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临床实习阶段
1.内科
肿瘤内科治疗中常用的药物有化疗药物、激素及内分泌药物、生物反应调节剂、镇痛剂及止吐药、升血药、肝脏毒性防治药物、心脏毒性防治药物、骨溶解抑制剂等。
列举以下10种实习过程中掌握的药物基本信息:
1)阿糖胞苷(Cytarabine)
【临床应用】
1.主要用于急性白血病的诱导缓解及缓解后巩固治疗,对急性非淋巴细胞性白血病效果较好。
2.也用于治疗慢性粒细胞白血病的急变期及恶性淋巴瘤。
3.鞘内注射可用于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。
4.用于眼部带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎等病毒性眼病。
【药理】
1.药效学本药为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药,具有细胞周期特异性,对S期细胞最为敏感,通过抑制细胞DNA的合成而干扰细胞的增殖。
阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转变为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸,前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成,后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷,从而抑制细胞DNA的合成及聚合。
对RNA及蛋白质合成的抑制作用则十分轻微。
此外,本药对单纯疱疹病毒、天花病毒的繁殖亦有抑制作用。
2.药动学本药口服吸收量少,又极易在胃肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用下脱氨而失去活性,故不宜口服。
可经静脉、皮下、肌内或鞘内注射而吸收。
静脉注射后能广泛分布于体液、组织及细胞内。
静脉滴注后约有中等量的药物透入血-脑脊液屏障,脑脊液中药物浓度约为血药浓度的40%。
本药在肝、肾等组织内代谢,被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷,在脑脊液内,由于该脱氨酶含量较低,故其脱氨作用较缓慢。
静脉给药时,半衰期α相为10-15分钟,β相为2-2.5小时;鞘内给药时,半衰期可延至11小时。
在24小时内,所给药物中,约10%以药物原形、90%以尿嘧啶阿糖胞苷形式经肾脏排泄。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药过敏者(国外资料)。
(2)孕妇及哺乳期妇女。
2.慎用
(1)白细胞及血小板计数显著降低者。
(2)有胆道疾病者。
(3)有痛风病史、尿酸盐肾结石病史者。
(4)近期接受过细胞毒性药物或放射治疗者。
(5)肝、肾功能不全者。
3.药物对老人的影响由于老年人对化疗药物的耐受性差,用药需减量并根据治疗反应及时调整药量。
4.药物对妊娠的影响本药有增加胎儿死亡及先天性畸形的危险,故应避免在妊娠初期的3个月内使用。
5.药物对检验值或诊断的影响本药可引起血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血及尿中尿酸量增高。
6.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应密切监测血象、血小板计数、肝功能、骨髓涂片。
【不良反应】
1.胃肠道常见食欲减退、恶心、呕吐、腹泻,有时出现胃炎、口腔和胃肠道溃疡等。
2.血液系统骨髓抑制反应随本药剂量加大而增加,表现为白细胞、血小板减少,最低值出现于用药后7-14日,骨髓象可见巨幼变。
3.肝部分患者可出现轻度肝功能异常,罕见肝细胞坏死。
个别患者可发生高胆红素血症及氨基转移酶升高。
大剂量给药可出现明显肝功能异常及黄疸,可引起肝脏中央静脉及肝小叶静脉闭塞,导致黄疸、肝肿大、腹水及肝性脑病。
4.中枢神经系统少见严重嗜睡。
大剂量用药可发生可逆或不可逆的小脑毒性。
鞘内注射可引起头痛、下肢瘫痪等。
有报道,少数患者出现小脑性构音障碍伴(或不伴)眼球水平震颤;大多数小脑及大脑的并发症可在几日到几周内完全恢复;若每日给予10mg/kg、总量达40mg/kg时,可发生全身性肌肉强直、言语混乱和较明显的震颤。
5.呼吸系统大剂量用药可引起肺水肿、肺功能衰竭。
