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这类抗生素在我国应用的时间还比较短,但近年来使用越来越广泛。
为促进碳青霉烯类抗生素的合理应用,本文对该类抗生素的药物特性和临床应用做一概述。
1结构特点
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类非典型β-内酰胺类抗生素。
其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳原子所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键;
另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明,正是这个构型特殊的基团,与通常青霉烯的顺式构象显著不同,使该类化合物具有超广的抗菌谱、极强的抗菌括性,以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
2药理学特性
2.1作用机制
碳青霉烯类抗生素的作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶即青霉素结合蛋白(PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。
碳青霉烯类与PBP结合紧密而显示出很强的杀菌活性。
如亚胺培南与PBP的结合,尤其是PBP2的亲和力很强,阻碍细胞壁的合成,可使细菌迅速肿胀、溶解。
美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位,主要是与PBP2和PBP3紧密结合。
帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3,对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。
而厄他培南与大肠杆菌的PBP2和PBP3有极强的亲和力。
2.2抗菌活性
碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类,抗菌谱覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌,其最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近。
但它们对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差[1]。
总体抗菌活性比较,抗革兰阴性菌的活性顺序为:
美罗培南≥厄他培南>帕尼培南≥亚胺培南。
但厄他培南对非发酵菌铜绿假单胞菌和不动杆菌的疗效较差。
帕尼培南对铜绿假单胞菌的疗效较差,约为亚胺培南的1/4,美罗培南的1/8。
抗革兰阳性菌的活性:
亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南[2][3]。
比阿培南为近年来上市的碳青霉烯类,比阿培南对革兰阳性菌的活性不如亚胺培南,但优于美罗培南;
对革兰阴性菌的活性不如美罗培南,而优于亚胺培南;
抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南和美罗培南强[4]。
根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类,见表1。
表1碳青霉烯类抗生素分类[5]
特点
药物
第一类
对非发酵G-杆菌作用有限,适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染
厄他培南
第二类
对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效,适用于医院获得性感染
亚胺培南
美罗培南
比阿培南
帕尼培南
第三类
除第二类的菌谱以外尚对MRSA有效
未上市
2.3药代动力学
亚胺培南易被肾脱氢肽酶(DHP-1)水解而失效,需与DHP-1抑制剂西司他丁1:
1联合应用,阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。
帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好,但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌,从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。
故需与倍他米隆合用,竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌,从而降低其在肾皮质的浓度,减低帕尼培南的肾毒性。
美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定,可单独使用。
碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数见表2,可以看出该类药物一次给药0.5g或1g可在体内达到良好分布,如痰液、肺组织、肠腹腔内等。
其中美罗培南在脑脊液中的浓度较高,且在脑脊液中的清除率明显低于血中;
帕尼培南在化脓性脑膜炎急性期脑脊液中的浓度可超过大多数致病菌的MIC,这也是两者可以用于中枢神经系统感染的原因之一。
碳青霉烯类抗生素的半衰期约为1h,但厄他培南除外,其半衰期约为4h,是同类药物中半衰期最长的,故一天给药一次即可满足感染的治疗,耐受性好。
该类药物主要以原型从肾排泄,所以肾功能减退者就可能使其在体内蓄积,半衰期延长;
故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。
表2碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数[1]
药物名称
在体内的分布
血浆峰浓度
(μg/ml)
蛋白结合率(%)
血浆半衰期(h)
排泄途径
可透过胎盘,在各组织中浓度较高,但在脑脊液中浓度较低
35(单剂量0.5g)
13-20
1
尿液60-80%
