COS注册报告.docx
- 文档编号:658074
- 上传时间:2023-04-29
- 格式:DOCX
- 页数:20
- 大小:54.64KB
COS注册报告.docx
《COS注册报告.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《COS注册报告.docx(20页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
COS注册报告
COS注册报告
一、COS注册简介
COS(CertificateofSuitability)指的是欧洲药典适用性认证,目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量,这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。
这种注册途径的优点是不依赖于最终用户,可以由原料药生产厂商独立地提出申请。
中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会(EDQM)提交产品的CoS认证文件(CoSDossier),申请CoS证书,同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准,在文件审查和可能的现场考察通过之后,EDQM会向原料药品的生产厂商颁发CoS证书。
如果作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业准备采用中国生产的原料时,只要在注册文件或变更文件中附上该产品的CoS证书复印件即可非常容易地获得批准。
欧洲药典适应性认证证书(CEP)不仅被所有欧盟成员国所承认,而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可,如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。
CEP证书能够替代EDMF文件用于药品上市申请和原料药来源的变更申请。
1.1COS证书的适用范围
COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质:
—合成或提取的有机或无机物(原料药或药用辅料);—通过发酵获得的非直接基因产物,即微生物的代谢产物,无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰;—具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品(注:
此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估,也可两项共同申请)。
COS证书不适用于直接基因产物(蛋白源
于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。
1.2获得COS证书的程序
1.生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用,并将完成的申请表格和药物档案(Dossier)一并递交给欧洲药物质量理事会(EDQM)的认证秘书处。
2.认证秘书处收到申请文件后,在一定期限内将安排评审。
评审由认证秘书处指定的评审委员小组(必要时也可由相关的技术顾问委员会)来完成,以给出是否可以颁发COS证书的结论。
3.结果通知:
认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。
1.3获得COS证书之后所需做的工作
1.取得COS证书后,如果证书持有人或生产厂家未能达到以下要求,证书将会失效:
a)当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时,必须向欧洲认证的官方机构报告,以便重新评估或更新COS证书;b)如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化,每五年也需要更新一次与COS证书相关的药物档案。
2.无论是否会影响到产品的质量,申请人对于任何行政管理方面的改变均需进行报告。
3.如果欧洲药典委员会对某一COS证书参考的欧洲药典中的专论进行了修订,申请人要按照修订过的专论对药品档案进行更新。
4.随着科技不断发展,具有有效的COS证书的产品必须符合最新的标准。
1.4COS认证的现场抽查
为了增加欧洲的COS证书与美国的FDA认证结果之间的可比性,并最终达到互相承认的目的,EDQM近几年也正着手在COS认证过程中增加现场检查的内容。
但由于欧洲药典委员会成员国众多,各国医药发展水平良莠不齐,同时又受到委员会人力和物力方面的限制,EDQM的现场检查现在还仅停留在对一些正在申请或已颁发COS证书的产品进行抽查的阶段。
尽管COS申请所递交的药物档案中,对于产品本身质量及其检测方法描述较多,可这并不意味着欧洲方面进行现场检查的重点也仅局限于产品本身的质量控制。
现阶段的现场检查的主要内容是:
工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符;药品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行;以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品,是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。
抽查只是当前过渡时期内的一个暂时措施,最终现场检查还是会发展成为取得COS证书的一个必需步骤。
由于我国国内近年来提出COS证书申请的原料药生产厂家较多,而且根据EDQM以往的经验,认为中国国内厂家的生产和质量管理水平普遍较低,以前又发生过所报材料与实际水平不符的情况,这使得他们更加注重对我国的原料药申请人的实际情况进行现场考察,并按照他们的标准判断是否颁发证书。
在此,我们建议我国的原料药厂家不要为了使产品尽快取得COS证书可以打入欧洲主流市场,而在申请文件或药物档案中盲目地夸大自身实力,拔高厂家的生产管理和质量管理水平,怀着侥幸心理,期望轻易过关。
实际上,这样做不仅无益于取得COS证书,反而会对生产企业以及代理申请机构的信誉造成无可挽回的损害。
因为,即使是对于已经获得了COS证书的企业,如发现所报资料与实际情况不符或是产品的生产和质量管理不符合GMP要求,EDQM的认证秘书处也有权随时收回COS证书。
证书"得而复失"会直接影响到工厂的商业信用,对开拓国际市场造成负面的影响。
1.5企业自主申报COS中经常出现的问题
像美国FDA对DMF文件的要求一样,欧洲的评审机构对于所提交的文件无论从形式还是到内容都有自己独特的要求,由于COS证书申请文件采用集中评审的方式,这种要求也就更多一些。
正是因为欧洲所需文件的内容比较集中,对文件的要求也就更高、更有深度。
比如所有使用的分析方法都要有完整的验证资料,而这正是我国原料药企业所缺乏的,因为我国的绝大多数原料药生产企业平时不太注意积累有关药品的各种数据和资料,以为只要我的产品质量检验合格就万事大吉了。
其实不然,欧洲药品评审机构对我们提出的申请的评审,是以生产厂家所提交的文件为基础的,同时还要对我们提供的数据的真实性进行验证。
欧洲所要求的实验数据比FDA要求的要多得多,因此生产厂家通常需要花费更多的时间、精力准备实验资料。
从某种意义上说,申请COS证书或准备EDMF文件需要比准备FDA认证更强的技术队伍,要对技术、语言、法规、文件制作等方面有很好的掌握和经验,同时也要熟悉一些技巧,灵活回答欧洲药品评审机构提出的各种各样的问题。
要承诺随时接受欧洲有关评审机构进行的现场检查,因此工厂在生产质量管理方面也要做一些必要的准备。
通过企业自主申请直至获得COS证书,能够起到锻炼企业人员队伍,提高生产管理和质量管理的作用,是一件非常好的事情。
可是,由于国内多数原料药企业技术力量比较薄弱,技术资料遗失,生产水平和质量管理水平也不高,在申报过程中又缺乏一定的经验,首次自主申报往往投入了很多的人力、物力,却还是以失败告终,既耽误了宝贵的时间,又坐失了很多市场良机。
