第15章紫杉醇生产工艺0623.docx
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第15章紫杉醇生产工艺0623
第十五章紫杉醇生产工艺
学习目标
了解紫杉醇类药物的临床应用和工艺路线研究现状,理解紫杉醇侧链原料合成工艺原理。
掌握紫杉醇半合成生产工艺原理,熟悉合成工艺的控制。
紫杉醇于1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌,1994年被批准用于治疗转移性乳腺癌,1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi恶性肿瘤。
1998年和1999年,FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。
2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇,降低毒性,提高疗效。
紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要抗肿瘤药物之一。
本章介绍紫杉醇的手性半合成生产工艺。
15.1概述
1958-1987年,美国国立癌症研究所(NCI)用多种鼠肿瘤移植模型,对全世界3.5万种植物的11万个植物提取物进行筛选。
于1964年实验证明了太平洋红豆杉皮中的提取物具有活性,1969年确定了紫杉醇为其中活性成分。
1971年美国化学家Wani和Wall从太平洋红豆杉的树皮中提纯得到紫杉醇。
紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。
本节分析紫杉醇和多烯紫杉醇的结构和合成工艺路线的研究进展。
15.1.1紫杉醇类药物
(1)紫杉醇(paclitaxel,Taxol®),化学名称为5b,20-环氧-1b,2a,4a,7b,13a-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S)-N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯],英文化学名称为13-[(2′R,3′S)-N-carboxyl-3′-phenylisoserine,N-benmethylester,13-esterwith5b,20-epoxyl-1b,2a,4a,7b,13a-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate。
紫杉醇具有复杂的化学结构,属三环二萜类化合物,整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成(图15-1)。
分子中有11个手性中心和多个取代基团。
分子式为C47H51NO14,分子量为853.92。
紫杉醇难溶于水,易溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂。
图15-1紫杉醇和多烯紫杉醇的化学结构
紫杉醇具有独特的抗癌机制,其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。
紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217-231位结合,能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管,并抑制微管的解聚,将细胞周期阻断于G2/M期,从而抑制了细胞的有丝分裂,最终导致癌细胞的死亡。
近几年的研究表明,紫杉醇还具有其他生物学效应,与信号转导蛋白质的磷酸化有关,持续激活MAPK等,诱导多种肿瘤细胞的凋亡。
(2)多烯紫杉醇(多西他赛,docetaxel,Taxotere®),紫杉醇类似物,差异在于母环10位和侧链3¢位的取代基不同。
多烯紫杉醇的化学名称是5b,20-环氧-1b,2a,4a,7b,10b,13a-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S)-N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝氨酸酯]三水合物,英文化学名称为-13-[(2′R,3′S)-N-carboxyl-3′-phenylisoserine,N-tertbutylester,13-esterwith5b,20-epoxyl-1b,2a,4a,7b,10b,13a-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate。
分子式为C43H53NO14•3H2O,相对分子质量为861.9。
1985年,法国罗纳普朗克乐安(Rhone-PoulencRorer)公司和法国国家自然科学研究中心以10-DAB作为母环骨架,通过半合成方法成功地合成出多烯紫杉醇,目前多烯紫杉醇主要由AVENTIS公司(法国罗纳普朗克乐安公司与德国赫斯特合并后的新公司)生产,已在多个国家上市使用。
多烯紫杉醇是紫杉醇家族第二代抗癌新药的代表,它与紫杉醇有相同的作用机制,但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。
多烯紫杉醇还能够抑制细胞DNA、RNA或蛋白质的合成。
