心房颤动抗栓药物治疗进展概要Word文档下载推荐.docx
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心房颤动(房颤是临床上最常见的心律失常之一,是缺血性脑卒中的一个重要独立危险因素[1]。
由非瓣膜性房颤引起的缺血性脑卒中占15%20%[2-3]。
我国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查资料中,房颤患者脑卒中的患病率为17.5%[4]。
因此,对房颤患者,尤其是老年房颤患者,预防缺血性脑卒中的发生尤为重要。
1华法林应用现状
1.1华法林使用存在的问题
临床研究房颤血栓栓塞的多项一级预防试验的荟萃分析显示,华法林可使脑卒中的相对危险降低68%[5]。
指南推荐卒中高危的房颤患者须服用华法林预防血栓栓塞事件,并维持国际标准化比值(INR在23之间[6]。
由于医生及患者对出血风险的担心,频繁监测INR也降低了患者的依从性,临床上华法林应用严重不足,INR达标率更加有限。
近期发表的临床对照试验中,仅60%65%的时间内INR控制在23之间,而实际上,这一数字可能<50%。
国内同期研究显示,房颤患者华法林使用率仅为2%;
房颤住院患者中华法林使用率为6.6%[4]。
1.2华法林的局限性和风险
华法林的局限性主要是由于其药代动力学的不可预测性造成的,其代谢受基因、药物之间的相互作用和含有维生素K食物的影响。
华法林的起效慢,治疗窗口窄,必需常规进行监测并调整剂量保证INR在目标范围内,抗凝不足时卒中风险增加,抗凝过度则出血风险增加。
Hylek等[7]研究提示对于>80岁高龄房颤患者,CHADS评分增加,缺血性卒中和出血性卒中风险均明显增加,高龄患者服用华法林第一年严重出血率高达13.1%。
不同人种抗凝强度亦有区别,Shen等[8]研究表明,亚裔
房颤服用华法林脑出血的风险是白种人的4.06倍。
Heneghan等[9]研究提示尽可能多地监测可增加INR达到靶目标的比例,每周检测1次可使80%INR达到靶目标范围,而每月检测1次仅50%达到靶目标范围。
1.3华法林的初始剂量
ACCP8推荐华法林的初始剂量为510mg,随后根据INR调整剂量,首次服用华法林后23d查INR;
对于INR值稳定的患者,至少4w查1次[10]。
Anderson等[11]尝试根据基因测定结果并结合年龄、性别、体重决定患者华法林初始剂量,然而结果表明基因测试组同常规用药组INR达标比例无统计学差异,ACCP8不推荐使用药物基因测定指导华法林初始剂量的选择。
即使在近期临床研究中INR在治疗范围内的比例仅有63%68%。
在临床实践中,INR在目标范围内的时间更少。
2新型抗凝药的研制
人们一直在努力探索能替代华法林的新型抗凝药物。
理想的抗凝药物应该满足以下条件:
疗效与华法林相似;
出血等并发症更少;
固定剂量口服、治疗窗宽、与食物药物无相互作用、不用监测等。
与肝素或华法林那样作用于多个凝血因子不同,目前正在研究的新型抗凝药物多数仅抑制单个凝血因子,靶点涉及凝血瀑布中的很多环节,最重要的两个治疗靶点是Ⅱa和Ⅹa。
研究表明,直接凝血酶抑制药和Ⅹa因子抑制药已显示了良好的抗凝效应和安全性,且服用方便、无需常规监测,有望取代华法林成为未来抗凝治疗的主流药物。
目前正在进行的房颤抗栓治疗临床评价的新型抗凝药包括希美加群(ximelagatran(已撤市和达比加群酯(dabigatran以及利伐沙班(rivaroxaban、阿哌沙班(apixaban等。
2.1直接凝血酶抑制药
2.1.1希美加群希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制药,在静脉血栓栓塞(VTE的防治及房颤抗栓治疗中进行了多项临床研究[12-15]。
SPOR-TIF系列研究证实希美加群在VTE的防治和房颤血栓栓塞预防中均取得了良好的疗效,至少与华法林相当,而安全性更好。
遗憾的是,EXTEND研究发现持续应用希美加群35d后肝脏毒性风险增加,从而直接导致厂家(阿斯利康2006年将该药撤除市场[16]。
2.1.2达比加群酯达比加群酯为第二代直接凝血酶抑制药,在2009年8月ESC年会上公布的RE-LY试验证实了达比加群酯卒中或体循环栓塞的预防效果优于华法林[17]。