6.眼用于眼科时,本药的细胞毒性较大,最初可造成角膜上皮下的点状混浊,逐渐发展为点状着色,甚至形成角膜溃疡,因而限制了本药在眼科的广泛使用。
7.其它可有头晕、发热、脱发、皮疹等,还可导致男性生殖功能异常。
2)紫杉醇(Paclitaxel)
【临床应用】
主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌(经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌;经联合化疗失败的转移性乳腺癌或经辅助性化疗后6个月内复发的乳腺癌),对肺癌、食管癌、胃癌、软组织肉瘤、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤、精原细胞瘤等也有一定疗效。
【药理】
1.药效学本药是从短叶紫杉(Taxusbrevis)中提取或半合成的一种抗癌药。
可作用于细胞微管/微管蛋白系统,促进微管蛋白装配成微管,但同时抑制微管的解聚,从而导致微管束的排列异常,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,从而导致细胞死亡。
本药还可在缺少鸟苷三磷酸(GTP)与微管相关蛋白(MAP)的条件下,诱导形成无功能的微管。
在体外人瘤株筛选和实验动物中本药对多种肿瘤均有效,属于广谱抗肿瘤药。
对顺铂、多柔比星耐药者,使用本药也有效。
2.药动学本药静脉滴注后,血药峰值浓度(Cmax)为435-802ng/mL,滴注结束6-12小时后,血药浓度仍可达具有细胞毒活性的水平(85ng/mL)。
血浆蛋白结合率为89%-98%。
在血浆内消除呈二室模型,平均半衰期α相为0.27小时,β相为6.4小时。
主要在肝脏代谢,经胆汁随粪便排泄,仅有少量(约占给药量的13%)以原形从尿中排出。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药过敏者。
(2)孕妇及哺乳妇女。
(3)白细胞计数低于1.5×10×E9/L的严重骨髓抑制者。
(4)中性粒细胞计数低于1×10×E9/L的艾滋病相关性卡波西肉瘤(Kaposi's肉瘤)患者(国外资料)。
2.慎用
(1)有心脏传导功能异常者。
(2)低血压或心动过缓者(国外资料)。
(3)有周围神经病变者(国外资料)。
3.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应定期检查白细胞及血小板计数、肝肾功能、心电图等。
【不良反应】
1.血液系统骨髓抑制是本药主要的剂量限制性毒性。
常见中性粒细胞减少,最低值一般在给药后第11日出现,通常停药后能很快恢复。
偶见血小板减少和血红蛋白下降,与给药的次数和总量有关。
2.神经系统62%的患者可感觉轻度四肢麻木;约4%的患者可出现明显的感觉、运动障碍及腱反射减弱(尤其在使用高剂量时);偶见肌无力;个别报道有癫痫大发作。
3.心血管系统较常见一过性心动过缓和低血压,约30%的患者有心电图异常改变,尚可见严重传导阻滞。
4.肌肉骨骼系统约55%的患者在用药后2-3日出现关节、肌肉疼痛,与所用剂量相关,一般在几日内可恢复。
使用非格司亭(G-CSF)可能会加重肌肉疼痛。
5.肝脏有资料证明,使用本药后约8%的患者有胆红素升高,23%的患者碱性磷酸酶升高,18%的患者丙氨酸氨基转移酶升高。
但目前尚无资料证明本药可造成严重肝功能损害。
6.皮肤毛发几乎100%的患者有轻度脱发。
7.胃肠道常见恶心、呕吐和粘膜炎等,但一般不严重。
8.局部组织药液外漏可致局部静脉炎、蜂窝组织炎。
9.过敏反应轻者表现为皮肤潮红、瘙痒和皮疹。
重者(发生率约2%)表现为呼吸困难、低血压、胸痛、血管神经性水肿、全身荨麻疹等。
3)甲氨蝶呤(Methotrexate)
【临床应用】
1.适用于治疗急性白血病(特别是急性淋巴细胞白血病)、恶性淋巴瘤(特别是非霍奇金淋巴瘤)、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌。
大剂量给药时可用于骨肉瘤。
2.也可用于治疗银屑病。
3.鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病及恶性淋巴瘤的神经系统转移。
【药理】
1.药效学本药是一种抗代谢类抗肿瘤药,属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期。
