芳香化合物三氟甲基化研究进展Word格式.docx
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advance 三氟甲基(CF3具有强吸电性和亲脂性,且
其C—F键十分稳定,将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、极性、亲脂性及其化学
和代谢的稳定性〔
1,2〕
。
含三氟甲基的芳香化合物已在医药〔3,4〕、农药〔5〕和有机材料〔6〕
等领域得到广泛
应用,如抗癌药索拉非尼、抗抑郁药氟西汀、新型植物广谱杀菌剂肟菌酯、液晶显示屏典型材料ZLI-
2857等都含三氟甲基。
据不完全统计,约30%的农药和20%的医药中含有至少一个氟原子,超过150个含三氟甲基的药物在临床治疗中发挥着
重要作用〔
3,7〕
因此,通过适当的方法将三氟甲基引入到芳香族化合物中具有十分重要的意义。
三氟甲基芳香化合物的传统合成方法是氟氯交
换的Swa
rts反应〔8〕和芳香羧酸的脱氧氟化〔9,10〕
但这些方法存在反应条件苛刻、环境不友好等缺点。
过去十几年中,使用三氟甲基化试剂经过一步反应将三氟甲基引入到芳香分子中的方法获得了极大进展,特别是近几年,在金属有机化学研究的推
动下,三氟甲基化反应取得了重大突破〔
11,12〕
本文将根据反应类型来综述近年发展的芳香化合物三氟甲基化反应。
1 亲电三氟甲基化反应
虽然亲电性三氟甲基化试剂制备困难、价格
高,但1984年Yag
up
olskii等〔13〕
报道了第一个亲电三氟甲基化试剂1后,大量的亲电三氟甲基化试
剂,如三氟甲基氧族盐和三氟甲基碘盐被合成(见图1
图1 亲电三氟甲基化试剂
·
21·
2014年12月
王大志:
芳香化合物三氟甲基化研究进展199
3年Umemoto等〔14〕
合成了一系列硫芴母核的亲电三氟甲基化试剂,其中2和3成功地应用
于吡咯、苯胺、对氢醌和2-奈酚的三氟甲基化反应中(见图2
图2 使用硫芴母核三氟甲基化试剂的三氟甲基化
1998年Shreeve等〔1
5〕
通过苯基三氟甲基亚砜与苯或苯的衍生物反应,较方便地制备了二芳基三
氟甲基锍鎓盐4~8,这些试剂可在较温和的条件下三氟甲基化吡咯、苯胺和对氢醌等多种芳香化合物,收率中等到良好(见图3a。
他们还发现亲电三氟甲基化可以扩展到有吸电子基取代的苯。
200
8年Yagupolskii等〔16〕
提出了Me3SiCF3
/F-反应体系制备二芳基三氟甲基锍鎓盐9的方法,并利用9
氟化N-取代吡咯和苯胺,收率较高(见图3b
但需要反应底物过量。
2009年Magnier等〔17〕
发展了一种在无溶剂条件下一锅法制备锍鎓盐类三氟甲基化试剂的方法,收率较高
图3 二芳基三氟甲基锍鎓盐三氟甲基化试剂的使用
31·
精细与专用化学品第22卷第12期
2010年,Yu等〔18〕在Pd(OCOCH32或Cu(OCOCH32催化下,以二氯乙烷和10当量的三氟乙酸(TFA为溶剂,利用三氟甲基化试剂10,实现了2-苯基吡啶的三氟甲基化。
TFA在反应过程中具有关键作用,噻唑、咪唑和嘧啶等取代的苯在相似条件下也能三氟甲基化,收率较高(见图4
图4 与杂环直接相连芳烃的三氟甲基化
2006年Togni等〔19〕报道了新一类三氟甲基化
试剂三氟甲基碘盐。
三氟甲基碘盐的反应性强于三
氟甲基氧族盐类,且在常温常压下稳定,但固体加
热会爆炸。
三氟甲基试剂11成功地用于酚盐邻对
