MMPs与口腔鳞癌关系的研究进展Word文档下载推荐.docx
- 文档编号:5742996
- 上传时间:2023-05-05
- 格式:DOCX
- 页数:6
- 大小:20.47KB
MMPs与口腔鳞癌关系的研究进展Word文档下载推荐.docx
《MMPs与口腔鳞癌关系的研究进展Word文档下载推荐.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《MMPs与口腔鳞癌关系的研究进展Word文档下载推荐.docx(6页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
R322.4+1【文献标识码】B【文章编号】1002-3763(2014)05-0028-02
口腔鳞状细胞癌简称鳞癌,是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤,占全身恶性肿瘤发病率的3%。
尽管在过去的20年中包括手术、放疗、化疗及生物治疗在内的各种治疗手段在不断改进,其总体死亡率有所降低,但进展期患者5年生存率仅为50%-60%[1-2]。
研究发现:
MMPs在多种肿瘤中均呈高表达,与肿瘤的浸润有关。
本文就MMPs的结构和功能、在口腔鳞癌中的表达展开综述
1MMP的结构和功能及其与肿瘤的关系
1.1MMPs的生物学特征:
基质金属蛋白酶是锌离子依赖的内肽酶。
到目前为止,已经发现了28种,动物发现了25种,人类发现了24种。
有几个MMPs的基因位于同一染色体位点11q23,在几种实体瘤中,此区域有基因扩增。
MMPs的所有成员有一些共同的结构:
信号肽、前肽、催化区、铰链区和类血红蛋白结合区域。
信号肽结构区域由17~29个氨基酸组成,前肽区由约80个氨基酸组成,具有高度保守的氨基酸序列。
而所有MMPs催化区域高度保守结合有锌原子,Zn2+被认为是酶的活性中心部位,多数MMPs以水溶性酶原的形式分泌到胞外,在中性pH值及Ca2+和其激动剂的参与下脱去前肽而发挥酶活性作用,降解细胞外基质,而膜型基质金属蛋白酶的羧基端存在着一个跨膜结构域,又可将MT-MMP结合于细胞膜上。
根据其底物不同,可将MMPs分为五类,分别是1、胶原酶,主要水解底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型纤维胶原;
2、明胶酶,主要水解底物为明胶及Ⅳ、Ⅴ型胶原和层粘蛋白;
3、间质溶解素,主要水解底物为Ⅲ、Ⅳ型胶原及蛋白聚糖、明胶及糖蛋白;
4、膜型金属蛋白酶,Membrancetypemetalloproteinases,MT-MMP,主要水解底物为MMP-2前体、胶原和明胶;
5、其他,如MMP-12、19、20、22、23等。
MMPs被确定存在下列性质:
1、它们至少降解细胞外基质的一种成分;
2、它们包含了一个锌离子,且被络合剂抑制;
3、以酶原形式分泌;
4、能被其天然抑制剂基质金属蛋白酶组织抑制剂抑制;
5、它们共氨基酸序列。
MMPs的主要功能是降解细胞外基质成分。
诸多MMP成员中,MMP2和MMP9与肿瘤的侵袭性更为相关。
MMP-2基因位于人类染色体16q21,由13个外显子和12个内含子组成,结构基因总长度为27kb。
MMP-2是一种非糖化的明胶酶,分子量为72KD。
MMP-9基因位于染色体的20q11.2-13.1,长7.7kb,含13个外显子,其长度不一。
MMP-9的分子量为Mr92103,其结构包括:
信号肽区、N-末端前肽区、催化基团区、铰链区和C-末端血红素结合蛋白样区
1.2MMPs的合成与活性的调节:
MMPs的表达活性受转录水平、转录后水平、酶原激活、基因水平和抑制几个水平的调控
1.2.1转录水平的调节:
MMPs的生物合成由其基因转录率所决定,许多因素能够改变MMPs的基因转录,而且受到激素、生长因子、细胞因子、ECM成分和细胞黏附分子的调控。
如MMP-9转录水平调节可受12-otetrade-canoyl_phorbol一13acetate,细胞因子,癌基因,TNF-α,Z蛋白和细胞转录因子等的影响。
IL-1、TNF-α、TGF-α等可诱导MMPs合成增加,而TGF-β、肝素、可的松等则可抑制MMP基因的表达。
MMPs自身的某些成分亦可调节MMPs的合成。
此外,Pro-MMP还受基质微环境的调节。
目前认为,MMPs的转录激活机理中AP-1结合位点是研究的热点。
1.2.2转录后水平的调节:
研究发现,某些介质可以改变MMPmRNA的稳定性。
如TGF-β可以延长明胶酶A的mRNA的半衰期;