1.6国外用户代理申报COS的理由
在外贸过程中,我们经常会遇到有些国外用户或药品代理商表示愿意帮助中国原料药生产厂家进行COS申报或是登记EDMF文件,而且是免费的。
碰到这种情况,我国的原料药生产厂家往往感觉是"天上掉馅饼"的好事,一本万利,十分划算。
但仔细想想,这究竟是为什么呢?
国外用户之所以愿意花钱聘请专家顾问代为中国产品办理申请COS证书和登记EDMF文件,原因其实很简单,那就是有利可图。
他们的目的首先是成为COS证书的持有人(Holder),从欧洲的法律规定来看,成为COS证书的持有人,即顺理成章地获得了所申请原料药品在欧洲市场的指定代理商的资格。
有了这种资格,他就可以控制该产品在整个欧洲市场的运作,这种控制所带给国外用户或代理商的回报要比他们在代理申请时的那一点儿投入大得多;同时还可以获得我们生产厂家的一些技术资料。
COS证书本身就是为了保护原料药品生产厂家的技术机密,其申请文件是非常有价值的技术性文件,为了保护生产厂家的知识产权,这些文件当然不应该随便提供给中间商或终端用户,特别是新特产品,这对我国企业来说尤为重要。
我们常常以为自己的技术水平不高,没什么可保密的,其实这是非常糊涂、非常肤浅的认识。
在知识经济时代,产品是企业的财产,这谁都知道;但知识、信息和技术机密也是企业的财产,而且后者的价值往往更高。
而对于中国的生产厂家来说,药品代理商取得了在欧洲市场的指定代理商的资格后,尽管我们的产品可以进入国际市场,但市场却被这家代理商所控制,无论对产品的价格、市场范围、还是运作方式,都没有任何影响力,从而失去了对自己的产品在国际主流市场上的主动权。
另外,在国外还有一些别有用心的药品代理商,他们表面上承诺免费帮助生产厂家取得COS证书,可实际上在递交了申请之后,却不积极配合欧洲官方的评审工作,致使我们的产品根本拿不到COS证书,又不能自行申请;同时,他们又不断以我们生产的产品在欧洲贴换标签进行销售,等于垄断了我们的欧洲的市场。
由于我们与欧洲相隔遥远,难以与他们进行直接的联系和沟通,随时掌握他们的工作进度;又因为这一切是免费的,最后国内的生产商往往是"哑巴吃黄连,有苦说不出"。
退一步讲,就算他们是在真心诚意帮我们申请,大量的基础性工作还得我们自己做,他们不可能帮我们做实验,甚至不可能指导我们做实验,由于语言上的障碍和对生产厂家的实际情况的陌生,沟通起来可能要困难一些,我们很可能还是要走一些弯路,花费更多的时间和精力。
二、申报资料正文及撰写要求
3.2.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
成分
用量
过量加入
作用
执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
(2)如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
(3)说明产品所使用的包装材料及容器。
3.2.P.2产品开发
提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,具体为:
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供资料说明原料药和辅料的相容性,分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)。
3.2.P.2.1.2辅料
说明辅料种类和用量选择的依据,分析辅料用量是否在常规用量范围内,是否适合所用的给药途径,并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。
3.2.P.2.2制剂研究
3.2.P.2.2.1处方开发过程
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供处方的研究开发过程和确定依据,包括文献信息(如对照药品的处方信息)、研究信息(包括处方设计,处方筛选和优化、处方确定等研究内容)以及与对照药品的质量特性对比研究结果(需说明对照药品的来源、批次和有效期,自研样品批次,对比项目、采用方法),并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题,应说明并分析过量投料的必要性和合理性。
3.2.P.2.2.2制剂相关特性
对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如有关物质等。
如为口服固体制剂,需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果,推荐采用f2相似因子的比较方式。
3.2.P.2.3生产工艺的开发
简述生产工艺的选择和优化过程,重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。
汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:
批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。
示例如下:
批分析汇总
批号
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其它
指标
3.2.P.2.4包装材料/容器
(1)包材类型、来源及相关证明文件:
项目
包装容器
配件注2
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
注1:
关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:
改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:
聚乙烯,第三层:
聚乙烯,第四层:
乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:
多酯共聚物;聚丙烯输液瓶,规格为250ml;
铝塑泡罩包装,组成为:
3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝;
复合膜袋包装,组成为:
聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2:
表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。
如:
塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。
提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。
(2)阐述包材的选择依据。
(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。
在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究,特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。
一方面可以根据迁移试验结果,考察包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会渗出至药品中,引起产品质量的变化;另一方面可以根据吸附试验结果,考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等,从而引起安全性担忧。
3.2.P.2.5相容性
提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
3.2.P.3生产
3.2.P.3.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.P.3.2批处方
以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成,列明各成份执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
成分
用量
过量加入
