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③家族中一级亲属有HLAB27相关疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎);
④类风湿因子2次阳性,2次间隔为3个月。
1.2少关节型
发病最初6个月1~4个关节受累。
有两个亚型:
(1)持续型为整个疾病过程中关节受累数不超过4个;
(2)扩展型为病程6个月后关节受累数超过5个。
但应排除以下情况:
④类风湿因子2次阳性,2次间隔为3个月;
⑤全身型患者。
1.3多关节型
发病最初6个月有5个以上关节受累,伴类风湿因子阳性。
②HLAB27阳性的8岁以上男性关节炎患儿;
1.4银屑病型(JPsA)
(1)一个或更多的关节炎并银屑病;
(2)关节炎合并下列任何两项:
a.指(趾)甲炎;
b.指甲凹陷或指甲脱离;
c.家族史中一级亲属有银屑病。
应排除以下情况:
①HLAB27阳性8岁以上男性关节炎患儿;
②家族中一级亲属有HLAB27相关疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎,急性前色素膜炎或骶髂关节炎);
③类风湿因子2次阳性,2次间隔为3个月;
④全身型患者。
1.5与附着点炎症相关的关节炎(ERA)
(1)关节炎并附着点炎症;
(2)关节炎或附着点炎症,伴有下列情况中至少2项:
a.骶髂关节痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛,而不局限在颈椎;
b.HLAB27阳性;
c.男性患儿8岁以上发病;
d.家族中一级亲属有HLAB27相关的疾病(强直性脊柱炎、葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
②类风湿因子2次阳性,2次间隔为3个月;
③全身型JIA。
1.6未分类的JIA
不符合上述任何一型或符合上述2种类别以上的关节炎。
2治疗
本病的治疗亦缺乏特异性,主要是控制发热及急性期关节症状,保持关节功能和防止关节畸形。
按传统分类,本病的治疗药物可分为:
非甾体抗炎药(NSAID)、植物药、糖皮质激素、改善病情用药(DMARD)和生物制剂。
现在临床上最常使用的DMARD是甲氨蝶呤(MTX):
甲氨蝶呤和叶酸的结构相似,可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合,阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化,抑制甲基化反应,干扰DNA、RNA和蛋白质的合成代谢;
另一方面,甲氨蝶呤被细胞摄入,转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐,使细胞内腺苷释放增加,产生抗感染和免疫抑制效应,可控制症状并延缓关节破坏。
有报道80%JIA用MTX有效,以少关节炎进展型效果最好,而SOJIA效果较差。
MTX亦有助于控制银屑病型JIA的皮疹与关节炎[3]。
糖皮质激素具有潜在抗炎作用,全身糖皮质激素治疗仅适用于全身型JIA伴危及生命的合并症如心包炎、心肌炎。
一般给予泼尼松1mg/(kg·
d),总量小于40mg/d,或同等剂量的其他制剂。
其次可用于治疗对NSAID治疗无效或出现明显副作用的全身型及严重多关节炎、其他药物无效时,给予小剂量泼尼松0.25~0.5mg/(kg·
d),并应尽快减量,疗程尽可能短。
但部分全身型JIA患儿只能以大剂量糖皮质激素控制,很难减量,成为临床棘手问题。
局部使用糖皮质激素用在少关节炎型中,在病变关节局部注射长效糖皮质激素,每年每个关节内注射不超过4次,至少间隔4周,负重关节间隔8~12周,还用于并发虹膜睫状体炎时局部应用糖皮质激素类眼药水滴眼。
长期使用糖皮质激素的不良反应包括免疫抑制、骨缺血性坏死、高血压、中枢神经系统障碍、胃溃疡等,而一旦停药将会导致复发。
因此,糖皮质激素不应作为治疗JIA首选或单独使用的药物,应严格掌握指征。
上世纪90年代生物制剂的应用,使治疗真正迈进了靶向治疗(targettherapy)的时代,主要针对细胞因子(cytokine)、B细胞、T细胞、破骨细胞和一些小分子等靶点[4]。
2.1以细胞因子为靶点的药物
2.1.1肿瘤坏死因子拮抗剂肿瘤坏死因子(TNFα)拮抗剂目前临床上使用的药物共有三种:
为益赛普(etanercept)、infliximab、adalimumab。
TNFα拮抗剂通过与TNFα结合,调整免疫反应,从而缓解症状。