可分布到各组织间隙,在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高,脑脊液中的浓度也较高,且在脑脊液中的清除率(t1/2为7.4h)明显低于血中
54.8(单剂量1g)
20
尿液80%
易渗透入肺组织和皮肤水泡液
56.8(单剂量1g)
95
4
尿液76%
在正常人脑脊液中浓度较低,但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC
27.5(单剂量0.5g)
3.9
尿液30%
可渗透入各种组织(如肺部组织)和体液中(如痰液,胸腔积液,腹腔液体中)
17.1(单剂量0.3g)
3.7-10.2
尿液60-70%
2.4抗生素后效应(PAE)
本类抗生素为时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。
对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应(postantibioticeffects,PAE)。
美罗培南对阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌及大肠杆菌可产生长达4h的PAE。
帕尼培南和亚胺培南对金葡菌、粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的PAE分别为2.18、1.69、2.58、2.67h和1.42、1.44、1.72、2.09h,可见帕尼培南对此4种菌的PAE显著长于亚胺培南[6]。
厄他培南对肺炎链球菌的PAE为2.4h,对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和阴沟肠杆菌的PAE分别为1.5和0.3h,但对流感嗜血杆菌和大肠埃希菌几乎无PAE[7],原因不明。
比阿培南对金葡菌、铜绿假单胞菌的PAE为1.7-3.0h[8]。
PAE的存在提示,当血药浓度低于MIC时,细菌生长仍持续受到抑制,故在临床设计给药方案时,可适当延长给药间隔,而不降低疗效。
故本类药物每天给药2~3次即可满足中重度感染的需要。
2.5与内毒素的关系
该类药物可诱导细菌产生内毒素,其诱导作用与PBPs作用点相关。
亚胺培南作用于PBP2,只诱导少量内毒素释放。
美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3,诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。
血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。
虽然机体具有清除内毒素的能力,但对一些病情危重的严重感染病人,血液中的内毒素的量若超过机体自卫系统的清除能力,则可导致不同程度的内毒素血症,所以临床在治疗选择用药时应考虑这些相关因素[9]。
2.6耐药性
目前细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低,常见病原菌对它们的敏感率相当高。
2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示厄他培南、亚胺培南、美罗培南对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)检出率较高的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌以及其他肠杆菌科细菌都很敏感,耐药率<
5%。
铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类的耐药率比较高,铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.5%和25.2%,不动杆菌属对两者的耐药率分别为50.0%和52.4%[10]。
比阿培南对铜绿假单胞菌的耐药率比亚胺培南和美罗培南低,对不动杆菌属的耐药率与亚胺培南和美罗培南相差不大[11]。
临床致病菌对不同的碳青霉烯类抗生素的耐药机制情况见表3。
其中亚胺培南和美罗培南的耐药机制并不完全相同,故对亚胺培南耐药的菌株对美罗培南仍有一定的敏感性,如对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌对美罗培南仍敏感。
表3碳青霉烯类抗生素的耐药机制比较[12][13][14]
菌株产生碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)
+
PBP亲和力降低
ND
孔蛋白通道减少,对抗生素的通透性下降
外排泵机制的上调
﹣
3临床应用
该类药物属于“特殊使用”的抗菌药物,不宜随意使用,临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重的后果。
碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者:
①重症感染,包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者,在病原体明确前,为了尽量覆盖可能的病原菌,常作为经验性治疗的首选药物,病原明确后可继续使用,也可“降阶梯治疗”。
②多重耐药菌感染的治疗,如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
③第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。
3.1亚胺培南
本品是最早应用于临床的药物,对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染的有效率在95%以上,对软组织、骨关节和腹腔内感染的有效率超过90%,下呼吸道感染的有效率为85%,细菌清除率为76%~92%。
本品不适合用于脑膜炎的治疗,不得与阿昔洛韦联用[9]。
3.2帕尼培南
临床研究证实本品对呼吸系统感染、泌尿系统感染、外科、妇产科感染、儿科呼吸及泌尿系感染等均有较好的疗效。