执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制
(1)工艺流程图:
以单元操作为依据,提供完整、直观、简洁的工艺流程图,其中应涵盖工艺步骤,各物料的加入顺序,指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。
(2)工艺描述:
以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围。
在描述各单元操作时,应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。
如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等;原辅料的投料量(投料比),配液的方式、温度和时间,各环节溶液的pH值范围;活性炭的处理、用量,吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间;初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速;中间体质控的检测项目及限度,药液允许的放置时间;灌装时药液的流速,压塞的压力;灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。
生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。
(3)主要的生产设备:
如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数;轧盖机类型、生产厂、关键技术参数;过滤滤器的种类和孔径;配液、灌装容器规格等。
(4)拟定的大生产规模:
例如对于口服制剂而言,大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。
3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
3.2.P.3.5工艺验证和评价
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告,工艺必须在预定的参数范围内进行。
工艺验证内容包括:
批号;批量;设备的选择和评估;工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围;分析方法;抽样方法及计划;工艺步骤的评估;可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。
研究中可采取挑战试验(参数接近可接受限度)验证工艺的可行性。
其余制剂可提交上述资料,也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。
3.2.P.4原辅料的控制
提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。
成分
生产商
批准文号
执行标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得,例如精制为注射给药途径用,需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准,应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。
提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。
3.2.P.5制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。
检查项目
方法(列明方法编号)
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
3.2.P.5.2分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法。
3.2.P.5.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。
示例如下:
有关物质方法学验证结果
项目
验证结果
专属性
辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性
色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
3.2.P.5.4批检验报告
提供不少于连续三批产品的检验报告。
3.2.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料,并提供控制限度。
可以表格形式整理,示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。
3.2.P.5.6质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
3.2.P.6对照品
在药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
在药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。
3.2.P.7稳定性
3.2.P.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。
示例如下:
(1)试验样品
批号
规 格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批 量注
内包装材料
注:
稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
影响因
素试验
高温
高湿
光照
其他
结论
加速试验
中间条件试验
长期试验
其他试验
结论
填表说明:
1)影响因素试验中,尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的“其他”项下简述;影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。
2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。
建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。
提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如液体挥发油类原料药进行的低温试验,注射剂进行的容器密封性试验。
3)“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。
如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。
使用中产品稳定性研究结果
项目
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其他试验
(3)研究结论
内包材
贮藏条件
有效期
对说明书中相关内容的提示
3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案。
3.2.P.7.3稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
(1)影响因素试验
批号:
(一批样品)批量:
规格:
考察项目
限度要求
光照试验4500Lux(天)
高温试验
60℃(天)
高湿试验
90%RH(天)
0
5
10
0
5
10
0
5
10
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
(2)加速试验
批号1:
(三批样品)批量:
规格:
包装:
考察条件
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- COS 注册 报告
![提示](https://static.bingdoc.com/images/bang_tan.gif)