达比加群酯(150mg,bid可显著降低房颤患者的卒中或栓塞性疾病发生风险,达34%(P<0.001,而达比加群酯(110mg,bid与华法林相似;
达比加群酯的两个剂量颅内出血、总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林;
达比加群酯(110mg,bid组大出血发生率较华法林组降低20%(P=0.003。
达比加群酯抗凝疗效至少不劣于华法林,甚至优于华法林,而总出血并发症少于华法林。
另外达比加群酯两个剂量随机化后ALT或AST>3倍正常上限的累计风险与华法林组无显著性差异,提示达比加群酯无肝脏毒副反应;
常见不良事件中达比加群酯仅胃肠不适高于华法林,其他不良事件(如呼吸困难、眩晕等均与华法林相当。
正如Gauge教授在《新英格兰医学杂志》的一篇述评中的评价一样“RE-LY值得信赖”[18]。
紧跟RE-LY试验之后,美国血液学协会2009年会上公布的RECOVER试验进一步证实了达比加群酯和华法林预防急性深静脉血栓复发和肺栓塞中具有相同的疗效,而达比加群酯组出血发生率更低[19]。
2010年9月20日FDA心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9ʒ0票建议FDA批准达比加群酯用于房颤患者卒中的预防,2010年10月19日FDA批准了达比加群酯用于AF卒中的预防。
美国心脏病学会基金会(ACCF/美国心脏协会(AHA/心律学会(HRS2011房颤治疗指南[20]建议:
具有卒中或外周栓塞危险因素的房颤患者,且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病,无严重肾功能不全(肌酐清除率<15mL·
min-1或严重肝脏疾病(影响基线状态的
凝血功能,达比加群酯可以作为华法林的替代治疗预防卒中和外周栓塞(I,B。
2.2Ⅹa因子抑制药
2.2.1艾卓肝素(idrapatinux艾卓肝素是间接Xa因子抑制药,为一种长效戊糖,每周皮下注射1次。
VTE治疗的临床研究显示艾卓肝素(2.510mg与华法林的疗效相似,严重出血发生率呈剂量依赖性。
2008年初公布的AMADEUS研究[21],评价了艾卓肝素每周1次与调整剂量的华法林预防心房颤动血栓栓塞的疗效,结果提示两者疗效相当,但艾卓肝素出血发生率明显增加,尤其是老年患者和肾功能不全的患者,该研究不得不提前终止。
针对艾卓肝素半衰期长,发生出血难以逆转的缺点,目前正在研发一种生物素化艾卓肝素,增加了生物素配基后使得药物可通过特异性拮抗药物迅速逆转。
评价艾卓肝素和生物素化艾卓肝素治疗深静脉血栓(DVT的生物等效性研究正在进行中。
同时Ⅲ期临床试验CASSIOPEA研究评价生物素化艾卓肝素与华法林治疗肺栓塞(PE的研究正在入选病人。
2.2.2利伐沙班(rivaroxaban利伐沙班是现有口服直接Xa因子抑制药中研究证据较多的药物。
利伐沙班对血小板聚集没有影响,能有效抑制游离及与血栓结合的Xa因子。
该药耐受性好、起效快,以双通道清除,1/3通过肾脏清除,2/3通过肝脏代谢。
临床中药物相互作用少,对QT间期也没有影响。
在整形外科术后VTE预防和治疗的RECORD系列试验显示,与依诺肝素相比,利伐沙班可显著降低症状性VTE和死亡的发生率;
同时无显著增加大出血发生风险[22-24]。
利伐沙班(一种Ⅹa因子抑制药房颤卒中预防研究(ROCKETAF共入选14264例房颤患者,中国有近30家医院参与该研究,该试验旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中预防和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性。
在刚刚召开的2010年AHA(美国心脏病学会年会上公布的结果显示[25],确定服药的患者中,与华法林治疗组相比,利伐沙班治疗组患者卒中和血栓形成发生率较低;
基于意向性治疗分析,利伐沙班亦不劣于华法林。
两组主要
出血并发症发生率相似,利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。
该结果提示,对于非瓣膜病导致房颤患者的卒中预防,利伐沙班与华法林疗效相当,且不增加患者出血风险。
值得注意的是,同之前RE-LY,ACTIVE等房颤卒中预防的相关研究相比,该研究入选患者的年龄更大(平均73岁,CHADS