位的三氟甲基化,收率中等(见图5。
11是一种软亲电试剂,与软亲核试剂噻吩、一级膦和二级膦等反应效果较好〔20~22〕
图5 酚盐的三氟甲基化
室温下,在甲醇中CuOCOCH3催化11能三
氟甲基化吲哚衍生物,Fe(OCOCH32也可催化此
反应,但收率较低〔23〕。
在无金属催化剂的条件下,
此类反应不能发生,Lewis酸可以增强高价碘试剂
的亲电性。
此反应是过渡金属催化亲电三氟甲基化的第一个实例(见图6〔24〕。
Liu等〔25〕发现钯也能催化吲哚类化合物的三氟甲基化,室温下以CF3Si(CH33为CF3源,收率较低
图6 铜催化吲哚的三氟甲基化
4
1
2014年12月王大志:
Togni等〔26〕使用高价碘试剂12三氟甲基化芳香化合物,发现其效果优于试剂11。
在Zn(NTf22或者三(三甲硅烷基硅烷基氯(TTMSSCl存在时,吲哚、咪唑、吡啶、酚和苯胺化合物均能被三氟甲基化,收率较高(见图7
图7 高碘试剂12三氟甲基化芳烃
2011年刘磊等〔27〕报道了铜催化的芳基或烯基
硼酸的三氟甲基化过程,反应条件温和,官能团兼
容性好,收率中等到良好。
同时Shen和Liu〔28〕发
展了以Togni试剂为CF3源的芳基硼酸三氟甲基化反应,底物范围与前者相似,但收率高于前者(见图8
图8 铜崔化芳基硼酸三氟甲基化
2 亲核三氟甲基化反应
在过去几十年中,亲核三氟甲基化是在芳香化
合物中引入三氟甲基的主要方法,反应历程是首先
形成三氟甲基金属复合物,再去亲核进攻芳香底
物。
早在1969年,Kobayashi等〔29〕和McLoughlin等〔30〕就分别报道了在等当量或多于一当量铜的作用下,使用CF3I将卤代芳烃转化为相应的三氟甲基取代芳烃的方法(见图9
图9 CF
3I
对芳烃的三氟甲基化
1980年Yagupolskii等〔31〕使用分离得到的三
氟甲基金属复合物〔Hg(CF32,CuCF3〕,将碘
取代和对溴亚甲基取代的芳烃以中等到良好的收率转化为相应的三氟甲基取代物(见图10。
51·
精细与专用化学品第22卷第12
期
图10 CF3M对芳烃的三氟甲基化
1981年Matsui等〔3
2〕
使用三氟乙酸钠和碘化亚铜三氟甲基化卤代芳烃,反应在DMF或NMP中
进行,收率较高。
201
1年Li等〔33〕
从催化的角度再次报道了此反应,并发现若使用Ag2O作助催化
剂,收率提高(见图11
用三氟乙酸钠和碘化亚铜三氟甲基化时,可能先形成〔CF3
CuI〕-
中间体,再亲核进攻芳烃底物〔
34〕
1990年Chen和Burton分别报道了使用氯二
氟乙酸甲酯、KF和Cu
I对卤代芳烃进行三氟甲基化〔35~37〕
(见图12
图11 CF3CO2N
a
对芳烃的三氟甲基化图12 XCF2CO2M
e对芳烃的三氟甲基化三氟乙酸甲酯(MTF
A由于其稳定且廉价易得,是很好的三氟甲基化试剂。
2007年Lang
lois等〔38〕
使用MTFA对卤代芳烃进行三氟甲基化,反
应在180℃下DMF中进行,收率中等到良好,但需要至少一个当量的铜盐催化(见图13
图13 MT
FA对芳烃的三氟甲基化2012年Beller等〔3
9〕
最先报道使用催化剂铜盐,利用MTFA对卤代芳烃进行三氟甲基化,对于溴
代芳烃底物,需要加入1,10-菲咯啉(p
hen作为配体(见图14
图14 铜催化的MT
FA对芳烃的三氟甲基化最初以三氟甲基三烷基硅(CF3—SiR3