TNFα拮抗剂在临床使用中表现出的显著疗效表明,TNFα作为促炎症因子在炎症反应过程中处于关键环节[5]。
肿瘤坏死因子TNFα作为炎性细胞因子参与RA的炎症的产生,在JIA发病中具有非常重要的作用。
近年来人们开始尝试使用TNFα拮抗剂对其进行治疗。
(1)Etanercept:
Etanercept(Enbrel、Immune、Seattle、WA)是人类继Infliximab之后开发的一个TNFα阻滞剂。
为重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,JIA患儿TNFα和可溶性TNFα受体升高,关节腔液体中TNFα也升高。
Etanercept为可溶性TNFα受体,抑制TNFα和TNFβ,对多关节炎性JIA用MTX无效或不能耐受患儿有效,对控制关节疼痛、肿胀和实验室指标亦有效[6],它能延缓或阻止早期RA患者出现的关节骨质侵蚀病变,可延缓关节X线改变的发展,与DMARD制剂合用患儿能很好耐受。
适用于NSAID和MTX无效的进展型少关节型和多关节型JIA。
Lovell等[7]对69例难治性、多关节型、且对MTX不能耐受的JIA患儿进行研究。
第一阶段所有患儿一周二次皮下注射Etanercept0.4mg/kg(最大剂量为25mg),连用90d,有51例(74%)病情得到改善。
为了更加严格地评估Etanercept的疗效,第二阶段对这51例患儿做双盲随机对照试验,结果显示,Etanercept治疗组的复发率显著低于安慰剂组(分别为28%和81%,P=0.003),且疾病复发的间隔时间更长(分别大于16d和28d,P&
lt;
0.001)。
该研究显示,用Etanercept治疗活动性JIA,可使患儿的病情得到显著改善,且患儿对该药的耐受性很好。
结果发现在持续两年的治疗时间里,Etanercept一直保持稳定的较好疗效。
推荐剂量为0.4mg/kg,每周2次,皮下注射。
Kietz等[8]的研究也证实Etanercept对多关节型JIA有效,且耐受性好。
常见不良反应有注射部位反应(39%)、上呼吸道感染(35%)及头痛、鼻炎、胃肠反应和皮疹。
水痘易感患儿治疗前3个月应先接种水痘疫苗;
患儿有水痘接触史时应临时中止使用Etanercept[9]。
Etanercept使用2~4年有效。
有学者应用于成人类风湿性关节炎时,通过影像学发现关节炎症明显好转。
几个非对照研究显示,Etanercept对全身型患者疗效较差[10]。
目前它在儿童中的应用经验有限,尚无有关Etanercept治疗JIA的影像学研究,但已获得的数据提示Etanercept是控制JIA的有效药物[11]。
现在多建议对于严重多关节型JIA、进展性少关炎型JIA、NSAIDs和MTX治疗无效或对激素依赖的全身型JIA用Etanercept联合治疗。
(2)Infliximab:
Infliximab是人鼠嵌合的单克隆抗体,终末t1/2是8~9.5d,包括人的恒定区(C区)和鼠的可变区(V区),与可溶性和膜型TNF结合,但不能与淋巴毒素α相结合。
Infliximab通过与可溶性和转膜TNF相结合,阻止TNF与细胞表面的TNF受体相结合而发挥其抗TNF的生物学作用。
体外生物实验结果显示,Infliximab通过固定补体或激发效应细胞从而裂解表达转膜TNF的细胞,这种效应有可能导致细胞的潜在损伤,如损伤在滑膜关节表达转膜TNF的巨噬细胞[12]。
给药途径为静脉给药,诱导期2~3周,维持期6~8周。
与其他缓解病情抗风湿药(DMARDs)有协同作用,与单用相比,联合治疗能够更有效地控制疾病活动。
对JPsA多发型关节炎及SOJIA有效,剂量为3~6mg/(kg·
次)。
因本药不良反应比Etanercept重,对JIA、JpsA的危险性高,故需继续评估[13]。
有研究显示尽管Infliximab的t1/2长,但是每间隔4周或8周重复给予Infliximab(3~10mg/kg)治疗,并未观察到药物的蓄积[14]。
目前关于它的疗效研究不多,尤其是在儿童患者,还缺乏有关其剂量和药物动力学方面的数据。
有研究用该药治疗1例经传统治疗方法无效的严重全身型JIA发现患者对该药的耐受性很好,发热、厌食和浆膜炎很快得到控制,血清IL6、可溶性TNF受体、C反应蛋白和淀粉样蛋白都有所下降,但关节疼痛没有明显改善,有关Infliximab对JIA的治疗还需进一步研究[15]。
目前多用于JIA多关节型及全身型。
(3)Adalimumab:
Adalimumab是完全人化的单克隆TNF抗体,对多关节型JIA有效,可单独使用或者与其他缓解病情抗风湿药(DMARDs)合用[13]。