2
评分更高(两组分别为3.48和3.46,属于房颤卒中的极高危人群。
尽管华法林在房颤卒中的预防做出了重大贡献,但是由于其自身的局限性,必将淡出历史舞台,逐渐被正在研发和上市中的新型抗凝药物取代,利伐沙班是其中很有希望的一个。
2.2.3阿哌沙班(apixaban阿哌沙班对Xa因子具有高度选择性,口服生物利用度高,代谢性清除率低,通过多个途径排泄包括肾脏和肠道清除。
已有研究表明阿哌沙班在整形外科术后预防DVT的疗效及安全性[26-27]。
目前正在进行的ARIS-TOTLE研究评价阿哌沙班(5mg,bid与华法林在预防非瓣膜性房颤患者卒中的疗效和安全性,计划入选18000例房颤患者,预计在2011年4月完成;
另外,对于不适合或不愿意服用华法林的房颤患者,正在进行的AVERROES试验将比较阿哌沙班与阿司匹林预防卒中的疗效及安全性,计划入选5600例,2010年ESC年会上公布的该研究的中期随访分析表明,对于不能服用或不能耐受华法林的房颤患者,阿哌沙班预防卒中和外周栓塞显著优于阿司匹林,试验已提前终止[28-29]。
3推荐CHADS
评分,提高抗凝药使用率
倾向于推荐简单实用的CHADS
评分方法,
CHA
DS
VAS
C
评分仅供医生参考;
抗凝强度尚缺乏循证证据;
对于我国房颤治疗而言,如何提高华法林和新型抗凝药使用率更重要。
抗凝在房颤治疗中最为重要,也是欧美指南的
最大异处。
美国指南推荐CHADS
评分,而欧洲指
南CHA
评分,增加了性别为女性作为评
估变量。
根据欧洲指南,CHA
评分为1
分应使用华法林或阿司匹林,0分使用阿司匹林或
不用药。
评分为0分的房颤患者仅占5%左右,按照欧洲指南,90%95%的房颤患者均可以服用华法林,这将使抗凝治疗适应证扩大约50%。
根据美国指南,100例患者中须接受抗凝治疗者约为60%,而根据欧洲指南,这一比例将升高至75%95%。
在美国,接受抗凝治疗的房颤患者占50%60%,而这一比例在我国仅约为5%,即使根据CHADS
评分对患者进行评估也很难升至50%60%。
在临床实践中,评分工具的简单实用可能更
为重要,故较倾向于根据美国指南使用CHADS
评
分,而CHA
2DS
评分仅供医生参考。
除美国和欧洲指南外,日本指南指出,所有房颤患者的INR靶标为2.03.0,≥75岁患者的INR靶标为1.62.6。
我国尚缺乏权衡患者栓塞和出血风险的证据,临床考虑到出血问题,倾向于较为保守,实际并无证据。
日本散在的、非大样本研究提示,当INR>2.5时,出血风险显著增加,但并无相关严格的大样本试验加以证实。
何种抗凝方法可真正改善房颤患者预后并无充分证据。
新型抗凝药已在欧美逐步用于房颤治疗,其作用和不良反应方面较华法林均有一定优势,拓宽抗凝适应证可能利大于弊,但也仅为推论。
对于我国房颤治疗而言,与其他方法相比,如何提高华法林和新型抗凝药使用率更为重要。
总之,新型抗凝药预防房颤卒中近年均取得已突破性的进展。
临床试验已经证实达比加群酯和利伐沙班在房颤卒中预防的作用不劣于华法林。
这些新型抗凝药物的问世有可能革命性的改变目前房颤抗栓治疗的现状。
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胰岛素的不良反应
【作者】刘超1王昆2
1南京医科大学第一附属医院内分泌科(南京210029
2江苏省中西医结合研究院内分泌科(南京210028
【摘要】随着生物科学技术的进步,胰岛素已从单一的动物源性制品发展至目前的人源性及其胰岛素类似物等多种类型,注射方式也更为简单和人性化,为糖尿病治疗提供了极大的便捷。
但是长期胰岛素治疗所带来
的低血糖反应、体重增加、胰岛素水肿、胰岛素过敏等给患者造成了诸多不良影响。
胰岛素类似物的使用
在一定程度上减少了上述不良反应的发生,但其对肿瘤的影响仍未完全明确。
【关键词】胰岛素;
胰岛素类似物;
不良反应;
致癌作用
【中图分类号】R977.15【文献标识码】A
【文章编号】1672-3384(2011-03-0005-04
胰岛素对于糖尿病患者的血糖控制及其并发症的预防具有极其重要的作用,临床应用广泛。
櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅
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