/F-体系作为CF3源对醛、酮和醌等羰基化合物进行
亲核三氟甲基化〔40〕
1991年Urata等〔4
1〕利用这一体系成功地三氟甲基化了卤代烃,在温和的反应条
61·
芳香化合物三氟甲基化研究进展件下,卤化芳烃和卤代烯烃都能以较高的收率转化为相应的三氟甲基化产物(见图15a。
2002年Cottet等〔42〕
利用这一方法三氟甲基化了2-碘代吡啶(见图15b
图15 CF3SiEt3对芳烃的三氟甲基化
2009年Amii等〔43〕
报道了1,10-菲咯啉作为配
体,亚铜催化的碘代芳烃三氟甲基化,配体用量约
10%,收率中等到良好(见图16。
2011年Weng
等〔44〕
改进了上述方法,以N,N’-二甲基乙二胺为
配体,用昂贵的Ag
F代替FK,扩大了底物范围并取得较高的收率。
此处Ag
F具有活化三氟甲基化试剂和稳定CF3-的作用,A
gF和CuI共同作用是反应进行的关键,二者缺一,反应不能发生
图16 铜催化CF3SiEt3对芳烃的三氟甲基化
Gooβ
en等合成了对空气稳定的亲核三氟甲基化试剂三氟甲基三甲氧基硼酸钾,混合B(OCH33、CF3Si(CH33和K
F几乎可以定量制备此试剂。
在催化剂CuI和1,10-菲咯啉存在时,此试剂可以使很多碘代芳烃在温和的条件下高收率转
化为相应的三氟甲基化产物(见图17
〔45〕
图17 三氟甲基硼酸盐对碘代芳烃的三氟甲基化
三氟甲基氧硅烷化的半氨醛(三氟乙醛衍生物也可以作为亲核三氟甲基化试剂。
Amii等利用此试剂在碘化亚铜-菲咯啉复合物的作用下,在
二甘醇二甲醚中对16种碘代芳烃进行了三氟甲基
化(见图18
〔46〕
·
71·
图18 三氟乙醛衍生物对碘代芳烃的三氟甲基化
肖吉昌等人报道在铜催化下,三氟甲基锍鎓盐可以三氟甲基化碘代芳烃和芳基硼酸化合物,但需
要2当量的三氟甲基化试剂和3当量的铜催化〔
47〕
锍鎓盐通过单电子转移过程被铜还原,形成关键中
间体CuCF3,再三氟甲基化碘代芳烃或芳基硼酸化合物(见图19。
Shi
bata等用此方法三氟甲基化了溴苄〔
48〕
图19 三氟甲基锍鎓盐的亲核三氟甲基化
Vicic等分离得到第一个高活性的N-杂环卡宾
(NHC作为配体的三氟甲基铜试剂,此中间体在室温下与碘代芳烃反应,以不低于90%的收率得
到相应的三氟甲基化产物(见图20
〔49〕
配体的选择十分关键,因为不饱和的N-杂环卡宾可能被
CF3Si(CH33硅烷化而活性降低
图20 NHC三氟甲基铜对磺代芳烃的三氟甲基化
Hartwig等以1,
10-菲咯啉为配体,分离得到非NHC配体高活性的三氟甲基铜试剂(图21a,这个复合物很稳定,在室温和氮气保护下放置1个
月未见分解〔
50〕
该试剂可以在温和的条件下,高收率的转化碘代芳烃为相应的三氟甲基化产物〔
51〕
Grushin等报道了三苯基膦作为配体的三氟甲基铜
试剂(见图21b,该试剂与碘代芳烃反应时活性不高,需替换成联吡啶配体才能得到三氟甲基化的
产物,收率55%~9
0%〔52〕
Buchwald等报道以Bre
ttPhos作为配体,CF3SiEt3/CsF为三氟甲基源,二氧六环为溶剂,钯催化芳基氯化物高收率转化为相应的三氟甲基化
产物(见图22
〔53〕
底物可以是吲哚、咔唑、喹啉和苯并呋喃,芳基上含供电基、吸电基的芳基氯化
合物都能反应,但由于CF-
3会发生质子化,对于
含有醛、酮、羟基、胺基等基团的底物此法并不适用。
