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107534jissn10092137201502055AdvancesintheTherapyoft(8;
21)AcuteMyeloidLeukemia-ReviewLIDanDan,DOULiPing,L,Yong-胁lfyULf8ChinesePLAMedicalCollege,DepartmentofHematologyofChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China+CorrespondingAathor:
YU-LiSeniorPhysician,Professor,TutorofDoctorialPostgraduateE-mail:
chunhuiliyuyahooCOrnAbstractThet(8;
q22)translocationisthemostcommonchromosomalabnormalitiesinAML,andthechromosomaltranslocationformsAMLl一ETOThet(8;
21)AMLisaheterogeneitydiseaseItisunclearforhowtotreattherelapsedorrefractoryAMLRecently,theclinicaltrialsandpathogenesishavemadegreatprogressThisarticlesummarizest11ecurrentclinicaltrialsandrecruitingt(8:
21)A,clinicaltrialsandresearchesthatrelatedtotreatmentareasfollowed:
epigenetics,JAKSTATsignaling,steroid,Chinesetraditionalmedicine,andinterferonWimtheprogressofpathogenesisresearches,moreandmoretreatmentswilltranslateintoclinicaltrials,whichCanprovidemoreoptionalchoiceforrelapsedorrefractoryt(8;
21)AMLInthisarticletheAMLlETOstructureandt(8;
21)AMLpathogenesis,theclinicalresearchesoft(8;
21)AMLtreatmentandbasicresearchesoft(8;
21)AMLtreatmentaresuminarizedKeywordst(8;
acutemyeloidleukemia;
signalingpathwayJExpHematol2015:
(2):
578582t(8;
q22)是急性髓性白血病(AML)中最常见的染色体易位,在所有AML中其发生率为12一15。
21)易位产生AMLl一ETO融合蛋白。
(8;
21)AML是一类异质性很大的疾病,虽然部分患者经过造血干细胞移植后能获得长期生存,但仍有40患者化疗或移植后复发,其难治复发的原因和机理尚不清楚,因此此类AML的治疗成为血液病领域的难点和热点。
本文针对t(8;
21)AML治疗开展的临床试验和基础研究进行了综述。
AMLl-ETO结构和t(8;
21)AML发病机制失了转录激活的能力。
同时保留了ETO结构,即4个NHR区。
A舰,ETOCBF可以通过AMLl的DNA结合域与基因增强子序列结合,但在ETO参与形成的核共抑制物作用下,使该增强子序列的组蛋白去乙酰化,导致染色质结构发生闭合性改变,与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录被抑制,最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病川。
然而既往动物体内研究证明,单独A舭JETO不会导致AML发生。
21)AML的发病机制可以用二次打击的学说解释。
A舭JETO是t(8;
21)基金项目:
国家自然科学面上基金(81470010,81370635)AMLl一E加保留了A舭J与DNA有结合能力的Runt:
u通iliy信u作y者ah:
o于o力corn教授,主任医师,博士研究生导师E-mail:
c“un一区,而丢失了3个活化结构域和VwRPY结构域,丧20150117收稿;
20150226接受万方数据t(8;
21)急性髓系白血病的治疗进展AML致病的一次打击,二次打击的突变包括儿乃、cKT,NIbiS和K-RAS1。
AMLl-ETO募集一系列转录因子、表观遗传学调节的蛋白(如:
CEBPa,GATAl,Eproteins,HDACs,p300,PRMTl和SON)和复合物(如:
N-CoR和AETFC)o共同导致t(8;
21)AML的发生和进展。
小鼠体内实验研究证实,A肌J-ETO剪切体A舰JET09a可以导致t(8;
21)AML发生5I。
临床t(8;
21)治疗新进展阿糖胞苷相关的临床研究许多研究都表明大剂量阿糖胞苷方案用于t(8;
21)AML巩固治疗可获得较高的缓解率和较长无病生存期。
除了药物的剂量,巩固治疗的疗程数在治疗中也起到很重要的作用。
大剂量阿糖胞苷34个疗程巩固治疗比仅巩固1个疗程预后好。
Marcucci等o关于t(8;