由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要辅酶,本药作为一种叶酸还原酶抑制剂,主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻,导致DNA的生物合成受到明显抑制。
此外,本药也可抑制胸腺核苷酸合成酶,但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。
2.药动学用量小于30mg/m2时,本药口服吸收良好,1-5小时血药浓度达最高峰;肌内注射后达峰时间为0.5-1小时。
血浆蛋白结合率约为50%。
本药透过血-脑脊液屏障的量甚微,但鞘内注射后,本药到达全身循环较明显。
部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐,部分通过胃肠道细菌代谢。
半衰期α相为1小时;半衰期β相为二室型:
初期为2-3小时,终末期为8-10小时。
主要经肾(约40%-90%)排泄,大部分为药物原形;不到10%通过胆汁排泄。
有少量药物原形及代谢产物以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中可长达数月。
在有胸腔或腹腔积液情况下,本药的清除速度明显延迟;清除率个体差别极大,老年患者更明显。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药过敏者。
(2)孕妇(特别是妊娠初期3个月内)。
(3)营养不良者。
(4)严重肝、肾功能不全者。
(5)有骨髓抑制者。
2.慎用
(1)患有感染性疾病者。
(2)消化性溃疡或溃疡性结肠炎患者。
3.药物对妊娠的影响本药可透过胎盘,导致胎儿流产、早产或畸形,有时胎儿出生数年后才出现迟发反应,故孕妇禁用。
4.药物对哺乳的影响本药可经母乳排泄,因此用药期间应禁止哺乳。
5.用药前后及用药时应当检查或监测严密监测肝功能、肾功能、血常规及血细胞比容、尿常规,必要时行胸部X线检查、肝活检、骨髓穿刺、肺功能试验。
【不良反应】
1.胃肠道常见食欲减退;可出现口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血;偶见假膜性或出血性肠炎等。
2.肝脏可出现黄疸,丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等升高,长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、肝纤维化甚至肝硬化。
3.泌尿生殖系统大剂量给药时,由于本药及其代谢产物沉积在肾小管,可致高尿酸性肾病,此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。
此外,本药可导致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏(尤其是长期应用较大剂量后),但一般多不严重,偶为不可逆性。
4.呼吸系统长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎、肺纤维化,可对症支持治疗。
肺毒性可能是致死性的,也可能不能完全恢复。
5.血液系统主要表现为白细胞和血小板减少,尤其是应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制。
还可出现贫血。
6.皮肤可见皮肤潮红、瘙痒或皮疹等过敏反应,也可有脱发;还可引起日光性皮炎、急性剥脱性皮炎及指甲脱落。
7.中枢神经系统可出现头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥。
鞘内注射或颈动脉滴注偶可引起视物模糊、眩晕、头痛、蛛网膜炎、麻痹、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。
8.眼本药可影响患者的睑板腺而加重脂溢性睑缘炎,部分患者伴有严重的畏光、流泪。
有报道,本药鞘内注射,结合头颅放疗,患者于8-10个月后出现视神经退行性变,最后导致失明。
9.其它本药的致突变性、致畸性和致癌性较烷化剂轻,但长期使用,有导致继发肿瘤的危险。
4)吉西他滨(Gemcitabine)
【临床应用】
主要用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌,也用于治疗膀胱癌、乳腺癌及其它实体肿瘤。
【药理】
1.药效学本药为细胞周期特异性抗代谢类抗癌药,主要作用于S期细胞,也可阻断细胞增殖由G1期过渡至S期。
