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;
Heck,R。
F.;
Tetrahedron1972,37,2320
Mori和Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应:
Mori,M。
;
Ban,K。
Tetrahedron1977,12,1037
经过三十多年的发展,Heck反应的应用也越来越广泛。
每一类反应根据其特点的不同由可以分成几类.
2.分子内的Heck反应
2.1生成烯基取代的反应
该类反应主要用于生成环外双键。
环外双键是合成上一大难题,该反应成功的应用具有重大意义。
目前已有合成的报道。
Danishefsky,S。
J。
J.Am。
Chem.Soc。
1993,115,6094
该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。
J.J。
Am。
Chem。
Soc。
1996,118,2843
2。
1分子内Heck反应化生成环外双键示例
Astirredsolutionof1(98mg,0。
19mmol),triethylmine(0。
32mL,2。
3mmol)andcatalytictetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)(ca。
5mg,4μmol)in2。
4mLofacetonitrilewasheatedat80℃inasealedtubeunderanargonatmospherefor10h。
Thereactionmixtureturneddarkorangeafterca。
10min,andthecatalystplatedoutonthewallsofthetubeasashinylayerofpalladiummetaluponcompletionofthereaction。
Thereactionmixturewascooledtoroomtemperature;
thereactionwasquenchedwithaqueousNaHCO3(15mL),andthemixturewasextractedwithEtOAc(4×
10mL).TheorganicextractswerewashedwithaqueousNaHSO3(1×
15mL),water(1×
15mL),andbrine(1×
15mL)anddriedoverMgSO4.Filtration,concentration,andpurificationoftheorangeresiduebyflashcolumnchromatography(45:
55Et2O/hexanes)gave66mg(90%)of19asacolorlesssolid:
mp193-194℃;
Rf=0.29(8:
2Et2O/hexanes)。
2形成季碳中心的反应
从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用.1989年,Shibasaki和Overman首先报道不对称Heck反应.
J。
Org。
Chem。
1989,54,4738
同一年,Overman及其工作组首先利用Heck反应合成了手性季碳原子.
1989,54,5846
像天然产物physostigmine的合成,成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。
Matsuura,T。
Overman,L。
E。
Am。
Soc.1998,120,6500
1分子内不对称Heck反应示例
AmixtureofPd2(dba)3·
CHCl3(360mg,0。
347mol),(s)—BINAP(504mg,0。
809mol),andN,N—dimethylacetamide(DMA,21mL)wasstirredatroomtemperaturefor65min。
Totheresultingorangesolutionwasaddedasolutionofcompound1(1。
82g,3。
51mol),1,2,2,6,6—pentamethylpiperidine(3。
2mL,18mmol),andDMA(18mL),andthereactionwasheatedat100℃for90min。
Theresultdarksolutionwaspouredintohalf—saturatedaqueousNaHCO3(100mL)andextractedwithether(3×
150mL)。
Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine(100mL),dried(MgSO4),andconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbysgc(9:
1→1:
1hexane-EtOAc)togiveoxindoleenoxysilanecompound2(1。
29g,94%)asa98:
2mixtureofgeometricisomers:
[α]25D–81o(c0。
61C6H6)。
3多烯大环的合成
分子内Heck反应形成的多烯大环化合物(大于13)。
Zeigler就利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物。
Zeigler,F。
Tetrahedron,1981,37,4035
也有多烯经过多次分子内Heck反应,一步构建多个碳碳键和多元环。
Overman就成功应用Heck反应一步构建了二个环和二个季碳中心。
Overman,L。
E.J。
Soc.,1999,121,5467
2.1Heck反应用于合成大环多烯示例
Asolutionofvinyliodide1(740mg,1.35mmol)andTHF(75mL)wasdegassed(Ar,evacuate—refill),andPh3P(107mg,0。
41mmol),Ag2CO3(410mg,1。
5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0.20mmol)wereadded.Theresultingsuspensionwasstirredatroomtemperaturefor15minandthenheatedat65℃inasealedtubefor12h。
Ablacksuspensionresultedafter10-20minat65℃.AfterGCanalysisofafilteredaliquotshowedthatthereactionhadnotproceededtocompletion,additionalPh3P(107mg,0.41mmol),Ag2CO3(410mg,1。
5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0。
20mmol)wereadded,andtheblacksuspensionwasstirredinasealedtubeat65℃foranadditional6h。
Thesuspensionwasthencooledtoroomtemperatureandfilteredthroughaplugofsilicagel(1.5cm×
12cm,EtOAc),andthefiltratewasconcentratedtogivethecrudeHeckproductasayellowoil。
ThissamplewasdissolvedinTHF(4mL),andTBAF(1。