Samant等用胶束介质代替二氧六环,使反应收率提高,且对有醛、酮、羟基、胺基等基团的溴
代芳烃也适用〔
54〕
81·
芳香化合物三氟甲基化研究进展图21 HNHC
三氟甲基铜试剂
图22 钯催化氯代芳烃的三氟甲基化
卿凤翎等报道了第一例铜催化氧化条件下的芳基硼酸的三氟甲基化反应。
反应条件比较温和,底物
范围广,对一些含硫含氧的官能团都能耐受,芳基
上含供电基、吸电基的底物都能反应(见图23
〔55
〕
图23 铜催化芳基硼酸的氧化三氟甲基化
Buchwald等报道了使用1,10-菲咯啉作为配
体,醋酸铜作为催化剂,利用氧气作为氧化剂的芳基硼酸三氟甲基化反应
〔56〕
该反应是在室温下以
中等到良好的收率将取代芳烃三氟甲基化。
卿凤翎等总结铜催化氧化的芳烃三氟甲基化反应:
Cu(OCOCH32、1,10-菲咯啉、二叔丁基过氧化物是1,3,4-恶二唑类三氟甲基化的最好体系,而Cu(OH2和Ag2CO3则更适于催化吲哚类的三氟
甲基化,反应都有很高的收率〔
57〕
3 自由基三氟甲基化反应
三氟甲基自由基最早报道于1948年,通过光化学、电化学、热或化学反应等途径均能产生三氟
甲基自由基(见图24
〔58〕
2011年,美国两个课题组开发的三氟甲基化
反应能在非常温和的反应条件下进行。
这些方法可用于对已上市的药物进行后三氟甲基化,合成含三氟甲基的类药分子,为发现含氟药物提供了方便和
有效的方法〔
59〕
91·
图24 三氟甲基自由基产生的方法
Yamakawa等报道在酸性条件下,以三氟碘甲
烷为三氟甲基源,过氧化氢和二价铁可以催化富电
子芳烃的三氟甲基化反应(见图25
〔60
〕。
该反应适用于富电子芳烃、吡咯、吡唑、噻唑、吡啶、呋喃
、
图25 FeSO2催化的三氟甲基化
噻吩、嘧啶和哒嗪等。
Baran等发现以CF3SO2Na作为三氟甲基源,通过自由基过程可以实现芳香杂环的三氟甲基
化〔
61〕
反应条件温和,不需要催化剂,官能团兼容性好。
作者利用该反应将Caffeine和Varenidine等药物三氟甲基化(见图26
图26 CF3SO2N
a作为三氟甲基源通过自由基过程实现三氟甲基化MacMillan等报道了钌催化下电中性和富电子
芳烃、五元杂环、六元杂环的三氟甲基化反应〔62〕
他们使用CF3SO2
Cl作为三氟甲基源,以Ru(phen2+
3为催化剂,在可见光的照射下,五元
或六元杂环以及未活化的芳烃都可以顺利地进行三氟甲基化(见图27。
由于反应条件温和,此方法可直接对复杂药物分子进行三氟甲基化
图27 CF3SO2C
l对芳烃的三氟甲基化·
02·
4 结论
三氟甲基芳香化合物应用范围广,发展前景好,合成三氟甲基芳香化合物是有机氟化学领域的一个重要方面。
近年,芳香化合物的三氟甲基化研究取得重大进展,特别是过渡金属催化的三氟甲基化,为药物等复杂分子的三氟甲基化提供了更多方法。
但这些方法现在只适用于在实验室规模的合成中。
寻找成本低、制备方便的三氟甲基化试剂和催化剂用量少、反应条件温和的操作方法,并将其应用于工业生产,是值得关注的发展方向。
参考文献
〔1〕常瑛,蔡春.三氟甲基化反应的研究进展〔J〕.精细石油化工,2005(2:
46-50.
〔2〕雷宏,朱红军,韩邦友,等.三氟甲基苯的合成〔J〕.精细化工,2004,21(8:
639-640
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- 芳香 化合物 甲基化 研究进展