本药对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。
其抗癌活性与给药方式有关,每日连续给药会导致动物死亡,而抗癌活性很低;如每3-4日给药1次,在非致死量时,对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。
本药在细胞内核苷激酶的作用下转化成下列代谢物:
吉西他滨一磷酸盐(dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP),其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物,dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶,导致脱氧核苷酸(包括dCTP)的浓度降低。
dFdCTP可与dCTP竞争性结合DNA,而细胞中dCTP浓度的降低可促进dFdCTP与DNA的结合,从而阻止DNA的进一步合成。
另外,DNA聚合酶不能清除吉西他滨核苷酸,不能修复合成过程中的DNA链。
通过以上机制,本药干扰DNA合成,使细胞死亡。
2.药动学静脉滴注后,本药很快分布到体内各组织,滴注时间越长,分布就越广,半衰期也越长。
短时间滴注,本药的半衰期约为32-94分钟;滴注结束后5分钟内,本药的血浆峰浓度为3.2-45.5μg/mL,稳定状态下的血药浓度与给药剂量呈线性相关。
本药仅有少数与血浆蛋白结合。
主要在肝脏、肾、血液和其它组织中快速而完全地代谢。
以不到10%的原形及代谢物从尿中排泄,其总清除率为29.2-92.2L/(h·m2),个体差异较大,与性别、年龄相关。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药过敏者;
(2)孕妇及哺乳期妇女。
2.慎用
(1)肝、肾功能不全者。
(2)有骨髓抑制者。
3.药物对儿童的影响尚未进行儿童用药的相关研究。
4.用药前后及用药时应当检查或监测骨髓功能及肝、肾功能。
【不良反应】
1.血液系统可出现轻至中度的骨髓抑制,多为中性粒细胞减少,血小板减少也较常见,还可出现贫血。
2.消化系统可出现肝脏损害(约67%),表现为氨基转移酶异常,多为轻度、非进行性损害;约33%患者出现恶心、呕吐(20%患者需要药物治疗);尚可出现腹泻(8%)、便秘(6%)及口腔溃疡(7%)等。
3.泌尿系统可出现轻度蛋白尿和血尿(约50%),但极少伴有临床症状和血清肌酐等变化。
据报道,尚有不明原因的肾衰竭。
4.心血管系统报道有低血压、心肌梗死、充血性心力衰竭及心律失常,但无明确证据表明是本药所致。
5.中枢神经系统可出现轻至中度嗜睡(10%)。
6.过敏反应可出现皮疹(约25%)、瘙痒(10%),偶报道有脱皮、水泡和溃疡。
静脉滴注时约有1%患者出现支气管痉挛,其发病机制不清,与本药的关系也不明确。
7.其它
(1)约20%患者出现类似于流感的症状,大多较轻、短暂、非剂量限制性,仅1.5%患者症状较重。
最常见表现为发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和畏食,也有咳嗽、鼻炎、多汗、失眠等。
这些表现的发病机制尚不清楚,有报道,水杨酸类药物可减轻这些症状。
(2)约30%患者出现周围性水肿,部分患者出现面部水肿,约1%患者出现肺水肿。
周围性水肿常为轻至中度,几乎不影响用药剂量,部分患者伴有局部疼痛,停用本药后常自行恢复。
引起这种不良反应的机制尚不清楚,没有任何证据表明与心、肝、肾功能受损有关。
(3)约13%患者出现脱发(常为轻度)。
5)依托泊苷(VP-16)
【临床应用】
1.主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞肿瘤。
2.也可用于治疗Ewing's瘤、急性非淋巴细胞白血病、消化道恶性肿瘤。
3.对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、kaposi's肉瘤等有一定疗效。
【药理】
1.药效学本药为鬼臼脂的半合成衍生物,为细胞周期特异性抗肿瘤药。
可作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoⅡ),形成"药物-酶-DNA"复合物,阻碍topoⅡ对DNA的修复,导致DNA复制受阻,从而抑制肿瘤细胞的增殖。
本药主要作用于S期、G2期细胞,使细胞阻滞于G2期。