0MsolutioninTHF,2.0mL)wasadded.Theresultingsolutionwasmaintainedatroomtemperaturefor20handquenchedwithsaturatedaqueousNH4Cl(20mL)。
TheresultingmixturewasextractedwithCH2Cl2(3×
20mL),thecombinedorganiclayersweredried(NaSO4),filteredandconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbyflashchromatography(4:
1hexanes-EtOAc)toprovide370mg(90%)oftricyclicallylicalcohol2asapaleyellowoil:
Rf=0.25(5:
1hexanes—EtOAc)。
3.分子间的Heck反应
3。
1常规分子间Heck反应
端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应,是研究最早的一类反应.这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。
该类反应在卤代物中,卤素的β位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。
主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时,氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应,因此仅有消除产物.卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应.但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应,例如:
卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。
该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物,碘代物相对溴代物反应活性要高。
氯代物反应活性很差(几乎不反应或者收率很低)。
在取代碘代物参与的反应中,取代基可以很广泛的使用,但邻位的苯甲酰基取代碘化物很难反应。
当有强烈供电子基团时,芳基溴参与的反应收率也很低。
其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。
当使用P(o—tol)3作为配体时,可以有效的避免配体的季化。
另外,当有强烈的供电子基团时,烯烃的活性也很重要。
低活性烯烃参与的反应收率也较低。
决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。
一般情况下,取代基越大,数目越多,反应速度越小,收率越低。
当一些烯烃反应活性较差时,通常可以得到卤化物二聚的副产物。
一般说来,共轭二烯和α,β—不饱和羰基化合物的活性高于立体相似的单烯化合物。
例如卤代烯烃与丙烯酸的反应速度远大于丙烯腈,而丙烯腈的活性又高于丙烯缩醛。
在大多数情况下,Pd—H的消除符合Curtin—Hammett动力学控制规则,即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例.一般情况下,除非R特别小(如–CN),反式异构体是主要产物,(见下例).其选择性甚至超过Wittig—Horner反应。
但由于存在异构化,热力学控制时常常产生二者的混合物,从而导致例外的情况出现。
而烯丙基醇与卤代化合物发生分子间Heck反应,通过一系列消去—加成过渡态,可以得到羰基化合物.
目前,我们应用该反应最多的是芳基卤代物和α,β-不饱和羰基化合物之间的偶联反应,通过催化剂、配体的选择及反应条件的优化,一般都能以合适的收率得到Trans偶联产物。
1Pd(OAc)2—P(o-tol)3体系用于不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作三
Amixtureof3—bromoquinoline(2。
08g,10.0mmol),methylacrylate(1。
08g,12.5mmol),palladiumacetate(23。
6mg,0。
1mmol),tri(o-tolyl)phosphine(0。
122g,0.4mmol)andtriethylamine(3。
62g,35。
8mmol)washeatedunderargoninaheavy—walledPyrextubeat100。
deg.C.for6h。
ThecooledreactionmixturewasdilutedwithDCM(60ML)anddistilledwater(30ML)。
Theorganiclayerwaswashedwithdistilledwater(3*25ML)。
TheaqueouslayerwasextractedwithDCM(25ML)。
Thecombinedorganiclayersweredriedoversodiumsulfateandconcentratedunderreducedpressuretogiveapaleyellowsolid。
PurificationbyrecrystallizationwithEtOAcandhexanesgaveanoff-whitecrystallinesolid(1.82g;
85percent):
2不饱和酮的Heck反应标准操作
Amixtureof4-bromotoluene(10。
0mmol),Cyclohex—2—enone(10mmol),palladiumacetate(0。
1—0.5mmol),tri(o-tolyl)(0。
2—1mmol,催化剂的2-4倍的量)andDIEA(30mmol)inDMF(30mL)washeatedunderN2at100oCfor6—12h。
Thereactionmixturewascooled,dilutedwith50mLofwaterandextractedwithether(2x50mL)。
Thecombinedorganicportionwaswashedwithbrinesolution,driedoveranhydrousmagnesiumsulfateandfinallyfiltered。
Evaporatationofthevolatilesunderreducedpressurepurificationwithcolumnchromatographytogivetheproduct。
Note:
有时可以分离到双键还原的产物。
3.1。
3杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作一
AsuspensionofArBr(68。
4mmol),Pd(dppf)Cl2(5g,6.84mmol),tetrabutylammoniumiodide(30g,82mmol)andK2CO3(28g,205mmol)inN,N-dimethylformide(130mL)wasdegassedviathreevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylate(17。
6g,205mmol),themixturewasstirredat100oCovernight。
Tothemixturewasaddedwater;
theaqueouslayerwasextractedwithEt2O(3×
100ml)。
Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytoaffordtheproduct(,yield~50%).
4杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的Heck反应标准操作二
AsuspensionofArBr(170mmol),Pd(OAc)2(1.9g,8。
5mmol),tetrabutylammoniumiodide(55。
0g,170mmol)andKOAc(5。
01g,511mmol)inN,N-dimethylformide(200mL)wasdegassedviathreevacuum/nitrogeningresscycle,andthenaddedmethylacrylate(46。
0mL,511mmol),themixturewasstirredat100oCovernight.Tothemixturewasaddedwater;
300mL)。
Thecombinedorganicphaseswerewashedbybrine,driedoverMgSO4,filteredandconcentrated。
Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytoaffordtheproduct(15g,yield50%)。
Pd(OAc)2的质量有时是实验成败的关键,
5芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反应合成反式3-芳基不饱和酸示例
Asolutionofcompound1(2.8g,10mmol),compound2(0。
9mL,12.5mmol),Pd(OAc)2(0.022g,0。
01mmol),Et3N(3。
5mL,25mmol)and4mLacetonitrilewasheatedinasteambathfor1hour。
Afterthereactionmixturehadbeencooled,itwasdilutedwith250mL10%aq.HCl.Thesolidformedwascollectedbyfiltrationandre—crystallizedfromethanoltogivecompound3(1。
86g,yield82%),mp215—216。
5℃。
6非共轭双键Heck反应示例
Typicalprocedureforthepreparationofcinnamaldehyde:
Toastirredsolutionofp-iodoanisole(0。
117g,0。
5mmol)in2。
0mLofDMFwereaddedacroleindiethylacetal(0.229mL,1.5mmol),nBu4NOAc(0.302g,1。
0mmol0,K2CO3(0.104g,0.75mmol),KCl(0.037g,0。
5mmol),andPd(OAc)2(0.003g,0.015mmol).Themixturewasstirredfor1。
5hat90oC.Aftercooling,2NHClwasslowlyaddedandthereactionmixturewasstirredarroomtemperaturefor10min.Then,itwasdilutedwithetherandwashedwithwater。
TheorganiclayerwasdriedoverNa2SO4andconcentratedunderreducedpressure。
Theresiduewaspurifiedbychromatography(silicagel,35g;
n—hexane/ethylacetate90/10v/v)togive0.071g(88%)ofp-methoxycinnamaldehyde.
3.2不对称分子间Heck反应
1992年,TamioHayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应.
TamioHayashi,Pure&Appl。
1992,64(3),421—427
碱对芳基花产物的对应选择性有一定的影响.例如,用高位阻的强碱性1,8—双(N,N-二甲氨基)萘时,其1a的对应选择性超过96%ee。
若用2,6—二甲基吡啶作碱时,1a的对应选择性为69%ee。
3.3非常用离去基团的Heck反应(IrinaP.BeletskayaChem。
Rev.2000,100,3009-3066)
Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺,条件温和,是很实用的芳基化反应.
Beller,M。
Kuehlein,K。
Synlett。
1995,441
碘盐参与的Heck反应条件也比较温和,用水作溶剂反应较快,适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。
对于二芳基碘盐的Heck反应,一般常温下得到一取代的产物,回流条件下得到二取代产物。
Kang,S。
-K。
J.Org.Chem。
1996,61,2604
酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可,无需膦催化剂,而且所需钯催化剂用量极少(0.005mol%)。
Spencer,A。
J.Organomet.Chem
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