21)和inv(16)AML研究也证实了完全缓解后重复给予多个疗程阿糖胞苷治疗可以获得长时间生存。
21)AML分层治疗基于合并基因突变的分层治疗根据美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)2015AMLV1指南:
21)AML不合并CKIT突变属于预后良好型,合并cKIT突变属于预后中危型。
其缓解后治疗见图1。
基于AMLl-ETO水平变化的分层治疗尽管前期基础实验已经证实,单独的A舰JETO不能导致AML的发生,但是有研究表明:
完全缓解期问,A舭JETO转录水平增加05log会增加复发风险(P=0002)。
AMLlETO转录水平阴性或持续低表达会增加患者无病生存率J。
主鸿鹄等旧1开展有关t(8;
21)AML缓解后治疗579临床试验,利用实时定量PCR动态监测微小残留病变(minorresiduedisease,MRD)(A舭JETO定量),据此建立新的危险分层体系,目的是观察微小残留病监测指导下的危险分层治疗能否提高t(8;
21)AML的疗效。
经过2个疗程巩固化疗后,MRD下降大于3个对数级并且维持半年者定义为低危组,其余患者为高危组。
低危组患者给予大剂量化疗,高危组患者给予异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。
研究结果显示,5年总生存率达到827,5年复发率为15。
亚组分析,alloHSCT比大剂量化疗显著降低高危组患者的复发率并提高生存率;
对低危组患者未能显著降低复发率,反而因移植相关死亡导致生存率下降。
多因素分析显示MRD和治疗选择是影响复发和生存的独立预后因素。
目前在研究的课题美国临床试验注册中心(http:
clinicaltrialsgov)检索t(8;
21)AML,其中一大部分研究是针对所有类型的白血病。
我们重点关注了仅针对t(8;
21)AML且尚未完成正在招募的2项I临床试验。
一项研究针对米吲妥林对t(8;
21)AML合并cKT或FLT3ITD突变研究;
项干扰素针对异基因造血干细胞移植后t(8;
21)AML分子学复发的干预治疗。
中国临床试验注册中心(http:
wwwcmctrorgen)检索到北京大学人民医院观察性研究1例:
预防性供者淋巴细胞输注预防高危AMLl-ETO白血病异基因造血干细胞移植后复发的l临床研究,研究实施时间是2013年1月1日至2017年12月31日。
基础t(8;
21)AML治疗研究进展表观遗传学目前研究模型得出的结论,蛋白去乙酰化酶抑制剂clinicall“alt(8:
21)AML叫lIliAraC39m1OVCI3hevery12hondayst(8:
21)AML13-5。
3-4cycleslag“Clinicaltfial_t(8;
21)AML_IMaichcMsiblingoralternativedonorHCIwithc-KITmulalionHiAra-(72-39m:
over3hevery12hODdaysFigure1Thepost-remissiontherapyoft(8;
21)AMLthatreferstoNCCNguidelineVersion12015HiAraCindicateshigh-dosecytarabine万方数据580中国实验血液学杂志JournalofExperimentalHematology2015;
23
(2)和DNA组去甲基化药物有协伺恢复AML中表观遗传学基因的表达。
前期研究证实,去乙酰化酶抑制剂(缩酚酸肽)和DNA甲基化转移酶抑制剂(地西他滨)协同增强AMLlETO阳性细胞内A舰J靶基因见一3的转录水平归j,表明去乙酰酶抑制剂和DNA去甲基化药物均有抑制AMLl一ETO的转录功能。
组蛋白去乙酰化相关药物药物许多研究证实,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在t(8;
21)AML的潜在治疗作用0。
13J,其发挥治疗作用机制:
HDACi诱导AMLlETO蛋白降解oioj。
RUNX家族中RUNX3乙酰化。
而乙酰化的RUNX3不仅不会被降解,反而阻滞了泛素化引起的降解14I。
同样,在AMLl一ETO蛋白结构域中,未发现高乙酰化的结构域,推测HDACi降解AMLl一ETO是通过问接通路引。
HDACi(苯基丁酸盐、丙戊酸)诱导AMLlETO阳性白血病细胞分化9J。
HDACi(苯基丁酸盐)诱导AMLl一ETO阳性白血病细胞凋亡16|。
Bots等1在体内和体外实验均证实了HDACi(Panobinostat)的功能。
Panobinostat属于I,II和IV类HDAC8|,可使t(8;
21)AML细胞分化和凋亡。
其作用机理:
(Panobinostat可通过P53信号通路发挥治疗作用;
Panobinostat启动t(8;
21)AML阳性细胞内、外源性凋亡程序;
Panobinostat诱导AMLlET09a细胞分化;
Panobinostat通过蛋白酶体途径降解AMLl-ET09a引。
去甲基化药物研究表明,AMLlETO阳性细胞对去甲基化药物很敏感9|,尤其是DNA甲基化转移酶(DNMT)抑制剂J,如:
地西他滨和阿扎胞苷。
地西他滨和阿扎胞苷在t(8;
21)AML有效。
DNMT抑制剂使启动子区甲基化岛低甲基化,会抑制大部分调节蛋白,与基因表达水平结论一致旧1I。
而大部分调节蛋白在肿瘤进展中上调,地西他滨和阿扎胞苷沉默基因和下调调节蛋白发挥抗肿瘤功能忙2I。
地西他滨通过下调Ot烯醇酶活性可减少白血病细胞增殖心3|。