实验发现,该复合物可随药物的清除而逆转,topoⅡ游离,使损伤的DNA得到修复,抗瘤作用降低,故延长给药时间,可能提高抗肿瘤活性。
2.药动学本药口服后生物利用度平均为48%(25%-74%)。
血浆蛋白结合率为97%,脑脊液中药物浓度(给药2-20小时后)为血药浓度的1%-10%。
半衰期平均为7小时(3-12小时)。
给药总量的44%-60%由肾排泄(其中67%以原形排泄),由胆道随粪便排泄仅占16%。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药过敏者。
(2)白细胞和血小板明显低下者。
(3)心、肝、肾功能严重不全者。
(4)孕妇及哺乳妇女。
2.慎用尚不明确。
3.药物对妊娠的影响动物实验表明本药有致畸性,对人类胚胎很可能也有致畸性,故孕妇不用。
美国FDA妊娠分类为D类。
4.药物对哺乳的影响本药可经乳汁排泄,哺乳妇女最好不用。
5.药物对检验值或诊断的影响用药后可致天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)等升高。
6.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间应定期检查血常规及肝、肾功能。
【不良反应】
1.过敏反应静脉滴注速度过快(每次给药时间低于30分钟),可出现皮疹、寒战、发热、支气管痉挛、呼吸困难等过敏反应。
2.血液系统本药骨髓抑制反应较明显,包括贫血、白细胞及血小板减少,多发生于用药后7-14日,停药20日左右可恢复正常。
严重的中性粒细胞减少是本药剂量限制性毒性。
3.消化系统可有食欲减退、恶心、呕吐、口炎、腹泻等。
肝毒性罕见。
4.皮肤毛发脱发常见。
5.其它可出现心悸、头晕。
[国外不良反应参考]
1.血液系统本药可引起白细胞减少、血小板减少和贫血。
白细胞减少是本药最常见剂量限制性毒性;血小板减少(低于50×10×E9/L)发生率为1%-20%;据报道,贫血发生率为33%。
此外,尚有报道本药可导致白血病[急性粒细胞白血病(AML)及急性早幼粒细胞白血病(APL)]。
2.心血管系统可出现毛细血管渗漏综合征(Capillaryleaksyndrome)、心绞痛、心肌梗死、血栓性静脉炎、充血性心力衰竭和低血压。
快速输注时,1%-2%的患者可发生低血压。
心肌梗死不常见,但使用含有顺铂、长春碱和博来霉素的联合化疗方案时,可致病人严重心肌缺血或心肌梗死。
3.中枢神经系统可有肌张力障碍、脑水肿(由于毛细血管渗漏综合征)。
尚有0.7%-2%的患者发生周围神经病变。
4.胃肠道可有畏食、恶心、呕吐、口炎、粘膜炎、腹痛、腹泻、结肠炎及肠梗阻。
5.肝可引起高氨血症、肝细胞损害和肝坏死。
6.呼吸系统可致呼吸暂停、呼吸困难、支气管痉挛等。
7.皮肤可有脱发(8%-93%)、紫外线回忆(在以前暴露于紫外线的部位于化疗后出现晒伤样反应)、Stevens-Johnson综合征、手-足综合征、剥脱性皮炎和指趾甲病(指趾甲松脱)等。
8.过敏反应0.7%-2%的患者出现过敏样反应,表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和低血压。
6)利妥昔单抗(Rituximab)
【临床应用】
主要用于治疗CD20阳性的B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤。
【药理】
1.药效学本药是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体,为抗肿瘤药。
95%以上B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤有CD20抗原表达,本药与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合,可特异性地诱导淋巴瘤细胞中的B淋巴细胞,使之迅速被清除,从而使肿瘤消除或体积缩小。
此外,体外研究证明,本药可提高耐药的人体淋巴细胞对某些细胞毒性药物的敏感性。
2.药动学B细胞淋巴瘤复发患者单次静脉滴注本药100mg/m2、250mg/m2及500mg/m2后,血药浓度峰值分别为80μg/mL、200μg/mL、500μg/mL。
大部分患者用药后血药浓度在两周内至少可保持于10μg/mL,给药后一个月在血浆中仍能测得本药。
静脉滴注本药375mg/m2,平均血清半衰期、血药浓度峰值、血浆清除率在首次滴注后分别为68.1小时、238.7μg/mL、0.0459L/h,第4次滴注后分别为189.9小时、480.7μg/mL、0.0145L/h。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)对本药或鼠源蛋白过敏者。
