miRNAceRNA的相互作用教学文案文档格式.docx
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表:
ceRNAS的cancer调控模式
miRNA-ceRNA的相互作用
由上表可知,对于一个RNA转录物而言,无论它是否编码蛋白,都能与miRNA产生竞争性结合,相互调节,从而构成庞大的ceRNA网络。
通过ceRNA网络和全基因组测序技术可以在细胞整体转录水平了解RNA之间的相互作用,同时利用数学建模可发现ceRNA只有在细胞内的基因丰度达到一定值才起到miRNA竞争抑制作用,且该模型也计算出了miRNA和ceRNA的化学计量比在接近1:
1时,才可以使ceRNA的功能活性达到最佳水平。
下图也展示了用全基因组测序技术来分析miRNA-ceRNA之间相互作用的3个策略。
Strategiesusedtoassesstranome-widecompetitionformicroRNAbinding
认识ceRNA与miRNA
其实,ceRNA并不是一种新的RNA分子,只是一种新发现的基因表达调节机制。
且在此基础上提出的ceRNA假说是对传统miRNA→RNA学说的补充,并认为存在反向RNA→miRNA作用方式,即ceRNA是通过与miRNA反应原件(MREs)竞争相同的miRNA,进而调节靶基因转录本的表达。
正如下图所示,当ceRNA表达沉默时,mRNA则在miRNA介导的沉默复合体(RISC)作用下降解;
而当ceRNA被转录后,可竞争结合RISC复合物,降低miRNA抑制功能,上调靶基因的表达量。
而且相比于miRNA调控网络,ceRNA调控网络更为精细复杂,涉及到更多的RNA分子,包括人工miRNA抑制剂(ArtificialmiRNAsponges)、假基因(pseudogene)、环状mRNA(circRNA)、病毒RNA抑制剂(viralmiRNAsponges)和mRNA。
(见下图)
TheactivetranomeavailableformicroRNAbindingcompetition
■人工miRNA抑制剂
主要有两类:
反义寡核苷酸(antimiRs)和构建含有MREs的转基因载体。
前者主要是与miRNA几乎完全互补的小单链RNA寡核苷酸,可通过2’-O-甲基化或形成一个发夹结构来增强其稳定性。
后者可以构建表达3’UTRs(富集多个MREs)的基因表达载体,而后在哺乳细胞内的强启动子的作用下进行稳定表达。
然而,只有人工miRNA抑制剂在细胞内达到较高水平时,才能发挥有效的竞争miRNA的作用。
■假基因
假基因通常是基因组中与编码基因序列高度同源的非功能性DNA拷贝。
因其在一般情况下都不编码蛋白而常被视为“进化垃圾”,但是ceRNA假说使假基因具备了调节功能。
第一个在肿瘤中起着调节作用的假基因是PTENP1,它与肿瘤抑制基因PTEN同源,可竞争结合miR-19、miR-21等miRNA,上调PTEN基因的表达量,抑制肿瘤的生长。
■circRNA
与传统的线性RNA(含有5’和3’末端)不同,circRNA呈封闭环状结构,不受RNA外切酶影响。
尽管circRNA是由外显子序列构成,但是一般并不翻译成蛋白,被定义为新型非编码RNA。
现已证明具有调控功能的cirRNA有:
在中枢神经系统影响miR-7靶标基因活性的cIRS-7(CDR1-AS)、影响miR-138功能活性的cir-Sry和在食管鳞癌中影响miR-7,miR-17和miR-214活性的cir-ITCH。
■病毒miRNA抑制剂
病毒可通过多种机制来控制宿主基因表达,最新研究表明病毒也可产生非编码RNA来调控S宿主靶基因表达。
如在疱疹病毒转染的T细胞中高表达的富含尿嘧啶的HSURs,具有多个宿主miRNA家族(miR-16、miR-27a和miR-142-3p)的结合位点,可调节目的基因表达水平。
此外,逆转录病毒的基因组RNA可作为ceRNA,如HCV的5’UTR可竞争结合miR-122。
不同的是HCVRNA结合miR-122后并没有被降解,且依然能够稳定存在。
■mRNA
编码蛋白的mRNA的3’UTR是miRNA结合位点的高度保守区域,因而也具有反式调节其他mRNA的作用。
如肿瘤抑制基因PTENg,该基因不仅在多种肿瘤如恶性胶质瘤、前列腺癌中起调控作用,且可以和其他蛋白编码转录本进行miRNA的竞争结合。
ceRNA数据库推荐
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1StarBase
一个高通量实验数据CLIP-Seq(或称为HITS-CLIP,PAR-CLIP,iCLIP)和mRNA降解组测序数据支持的microRNA靶标数据库,包含了miRNA-mRNA,miRNA-lncRNA,miRNA-circRNA,miRNA-ceRNA和RNA-protein等的调控关系。
整合和构建了最全面的靶标预测软件的交集和调控关系。
2TargetScanhttp:
//www.targetscan.org/
基于靶mRNA序列的进化保守等特征搜寻动物的microRNA靶基因。
是预测microRNA靶标假阳性率较低的软件。
3PicTarhttp:
//pictar.mdc-berlin.de/
基于microRNA或microRNA靶标联合作用等特征开发的搜寻动物的microRNA靶基因。
假阳性率也较低。
4miRbasehttp:
//mirbase.org/index.shtml
众所周知的microRNA基因注释数据库。
目前miRBase只提供了microRNA的靶标的预测软件的链接(如:
PicTar)。
5ChIPBase
整合CLIP-Seq和ChIP-Seq的数据探讨microRNA的转录和转录后调控,构建转录因子→microRNA→靶标的调控网络。
6StarScan
基于降解组测序(degradomesequencing)数据预测动植物的各类小RNA(miRNA、piRNA和内源的siRNA)靶向的lncRNA,circRNA,pseudogene和mRNA的软件服务平台。
目前已经整合了20个动物和植物的物种的降解组测序数据。
1miRecordhttp:
//mirecords.biolead.org/
一个整合的microRNA靶标数据库,整合了多个靶标预测软件的调控关系。
8PITAhttp:
//genie.weizmann.ac.il/pubs/mir07/mir07_data.html
这里
9miRTarBasehttp:
//mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/index.html
整合已由实验证实的microRNA靶标的数据库。
10miRGatorv2.0http:
//mirgator.kobic.re.kr:
8080/MEXWebApp/
整合microRNA表达、靶标和疾病相关信息的数据库。
参考文献:
1、EndogenousmicroRNAsponges:
evidenceandcontroversy
2、CompetingendogenousRNAnetworksinhumancancer:
hypothesis,validation,andperspectives.
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