此外,它可以下调HSP60,后者在白血病形成过程中起重要作用旧4|。
地西他滨在AMLl一ETO阳性和AMLlETO阴性白血病细胞系中作用不同,其机制与p15ink4b基因的去甲基化密度、诱导凋亡和抑制增殖有关。
在AMLlETO阳性的白血病细胞中,p15ink4b基因启动子区高甲基化。
因此,地西他滨去甲基化在AMLl一ETO阳性细胞巾治疗效果比较明显。
维甲酸信号途径研究表明,AMLlETO阳性细胞(Kasumi-1、SKNO一1)对维甲酸和其它诱导分化剂较为抵抗。
AMLI-ETO可通过组蛋白去乙酰化酶途径抑制维甲酸信号通路,因此维甲酸+HDACi处理AMLl一ETO阳性细胞,可100观察到髓系细胞分化。
JAKSTAT信号通路Schnittger等嵋纠发现,在AML中可同时存在A舭一ETO和JAK2V617突变。
磷酸酰肌醇三激酶AKT通路、JAKSTAT信号通路单独或共同在t(8;
21)AML发生和发展中发挥十分重要的作用。
Lo等旧叫发现JAKSTAT负性信号调节因子cD45在AMLl一ET09a表达的白血病小鼠模型和人t(8;
21)AML中表达下调,并且JAKSTAT信号通路在t(8;
21)AML中处于过度激活状态。
因此抑制此信号通路可能有潜在的治疗作用L27j。
JAKl2选择性抑制剂INCBl8424和JAK2选择性抑制剂TGl01209有抑制AMLlETO阳性细胞增殖和促进其凋亡的作用。
TGl01209治疗AMLl一ET09a阳性的白血病小鼠,可减轻肿瘤负荷,显著延长生存期27I。
糖皮质激素Corselloet等旧8。
通过基因表达芯片为主的高通量分析方法筛选出糖皮质激素和二氢叶酸还原酶抑制剂,它们可靶向AMLl一ETO治疗,并且通过了FDA批准认证,但具体的药物作用机制尚不明确。
而早在Corselloet之前,研究发现地塞米松作用于Kasu-mi-1和SKNO一1细胞系后,可引起细胞凋亡,推测与AMLl一ETO阳性细胞系上糖皮质激素受体表达增高有关。
中药一萜类化合物冬凌草甲素陈赛娟等心列发现:
冬凌草甲素可以降解AMLl一ETO融合蛋白。
采用0510ixmolL浓度冬凌草甲素处理AMLl一ETO阳性细胞(Kasumi一1细胞、U937一AE细胞),2472h后可引起AMLl一ETO融合蛋白的降解,其机制为线粒体跨膜电位崩解、下调BCL-2、使细胞色素c释放,活化Caspase-9,进而活化Caspase一3并导致AMLl一ETO融合蛋白降解30I。
在AMLlET09a的小鼠模型中,冬凌草甲素可显著延长小鼠的生存期。
熊果酸国内学者研究证实,熊果酸处理后kasumi1细胞生长增殖受到抑制”1|。
熊果酸在25、5、10、20、50I山molL浓度梯度及在12、24、36、48、60、72h时间梯度下,药物浓度增加及作用时间延长细胞凋亡增加;
A舭JETO、cKIT、MYC、CCNDl、BCL2、MDM的mRNA表达呈显著下降趋势,乃3及万方数据t(8;
21)急性髓系白血病的治疗进展BAX的mRNA表达逐渐增高;
AMLl一ETO、cKIT、CMYC、BCL2表达减低,而P53表达增高31。
干扰素(Interferon,IFN)干扰素治疗白血病已用于临床,上文已提到,美国临床试验注册中心一项IFN针对异基因移植后t(8;
21)AML分子学复发的干预治疗正在进行。
那么其机制如何呢,尤其是对于t(8;
21)AML治疗而言。
张东尔等到研究证实,AMLl一ETO增加IFN信号通路激活。
体外实验证实,干扰素通路激活会减少克隆形成,影响t(8;
21)AML祖细胞的自我更新;
体内敲除干扰素B受体R1(Ifnarl)鼠实验证实,该鼠回输AMLlET09a白血病细胞较正常鼠,外周血、骨髓及脾脏白血病细胞会显著增加。
而AMLl一ETO导致的干扰素信号通路激活,又会影响AMLl一ETO功能、白血病形成和下游IFNot和IFNB的功能(增加凋亡、减少增殖和增加白血病细胞免疫原性),因此需用干扰素治疗恢复干扰素的肿瘤治疗功能。
目前IFN制剂的半衰期较短(416hIFN-仅;
12hIFNB);
因此持续低剂量干扰素治疗比问断大剂量的效果好,且降低IFN应用剂量可以减少临床不良反应发生。
随着有关治疗的体外和体内实验证据的积累,越来越多的治疗方法需向临床转化。
一些靶向特定信号通路的小分子药物可开展相应的临床试验。
在临床试验相关药物之前,需体外确定药物毒性和药物的疗效;
体内试验的验证也很重要,建议使用t(8;
21)AML国际公认的动物模型评估候选药物。
整合现有治疗或拓展新的治疗组合会为难治复发的t(8;
21)AML提供更多的有效治疗方法。
参考文献lLiehtJDAMLlandtheAMLl一ETOfusionproteininthepathogenesisoft(8;
21)AMLOncogene,2001;
20(40):
566056792TaipaleM,KaminenN,NopolaHemmiJ,eta1AcandidategenefordevelopmentaldyslexiaencodesanucleartetratricopeptiderepeatdomainproteindynamicallyregulatedinbrainProcNatlAcadSciUSA,2003;
lOO(20):
11553一115583MullerAM,DuqueJ,ShizuruJA,eta1Com
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- t8 21 急性 白血病 治疗 进展