体内体外实验均观察到,其与可溶性的TNF结合,进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合,从而达到抗TNF作用。
并具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用[14]。
给药途径为静脉或者皮下注射,在对89例成人患者予0.5~10mg/kg治疗中观察到,其终末t1/2大约是11.6~13.7d[16]。
成人剂量为每次40mg,皮下注射,每2周一次[17]。
儿童尚没有统一的剂量和安全性报道。
上述药物都有免疫抑制作用。
使用上述药物后不宜注射活病毒疫苗,因使用TNF拮抗剂时曾发生反应性结核病人病情加重,故在开始治疗前须先作PPD试验,阴性者才能使用,阳性者须至少应用异烟肼1个月以后才能使用[16]。
2.1.2白细胞介素1(IL1)受体拮抗剂Anakinra为2001年FDA批准上市的IL1受体拮抗剂,单用或联合除TNFα拮抗剂以外的其它DMARDs,治疗对一个或多个DMARDs药物无效的RA。
Anakinra能与可溶性和细胞表面的IL1受体结合[12]。
Anakinra通过完全抑制IL1与其受体的结合来阻断IL1的生物活性。
应用Anakinra的主要不良反应是注射部位的反应,如皮疹、出血、溃疡等,可能会增加感染发生率,包括重度感染。
Anakinra治疗RA的推荐剂量是100mg,皮下注射,1次/d。
有研究显示单一Anakinra(150mg/d)治疗24周后,有43%的患者达到ACR20改善,安慰剂组只有27%的患者达到ACR20改善。
Anakinra也可与MTX联合应用。
有研究显示在治疗SOJIA疗效可达79%,但安全性还有待进一步研究[18]。
故常用于SOJIA的治疗。
2.1.3白细胞介素6(IL6)受体拮抗剂Atlizumab是完全人化的抗IL6受体(antiIL6receptor,antiIL6R)的单克隆抗体。
通过竞争性地与可溶性和膜结合型的IL6R结合,从而抑制IL6的功能。
成人推荐剂量是4~10mg/kg,静脉注射,每4周一次。
SOJIA为部分IL6调节疾病,用其治疗疗效显著,副作用轻微,但尚需作随机、双盲、对照研究,儿童尚缺乏统一剂量及安全性报道[19]。
2.2以B细胞及其表面靶位为靶点的药物
2.2.1抗CD20单克隆抗体抗体Rituximab,利妥昔单抗,是一种人鼠嵌合抗体。
CD20在B细胞表面表达,Rituximab结合CD20,通过细胞毒作用清除B细胞。
有研究显示单独使用Rituximab疗效优于MTX,联合使用优于单独使用[20]。
另有研究表明,不联合使用激素并不影响RA治疗的临床效果,但可以降低不良反应的发生率和程度[21]。
推荐剂量1000mg单独或与MTX或CTX合用,于第1天和第15天时静脉注射。
2.2.2B淋巴细胞刺激物拮抗剂针对B淋巴细胞因子的人源化单抗Belimumab的II期临床研究表明,对于中度RA患者有疗效,关于在JIA治疗的应用还有待于进一步研究[22]。
2.3以T细胞为靶点的药物
CTLA4(cytotoxicTlymphocyteantigen4)表达在活化的T细胞表面,CTLA4Ig(Abatacept),是CTLA4人IgG1的Fc段的融合蛋白,能抑制共刺激分子CD28和B71/B72(blockCD28B7interaction)活化T细胞的第二刺激信号,从而抑制T细胞活化。
Abatacept,2005年12月美国FDA批准,单用或联合除TNF拮抗剂和IL1拮抗剂外的其他DMARDs,治疗1个或多个DMARDs药物无效的RA。
其他生物制剂如针对CD22、CD40CD40L等用于RA的研究也有所报道[23]。
自身干细胞移植:
有学者对34例进行自身干细胞移植的全身型及多关节型患者跟踪29个月,发现18例完全停药(56%),6例(18%)部分缓解,7例(21%)改善,5例(15%)在移植后死亡。
故自身干细胞移植可以试用于一些对常规治疗不佳、病情严重的患者。
3结语
综上所述,随着JIA免疫学研究的深入、分子生物学技术及生物制剂的应用,对JIA的诊治技术有一定提高。
但目前临床缺乏分子基因水平的快速诊断,部分JIA患者仍不能及时诊断,生物制剂的远期安全性及在使用过程中感染的控制仍需要关注。
因此,尚需要建立有效的早期诊断方法,以提高治疗效果,进一步改善预后。
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