帕尼培南治疗慢性呼吸道感染总有效率为91.7%,尿路感染的总有效率为97.1%,皮肤、软组织感染的临床总有效率为78%,妇产科感染的有效率为94.2%,外科领域感染的有效率为87.1%。
儿科领域的各种感染对检出病原菌的有效率为97.3%,对未捡测出病原菌的有效率为94.8%;
本品治疗小儿化脓性脑膜炎的有效率和痊愈率均为100%,故本品是治疗儿科感染既安全又有效的抗生素[15]。
3.3美罗培南
适用于治疗由单一或多种细菌引起的成人及儿童感染、重度肺炎、院内获得性肺炎、其他抗生素治疗无效的尿路感染、脑膜炎、败血症等。
江德鹏等[16]用美罗培南作为首选治疗医院获得性肺炎取得良好的效果,66.04%的患者治愈或好转。
刘又宁[17]等进行的美罗培南治疗细菌感染的多中心临床研究,结果显示其对重度下呼吸道、泌尿系、烧伤创口感染等疾病的总有效率为89.36%。
另外,美洛培南对引起细菌性脑膜炎的细菌有很强的活性,且向脑脊液的渗透性较好。
分别使用美洛培南和头孢噻肟治疗56例成人细菌性脑膜炎,美洛培南组在可评价的23例中临床有效率和细菌清除率均为100%。
对98名3月~14岁患细菌性脑膜炎的儿童,治疗后细菌清除率为100%[18]。
目前美罗培南已经被美国FDA批准在大于3个月的小儿的细菌性脑膜炎中使用。
3.4厄他培南[19]
厄他培南(1.0g/d)被批准用于治疗腹腔感染、皮肤和皮下组织感染、急性盆腔感染、复杂尿路感染、社区获得性肺炎以及无并发骨髓炎的糖尿病足感染。
在腹腔感染的研究中显示,厄他培南组和哌拉西林-他唑巴坦组的有效率相同,而在非阑尾感染、腹膜炎和术后感染病例中,厄他培南的疗效超过哌拉西林-他唑巴坦,两组有效率分别为83.8%、68.8%、83.3%和73.6%、75.0%、40.9%。
在对于社区获得性肺炎治疗的研究中,两项试验在入选的866例患者中比较了厄他培南(1g,静脉给药,每日1次)和头孢曲松(1g,肠外给药,每日1次)的疗效,发现疗效相似。
但是在亚组分析时发现对于老年患者(>
65岁)厄他培南的疗效优于对照组。
国际指南也因此推荐厄他培南每次1g,每天1次用于复杂腹腔感染、复杂尿路感染、急性盆腔感染、复杂皮肤和软组织感染以及肺炎(包括社区获得性肺炎和早发的医院获得性肺炎)。
3.5比阿培南
比阿培南对下呼吸道感染、复杂泌尿系感染及重症复杂腹腔感染等的疗效比较显著。
杨帆等[20]进行的比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验,结果显示本品对细菌性肺炎有效率为90.0%,尿路感染的有效率为83.0%。
赵立[21]等2007-2008年进行的临床试验结果显示,注射用比阿培南治疗呼吸系统感染的有效率为91.67%,泌尿系统感染的有效率为95.65%。
4.1不良反应及注意事项
碳青霉烯类抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等,并可致抗人球蛋白试验阳性,转氨酶升高,血胆红素或碱性磷酸酶升高,但一般能为患者所耐受。
同时,可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应,因此过敏体质者应慎用[22]。
较严重的不良反应是神经系统毒性,如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。
超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性,发生率约为0.01%-3%,其中亚胺培南发生率较高,而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低[23],故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染。
4.2注意事项
2004年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳青霉烯类抗生素的注意事项如下:
⑴禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。
⑵本类药物不宜用于治疗轻症感染,更不可作为预防用药。
⑶本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者,因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。
中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时,仍需严密观察抽搐等严重不良反应。
⑷肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。
5小结
以上5种碳青霉烯类抗生素中虽属同一类,但仍有一些差异,各自有其优缺点。
亚胺培南-西司他丁可单一治疗严重感染,其主要缺点是中枢神经系统毒性。
美罗培南抗革兰阴性菌的活性增强,且有更好的耐受性。
美罗培南、帕尼培南-倍他米隆可透过血脑屏障,可用于脑膜炎的治疗。
厄他培南半衰期最长,每次1g,一日一次,即可满足治疗,使用方便;
与亚胺培南和美罗培南相比,厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。
但厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性较差,而帕尼培南-倍他米隆对铜绿假单胞菌的活性较差。
比阿培南临床疗效与亚胺培南和美罗培南相似,但对铜绿假单胞菌的活性比它们强,且耐药性低,对中枢神经系统的影响很小。
碳青霉烯类抗生素自问世以来,因其抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性良好、毒性较低等特点而成为临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器。
临床上应该根据这类抗生素的特性,按适应症慎重选用这类广谱抗生素以防止细菌耐药情况的发生、发展。
参考文献
[1]张石革,藏 靖,梁建华,等.碳青霉烯类抗生素的研究进展及其在抗感染中的应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2004,4
(2):
71-74.