(2)孕妇及哺乳期妇女。
(3)儿童。
2.慎用
(1)有药物过敏史者(国外资料)。
(2)血液循环中恶性细胞含量高者(大于2.5×10×E7/L)(国外资料)。
(3)有心肺疾病史者(国外资料)。
(4)曾用过鼠源性单克隆抗体者(国外资料)。
(5)中性粒细胞数计数低于1.5×10×E9/L或血小板数计数低于75×10×E9/L者。
3.药物对儿童的影响本药用于儿童的安全性和有效性尚未得到证实。
4.药物对妊娠的影响已知免疫球蛋白IgG可透过胎盘屏障,故本药不宜用于孕妇,除非用药利大于弊。
5.药物对哺乳的影响已知IgG能分泌到母乳中,故本药不应用于哺乳期妇女。
6.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间,应定期复查血常规及血小板计数。
【不良反应】
1.血液系统可出现血小板减少、中性粒细胞减少。
有报道用药后可发生一过性再生障碍性贫血(纯红细胞再生障碍性贫血)和溶血性贫血。
2.心血管系统可见低血压、心动过速、心动过缓、血管扩张。
3.中枢神经系统可有头痛、乏力、眩晕、失眠、紧张、嗜睡、抑郁等。
4.代谢/内分泌系统有报道,可发生高血糖和周围性水肿。
由于肿瘤体积迅速缩小,可能引起高钾血症、低钙血症、高尿酸血症和高磷血症。
5.胃肠道可见恶心、呕吐、腹痛、腹泻,通常都发生于首次用药。
6.泌尿生殖系统可见排尿困难、血尿。
有报道,可出现急性肾衰竭,重者可死亡,血循环中恶性细胞大于2.5×10×E7/L或与顺铂合用时更易发生。
7.肝有报道,7%的患者乳酸脱氢酶升高。
8.呼吸系统可出现咳嗽、鼻炎和呼吸困难、支气管痉挛,用药后1-4周内发生的急性支气管痉挛、毛细支气管炎和急性肺炎可能与本药有关。
9.皮肤用药过程中可出现盗汗、皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹。
据报道,本药可引起致命的皮肤粘膜反应,如天疱疮、Stevens-Johnson综合征、苔癣样皮炎、大疱性皮炎和中毒性表皮坏死。
10.骨骼肌肉系统可见肌痛、关节痛、骨痛。
11.过敏反应可出现低血压、支气管痉挛和血管神经性水肿等过敏反应。
12.其它
(1)发热:
据报道发生率为49%,多伴有寒战,有时伴肌强直(都发生在输液过程中),输液速度减慢后反应减轻。
有报道,静脉滴注本药时(特别是在首次用药),可能发生严重的甚至致命的输液反应。
(2)感染:
用药后70%-80%患者B淋巴细胞可减少,小部分患者血清免疫球蛋白减少。
约31%患者发生感染。
7)他莫昔芬(Tamoxifen)
【临床应用】
1.治疗雌激素受体或孕激素受体阳性的女性转移性乳腺癌。
2.用作乳腺癌手术后的辅助治疗,以预防复发。
【药理】
1.药效学本药为化学合成的非甾体抗雌激素类抗癌药。
其结构与雌激素相似,存在Z型和E型两个异构体(本药为Z型异构体),两者物理化学性质各异,生理活性也不同,E型具有弱雌激素活性,Z型则具有抗雌激素作用。
如果乳腺癌细胞内有雌激素受体(ER),当雌激素进入肿瘤细胞内并与其结合,促使肿瘤细胞的DNA和mRNA的合成,从而可刺激肿瘤细胞生长。
当本药进入细胞内并与ER竞争结合,形成受体复合物,抑制雌激素的作用发挥,从而可抑制乳腺癌细胞的增殖。
本药治疗晚期乳腺癌有效,国外将本药列为绝经期妇女晚期乳腺癌姑息疗法的第一线药物,其疗效略优于其它同类激素,而不良反应明显较低。
此外,雌激素受体或孕激素受体阳性患者较易出现疗效,接受过化疗者不影响其疗效。
至今尚未证实本药预防原发性乳腺癌是否有效。
2.药动学口服本药20mg后,4-7小时达血药浓度峰值0.14μg/mL。
给药4日或更长时间后,由于肠肝循环,血药浓度可出现第二次高峰。
给药后4-10周开始起效,骨转移者数月才出现疗效。
单次给药,抗雌激素作用约持续数周。
本药在肝脏代谢,主要代谢物为N-去甲基三苯氧胺和4-羟基三苯氧胺。
大部分以结合物形式由粪便排出(约占4/5),少量从尿液排出(约1/5)。
半衰期α相为7~14小时,β相大于7日。
【注意事项】
1.禁忌症
(1)孕妇及哺乳期妇女。
(2)对本药过敏者(国外资料)。
(3)有深部静脉血栓史、肺栓塞史或正在接受抗凝治疗的患者(国外资料)。
(4)有眼底疾病者。
2.慎用
(1)肝功能不全者。
(2)白细胞、血小板减
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