用药:
有358例慢性丙型肝炎患者合并高血压,主要使用6类37种不同的降压药物,有的患者使用多种不同种类的降压药。
其中钙通道阻滞剂(calciumchannelblockers,CCB)的药物品种最多(11种),使用人数也最多,为96.9%;分别有30%左右患者使用了血管紧张素II受体阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂,而血管紧张素转化酶抑制剂的使用率为24.9%,混合制剂为15.4%。
CCB中使用最多的为氨氯地平和硝苯地平;血管紧张素II受体阻滞剂中坎地沙坦较少;β受体阻滞剂以美托洛尔使用率最高,为65.2%;利尿剂以经典的呋塞米和螺内酯使用最多。
见表4。
3.合并冠心病用药:
在合并冠心病的278例慢性丙型肝炎患者中,主要使用5类28种药物,有的患者使用多种不同种类的药物。
其中82.7%使用了CCB,61.5%使用了抗血小板药物,羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂(又称他汀类)和血管扩张剂则约为46%,β受体阻滞剂为37.8%。
CCB以氨氯地平和硝苯地平为主,抗血小板药物以阿司匹林和氯吡格雷为主,他汀类药物使用以阿托伐他汀为首,血管扩张剂以单硝酸异山梨酯和硝酸甘油为主,β受体阻滞剂以美托洛尔和比索洛尔为主。
见表5。
4.合并胃十二指肠炎用药:
在合并胃十二指肠炎的224例慢性丙型肝炎患者中,主要使用6类36种药物,有的患者使用多种不同种类的药物。
其中几乎所有患者均使用了质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI),78.6%使用了抗幽门螺杆菌(Hp)药物,胃黏膜保护剂(铋剂+抗酸剂)为34.9%,胃肠动力药物为31.3%,而H2受体阻滞剂最低,为6.7%。
PPI以奥美拉唑为主,抗Hp药物以左氧氟沙星为主,胃黏膜保护剂以铝碳酸镁为主,胃肠动力药以多潘立酮为主。
见表6。
5.合并慢性乙型肝炎用药:
在合并慢性乙型肝炎的173例慢性丙型肝炎患者中,共使用3类10种抗病毒药物,有的患者使用多种不同种类的抗病毒药。
其中62.4%患者使用了干扰素[聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α为84.3%、普通干扰素α为15.7%],32.9%使用了核苷(酸)类似物(恩替卡韦为38.6%、阿德福韦酯为28.0%、拉米夫定为19.3%、替比夫定为15.8)。
43.4%患者使用干扰素α或核苷(酸)类似物联合利巴韦林治疗。
见表7。
6.合并高脂血症用药:
在合并高脂血症的149例慢性丙型肝炎患者中,有132例主要使用13种降脂药物,另17例未使用降脂药物。
其中HMG-CoA还原酶抑制剂使用率为78.5%,以阿托伐他汀为主;贝特类药物使用率只有4.0%,以菲诺贝特(5/6)为主;其他类型降脂药使用率为6.0%,以普罗布考为主(6/9)。
见表8。
7.合并睡眠障碍用药:
在合并睡眠障碍的111例慢性丙型肝炎患者中,有92例(82.9%)使用10种镇静催眠药物,19例(17.1%)未使用镇静催眠药物。
其中使用率排在前三位的药物为艾司唑仑、佐匹克隆、地西泮和劳拉西泮(表9)。
8.合并心律失常用药:
在合并心律失常的97例慢性丙型肝炎患者中,70例(72.2%)使用7种抗心律失常药物,27(17.8%)例未使用药物。
其中使用率排在前三位的药物为利多卡因和美托洛尔、腺苷、比索洛尔(表10)。
9.合并甲状腺疾病用药:
在合并甲状腺疾病的94例慢性丙型肝炎患者中,有28例使用了左旋甲状腺素、甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶3种药物,其使用率分别为22.3%、6.4%和1.1%(表11)。
10.合并胃十二指肠溃疡用药:
在合并胃十二指肠溃疡的70例慢性丙型肝炎患者中,主要使用6类30种药物,有的患者使用多种不同种类的抗溃疡药。
其中PPI使用率为100%,且存在一人使用多种PPI药物的现象。
抗Hp药物为98.6%,胃肠动力药为37.1%,抗酸剂为30.0%,H2受体阻滞剂为15.7%,铋剂为14.3%。
见表12。
11.合并精神类疾病用药:
在合并精神类疾病的58例慢性丙型肝炎患者中,部分患者使用两类以上的药物。
其中使用抗焦虑/失眠/镇静药物11种,存在一人使用多药的现象,艾司唑仑使用率最高(36.2%);抗抑郁药物7种,使用率最高的为氟哌噻吨美利曲辛(37.5%);抗精神分裂药物3种,使用率最高的为奥氮平(57.9%)。
见表13。
12.合并免疫抑制剂使用:
除常见合并疾病的用药外,有37例丙型肝炎患者使用了免疫抑制剂,部分患者使用多种免疫抑制剂。
使用比例前三位药物分别是吗替麦考酚酯(43.2%)、他克莫司(40.5%)和环孢素(21.6%)。
见表14。
讨论
本研究使用全国城镇医疗保险数据库,分析了慢性丙型肝炎患者的合并疾病情况以及合并疾病用药情况。
2013至2015年抽取慢性丙型肝炎患者共2958例,主要集中在41~65(47.6±14.0)岁,与2006年全国丙型肝炎流行病学研究结果的50~59岁年龄组人群抗-HCV阳性率最高相符;男性、女性比例为1.26∶1,并无明显的性别差异,与2006年抗-HCV研究结果基本一致[10]。
慢性丙型肝炎合并其他疾病患者有1271例,但主要的12种慢性疾病比例总和为163.2%,是因为许多患者同时合并多种疾病。
糖尿病的患病比例最高,为28.9%。
以往报道结果显示HCV感染与2型糖尿病具有相关性,且高于乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者[11];在本研究糖尿病患者中,40.3%使用了糖苷酶抑制剂,提示合并丙型肝炎的糖尿病患者易餐后血糖高。
二甲双胍因其改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用的独特功能而广泛应用,尽管肝功能不全的患者禁用二甲双胍,仍有20.7%的丙型肝炎-糖尿病患者在使用二甲双胍,但是有机阳离子转运体2和多药及毒素外排转运蛋白抑制剂与二甲双胍合用时将会阻碍二甲双胍的清除,从而有可能增加二甲双胍的不良反应。
相比而言,禁忌证同为肝功能不全的磺脲类药物和氨基转移酶升高超过正常值上限2.5倍的噻唑烷二酮药物使用者较少。
基本符合糖尿病诊疗指南中的推荐用药[12]。
仅次于糖尿病的是高血压,其在丙型肝炎合并症患者中的患病比例为28.2%。
鲜有文献报道丙型肝炎与高血压具有相关性。
临床中,高血压的治疗原则为小剂量开始、优先选择长效制剂,联合用药及个体化用药[13]。
本研究中96.9%患者使用了CCB,可能与CCB应用范围广,对血糖血脂无明显影响等优点有关。
硝苯地平和氨氯地平使用率最高,但硝苯地平和氨氯地平主要通过肝脏的CYP450系统代谢,同时也是P-糖蛋白的底物,而多种DAAs为肝药酶抑制剂或P-糖蛋白抑制剂(如西美瑞韦),若这些药物合用,容易发生DDI。
排在第三位的是冠心病,其在丙型肝炎合并症患者中的患病比例为21.9%。
β受体阻滞剂为稳定性心绞痛的初始治疗药物,β1受体阻滞剂——美托洛尔和比索洛尔使用率最高,这与冠心病合理用药指南推荐意见一致[14]。