EGF则可增加间质性胶原酶和间质溶素1的mRNA稳定性。
地塞米松降低二者的稳定性。
1.2.3酶原的活化:
除了膜型MMPs和MMP-11外,所有MMPS的分泌均以无活性的前体形式,只有在活化后才能进行基质的降解。
MMPs的活化,在细胞问质内经过外原酶的作用下,切断活性前区片段,使半胱氨酸与锌离子分离,暴露活化中心。
常见的外源酶有纤溶酶、激肽释放酶、组蛋白酶及中性弹力酶等。
MMPs可相互作用,引起级联反应。
如纤溶酶活化MMP3,后者再活化MMP-9,MMP-3亦可活化MMP一9。
此过程必须MMP-3与纤维蛋白溶酶同时存在。
膜型MMPs在分泌过程中逐步活化,到达基质时已呈活化形式。
MTI-MMP和MMP-2协同存在于肿瘤细胞质膜。
MTI-MMP是MMP-2的细胞表面受体。
二者结合成受体复合物,调节MMP-2的激活,通过调节MMP-2和MTl-MMP表达促进肿瘤的侵袭。
1.2.4基因水平的调控:
MMPs基因定位于人11、14、16、20、22号染色体,它们的基因组由10个外显子和9个内含子组成。
MMP-9基因的启动子包含一个与转录起始位点相邻近的TPA反应元件(TRE),它是受到TNF一α或TPA刺激后基因转录的必需元件。
在MMP-9基因上游调节元中,尚含有NF-kβ和SP-1蛋白的结合位点,两者与TRE协I司作用,从而启动基因转录:
MMP-2基因的非翻译区不仅与MMP.9基因启动子显著不同,而且与迄今为止所确定的其它MMPs基因启动子存在显著差异,这主要表现在MMP一2基因启动子缺乏对TPA的反应 1.2.5金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP):
金属蛋白酶组织抑制剂是金属蛋白酶的特异性抑制剂,在调控MMP的活性方面起着重要作用。
TIMP在体内分布广泛,目前报道的共有4种:
TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4,有关TIMP-1和TIMP-2的研究较多,而TIMP-3和TIMP-4研究略少,TIMP-1是分子质量为28.5kDa的糖蛋白,可与活化的间质胶原酶、活化的间质溶解素和MMP-9形成复合物,TIMP-2是分子质量为21kDa的非糖基化蛋白,选择性地与MMP-2形成复合物,TIMP-2既可以与活化的MMP-2也可以与非活化的MMP-2以非共价键结合,还可以抑制MMP家族所有成员的水解活性,达到抑制瘤细胞转移的目的。
与其他MMP不同,TIMP-3是细胞外基质的一种组成部分,以不可溶解的形式存在。
TIMP-4是一种新发现的MMP组织抑制剂,它不但抑制活性强,而且能对多种MMP起作用。
除调节MMP的活性外,TIMP还至少具有两个独立作用:
抑制肿瘤血管生成和促进红细胞以及纤维母细胞生长。
1.3与肿瘤的关系
1.3.1MMPs与肿瘤演进:
肿瘤浸润与转移是一个多步骤、多阶段的复杂过程,可被称为多阶梯瀑布过程:
早期原发癌生长;
微血管化;
细胞从原发灶脱落、黏附并穿过不完整的基底膜和细胞外基质,侵入循环管道并再次穿出血管,到达其他部位脏器形成转移灶。
1.3.2MMPs促进生长因子分泌,加速肿瘤生长、侵袭、转移:
肿瘤及其微环境形成过程中,基质细胞与肿瘤细胞都能分泌MMPs,MMP又能促进肿瘤细胞分泌各类生长因子:
表皮生长因子(EGF),成纤维细胞生长因子(FGF),胰岛素样生长因子(IG-Fs),这些因子都具有促进肿瘤细胞有丝分裂的能力,生长因子的增加大大加快的肿瘤细胞的增殖。
YU,stamenkovic等还报道MMP-9能促进肿瘤细胞分泌具有上调肿瘤细胞增殖的转化生长因子B(TGF-B)。
1.3.3MMPs诱导肿瘤细胞凋亡耐受:
肿瘤细胞能逃避凋亡是肿瘤发生的重要环节。
MMPs能够诱导肿瘤细胞产生凋亡耐受而长期存活致肿瘤发生。
研究发现MMP-2能裂解组织衍生的单核细胞趋化因子3(MCP-3),MCP-3能与许多免疫细胞表面受体结合,促进免疫细胞钙离子内流及向病灶游走,当MCP-3被MMP-2裂解后,免疫细胞即丧失了趋化功能,从而阻止免疫细胞对肿瘤细胞的清除。
1.3.4MMPs降解细胞外基质促进肿瘤转移:
肿瘤的转移是一个复杂的过程,其中细胞外基质的降解起着重要的作用,细胞外基质是阻止肿瘤转移的第一道屏障,它主要由胶原,糖蛋白,蛋白多糖和蛋白聚糖等组成。
目前发现MMPs能降解几乎所有的ECM成份。
如MMP-1能降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅹ、Ⅺ型胶原,明胶,蛋白聚糖,纤维蛋白,层黏连蛋白,等;