[2]王汝龙.碳青霉烯类抗牛素[J].首都医药,2004,11(6):
12-14.
[3]何菊英,刘松青,林彩.帕尼培南/倍他米隆的体外抗菌活性研究[J].中国抗生素杂志,2003,28
(1):
26-31.
[4]黄金竹,母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况[J].国外医药抗生素分册,2007,28(4):
145-154.
[5]ShahPM.Ertapenem,thefirstofanewgroupofcarbapenems[J].JAntimicrobChemother,2003,52(4):
538-542.
[6]张 维,张 杰.碳青霉烯类抗生素的药动学和药效学研究进展[J].中国实用内科杂志,2007,27(53):
386-389.
[7]张秀平,朱雪焱.碳青霉烯类抗生素艾他培南的药理研究及其临床应用[J].世界临床药物,2006,27(11):
677-681.
[8]赵敏,赵国君,张勇.新碳青霉烯类抗生素比阿培南[J].中国临床药理学杂志,2005,21(5):
390-392.
[9]黄祥,梅巍,邸晓辉.碳青霉烯类抗生素的药动学药效学与临床应用[J].中国医院药学杂志,2001,21(12):
750-752.
[10]汪复,朱德妹,胡付品,等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2010,10(5):
325-334.
[11]刘文静,王瑶,刘勇,等.比阿培南等3种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌活性[J].中国感染与化疗杂志,2010,10(6):
468-471.
[12]SchurekKN,WiebeR,KarlowskyJA,etal.Faropenem:
reviewofaneworalpenem[J].ExpertRevAntiinfectTher,2007,5
(2):
185-198.
[13]KatternJN,VillegasMV,QuinnJP,etal.Newdevelopmentsincarbapenems[J].ClinMicrobiolInfect,2008,14(12),1102-1111.
[14]NicolauDP.Carbapenems:
apotentclassofantibiotics[J].ExpertOpinPharmather,2008,9
(1):
23-37.
[15]何菊英,刘松青,藏雷.新型碳青霉烯帕尼培南/倍他米隆的药理研究和临床应用[J].中国新药与临床杂志,2003,22
(2):
103-107.
[16]江德鹏,向静,熊建琼.美罗培南治疗医院获得性肺炎的临床观察[J].中华医院感染学杂志,2006,16(8):
930-932.
[17]刘又宁,王 睿,苏炳华.美罗培南治疗细菌感染的多中心临床研究[J].中华医院感染学杂志,2000,10(6):
413-414.
[18]林彩,刘松青.美洛培南的药理及临床应用[J].中国药业,2003,12(8):
72-73.
[19]厄他培南:
新型碳青霉烯类抗生素临床应用评价[J].今日药学,2009,19(5):
75.
[20]杨 帆,赵 旭,吴菊芳,等.比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验[J].中国感染与化疗杂志,2007,7
(2):
73-78.
[21]赵立,李德天,王秋月,等.注射用比阿培南治疗急性细菌性感染的多中心、随机、平行对照临床试验[A].2010年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集[C],2010.
[22]郑韧.碳青霉烯类抗生素临床应用[J].浙江中西医结合志,2009,19(4):
248-255.
[23]马莉莉,张健.碳青霉烯类抗生素的神经毒性[J].药物不良反应杂志,2010,12(3):
178-182.
作者简介:
吉小丽,女,硕士研究生。
研究方向:
临床药学。
E-mail:
jilijiacheng@。
通讯作者:
宋洪涛,男,博士,主任药师,硕导。
药剂学、临床药学。
Tel:
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