美托洛尔和比索洛尔分别主要通过肝脏的CYP2D6和CYP3A4系统代谢,各类DAAs中较少为CYP2D6,故建议丙型肝炎合并冠心病的患者优先选择美托洛尔。
抗血小板类药物和他汀类药物能有效改善预后,提高冠心病患者远期生存率。
在我国丙型肝炎合并冠心病患者中抗血小板药物以阿司匹林和氯吡格雷为主,其他新型血小板抑制剂均只有一人使用,但是氯吡格雷需通过肝药酶(CYP3A4、2B6、2C19和1A2)转化为活性成分而发挥作用,故在使用类似代谢途径的DAAs时应尽量避免同时使用。
冠心病和高脂血症中他汀类用药均以阿托伐他汀为主,众多他汀类药物均通过肝脏的CYP酶代谢,因此,合并使用DAAs时需要仔细甄别。
第四位为胃十二指肠炎,与前三位合并疾病不同的是合并胃十二指肠炎的丙型肝炎患者较为年轻。
与其他合并症治疗方式不同,无症状、Hp阴性的慢性非萎缩性胃炎无须特殊治疗[15]。
而多数慢性胃炎和十二指肠炎患者伴有Hp感染,丙型肝炎患者中的慢性消化道炎症患者也不例外,本研究中几乎所有胃十二指肠炎患者均使用了PPI,其中近1/3为奥美拉唑,而奥美拉唑是CYP3A4的底物,发生DDI的可能性较高。
近80%的患者使用了抗Hp药物,其中诺氟沙星是CYP1A2的抑制剂,有可能发生DDI。
胃十二指肠溃疡用药与胃十二指肠炎相似。
有173例慢性丙型肝炎患者合并慢性乙型病毒性肝炎,排在第5位。
2013至2015年期间HBV-HCV合并感染的患者仍以Peg-IFNα治疗为主(84.3%)。
但随着DAAs药物的面世,Peg-IFNα的使用率将会降低;同时由于替诺福韦酯的推广,使用容易耐药的拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯的患者也会减少。
值得注意的是,DAAs药物的使用可能会引起HBV再活动。
使用DAAs的乙型肝炎丙型肝炎共感染患者仍需服用抗HBV药物以及监测HBVDNA复制情况。
睡眠障碍和精神类疾病在丙型肝炎合并症患者中的患病比例分别为8.7%和4.6%。
合并睡眠障碍和精神类疾病用药存在一定重复性,在中国,抗焦虑/失眠/镇静用药之首为艾司唑仑,抗抑郁为氟哌噻吨美利曲辛,抗精神分裂为奥氮平。
但艾司唑仑为CYP3A4底物,氟哌噻吨为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶底物,奥氮平为多种CYP酶的底物和抑制剂,合并用药时需谨慎。
另外,抗心律失常药物、甲状腺疾病用药以及免疫抑制剂的使用均有可能与DAAs产生DDI。
由于肾功能衰竭/透析患者并无针对性的治疗特效药物,本研究未对这部分患者所使用的药物进行统计。
本研究主要有以下两点局限:
(1)由于中国医疗保险数据库的抽样方法是为了观察医疗保险的质量,所以,不是按照丙型肝炎合并疾病和药物使用来设计的抽样方法,在慢性丙型肝炎患者代表性方面可能有偏差。
(2)在此次抽样中,仅有9例患者合并人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染,而且抗HIV用药也不相同,难以有代表性,所以,本研究中排除了这9例患者。
实际上,我国HCV-HIV共感染是HCV感染患者中一个重要的特殊人群,有待后续研究补充。
总之,慢性丙型肝炎患者合并疾病较多,合并用药复杂。
在丙型肝炎抗病毒治疗的DAAs时代,如何合理用药配伍、避免DDI,已经成为中国丙型肝炎抗病毒治疗需要注意的问题。
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