MMP-2能降解Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原及蛋白聚糖,纤维蛋白,层黏连蛋白,等;
MMP-9能降解Ⅳ、Ⅺ、Ⅴ型胶原,蛋白多糖,明胶,弹力蛋白,层黏连蛋白,蛋白聚糖等。
1.4与肿瘤血管形成的关系:
新生血管的形成包括毛细血管内皮层下基底膜降解、内皮细胞迁移和增殖、新生血管形成和新的基底膜形成等一系列过程。
体外实验表明,在血管形成与肿瘤转移的过程中,血管内皮细胞与肿瘤细胞均能分泌基质金属蛋白酶降解ECM,在肿瘤转移过程中起重要作用,如Ⅳ型胶原酶(MMP-2、MMP-9)参与基底膜降解的过程;
移行过程中间质胶原酶(MMP-1)、多形核胶原酶(MMP-8)能降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原;
MTI-MMP在内皮细胞表面的表达则促使局部胶原和层粘连蛋白降解,肿瘤新生血管形成过程中,许多细胞因子以自分泌或旁分泌的形式相互作用,参与毛细血管的形成过程,其中包括VEGF、bFGF、TGF、HGF等,这些细胞因子能上调内皮细胞uPA的表达,而uPA能激活纤溶酶,并进而激活MMP,同时这些细胞因子也能直接诱导细胞MMP基因的转录,TIMP作为MMP的天然抑制物在多个环节发挥抑制新生血管形成的作用,如阻碍MMP介导的内皮细胞移动、抑制基质中促血管生成因子的释放、防止ECM降解等,体外测定中发现加入过量的TIMP-1或TIMP-2均可阻碍内皮细胞管的形成,进一步研究发现TIMP抑制新生血管形成的作用与其抑制金属蛋白酶的活性无关,TIMP-2能抑制bFGF刺激人微血管内皮细胞(HME)生长的作用,同时发现人工合成的金属蛋白酶抑制剂(BB94)和MMP-2抗体都不能抑制HME细胞的增殖效应。
66kD的TIMP-1聚合物能抑制猴主动脉内皮细胞形成内皮细胞管的能力,但不抑制胶原酶活性近来,TIMP-1和TIMP-2能抑制血管生成素诱导的血管内皮细胞出芽,然而TIMP与MMP在肿瘤新生血管形成中的作用可能涉及更为复杂的机制。
研究发现巨噬细胞产生的MMP-12能分解人纤溶酶原,产生类血管抑素片段,后者是有力的血管形成抑制物。
基质溶素(MMP-7)、Ⅳ型胶原酶产生血管抑素碎片1由此可见TIMP与MMP在肿瘤新生血管形成中起着重要的作用,但其确切机制还有待于进一步研究。
2.1与OSCC的关系:
口腔鳞癌是头颈部最常见的恶性肿瘤,占口腔癌的首位,恶性程度高、侵袭能力强、转移快,而且近年来有发病率增高,发病年龄下降的趋势。
因此研究口腔鳞癌的侵袭转移,提高患者的治愈率和生存率是目前研究的焦点课题。
研究发现有颈淋巴结转移的OSCC比无颈淋巴结转移者有较高水平的MMP-2、9表达。
对96例OSCC组织进行免疫组化研究发现,MMP-2、9表达增强的病例中ECM的染色减弱;
在有侵袭和转移的病例中,MMP-2、9表达增强。
对106例头颈鳞癌手术标本进行检测,均有MMP-2、9的过度表达,而且进一步证实,有MMP-2表达的患者预后较差,
即使是区域淋巴结无转移的患者,也可能较早出现局部复发。
大多数学者的研究结果认为MMP-2表达升高和活性增加与OSCC颈淋巴转移密切相关,但与其病理分级和临床分期无关。
从目前研究的现状看,学者们一致公认的是MMPs不仅可作为OSCC的标志物,而且还可作为评价OSCC侵袭、转移、判断预后的重要指标。
参考文献
[1]PetersenPE.TheworldoralHealthreport2003:
ContinuousImprovementoforalhealthinthe21stcentury-theapproachofWHOglobaloralprogramme[J].CommunityDentOralEpidemiol,2003,31(Suppl1):
3-23
[2]NevilleBW,DayTA.Oralcancerandprecancerouslesions[J].CACancerJClin,2002,52(4):
195-215
[3]GrossJ,LapiereCM.Collagenolyticactivityinamphibiantissues:
atissuecultureassay[J].ProcNatlAcadSciUSA.1962,48:
1014?
C1022
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- MMPs 口腔 关系 研究进展