多烯紫杉醇的IC50值(肿瘤细胞存活减少50%)范围为4-35ng/mL,对某些类型肿瘤细胞的抑制活性比紫杉醇高10倍。
此外,多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度,更高的细胞内浓度,更长的细胞内潴留时间等。
15.1.2紫杉醇的工艺路线研究
(1)天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主,主要是从由红豆杉属(Taxus)植物的树皮中分离得到。
目前红豆杉濒临灭绝,属于保护物种,天然提取路线已被迫放弃。
(2)化学全合成工艺路线紫杉醇的分子结构十分复杂,有众多的功能基团和立体化学特征,是对化学全合成的一个挑战。
到目前为止,文献报道的紫杉醇的全合成路线共有3条,即1994年由Holton和Nicolaou研究组几乎同时完成的2条路线以及1996年Danishefsky小组报道的路线。
①Holton路线策略是A→AB→ABC,又称为线性合成路线。
以倍半萜化合物(pachiouleneoxide,商品名Pachino)为起始化合物,它具有与天然紫杉醇一致的C1-和C19-CH3构象。
通过片段反应生成B环,进而合成六元环。
②Nicolaou路线先通过Diels-Alder反应合成A环和C环,再通过McMurry反应合成八元B环,得到ABC三环化合物,所以被称为会聚式路线。
③Danishefsky路线与Nicolaou路线的策略基本相同。
较早阶段引入四元氧环(D环),再将含有A和C、D环的片段连接,最后合成八元B环。
紫杉醇的全合成中,反应步骤多达20—25步,大量使用手性试剂,反应条件极难控制,制备成本昂贵,缺乏经济性和环保性,虽然具有重要的理论意义,但未被用于工业生产。
(3)生物合成工艺路线紫杉醇是红豆杉的次生代谢产物,主要存在于红豆杉属植物的树皮及针叶中。
为解决紫杉醇的大量供应问题,人们研究了三种生物合成紫杉醇的技术路线。
①红豆杉细胞培养工艺用红豆杉的细胞或韧皮部的细胞,进行细胞培养,然后分离纯化制备紫杉醇。
已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中使用。
该技术曾获得美国总统绿色化学挑战奖。
②真菌发酵工艺路线1993年Stierle等人在《科学》杂志报道了从紫杉树中分离出来的内生真菌(Taxomycesandreanae)可以合成紫杉醇和紫杉烷,但至今未见到突破性的研究报道和应用。
③工程大肠杆菌发酵工艺路线从20世纪80年代开始,华盛顿州立大学的Croteau教授实验室从红豆杉植物中克隆了紫杉醇生物合成的大部分基因,因而逐步阐明紫杉醇生物合成的基本途径,包括三个阶段,四环母核的生成,侧链的生成,母核与侧链的酯化反应,最后形成完整的紫杉醇分子。
紫杉醇的四环母核的碳骨架是通过二萜途径合成的。
由GGPPS催化1分子DMAPP和3分子IPP聚合,生成GGPP。
紫杉二烯合成酶催化GGPP生成具有A、B、C三环的紫杉二烯,此时紫杉醇母核的碳骨架结构基本形成。
随后,在C4和C5位形成环氧丙烷D环,通过氧化和酰基化修饰,形成巴卡亭III。
苯丙氨酸是紫杉醇C13酯侧链的前体,由苯丙氨酸氨基变位酶催化,2S-α-苯丙氨酸转变成3R-β-苯丙氨酸。
由C13-苯基丙酸-侧链-CoA转移酶催化,β-苯丙氨酸与巴卡亭Ⅲ的C13氧原子结合。
β-苯丙氨酸C2'位发生羟基化,但该基因还未鉴定出来;由紫杉烷C13-侧链-N-苯甲酰转移酶催化,β-苯丙氨酸侧链C3'位N原子发生苯甲酰化,而生成紫杉醇。
目前,已经推测得到紫杉醇生物合成大约有19步,其中已有13步基因的编码酶在大肠杆菌和酵母中表达,成功得到确证。
紫杉醇特有的环氧丙烷环,C9羰基及C1位和C2′位的羟化酶还有待进一步研究。
美国麻省理工学院科学家通过代谢工程和合成生物学的研究,构建了工程大肠杆菌,通过工艺优化,能合成紫杉二烯及其羟化产物,产量达到克级以上。
随着紫杉醇生物合成途径的进一步解析,有望实现大肠杆菌合成巴卡亭III和紫杉醇。
④半合成工艺路线红豆杉树中含有大量紫杉醇的母环结构巴卡亭Ⅲ(baccatinⅢ)和10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ,10-DAB)(图15-2)。
从它们出发,在其C-13位接上化学合成的侧链,以此制备紫杉醇,这就是紫杉醇的半合成生产路线。
对紫杉醇的半合成工艺适当调整后也适用于合成多烯紫杉醇。
图15-2巴卡亭Ⅲ(左)和10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(右)的化学结构
巴卡亭Ⅲ和10-DAB在红豆杉植物中的含量比紫杉醇丰富得多,分离提取也相对容易,而且树叶的反复提取也不会影响植物资源的再生。
半合成工艺路线是目前最具实用价值的制备紫杉醇的方法。
通过半合成研究,还可以获得有关紫杉醇类似物构效关系的信息,对紫杉醇进行结构改造以寻找活性更大、毒副作用更小,抗癌谱更广或略有不同的紫杉醇类抗癌药物。
15.2紫杉醇侧链的合成工艺原理
紫杉醇分子由一个二萜母环和一个苯基异丝氨酸侧链组成,因此半合成紫杉醇的原料分为母环和侧链两部分。
关于紫杉醇结构—活性关系的研究表明,紫杉醇二萜母环上C-4,C-5位的环氧丙烷环、C-2位的苯甲酰氧基、C-4位的乙酰氧基、C-7、C-9、C-10位的基团、C-11和C-12间的双键、C-13侧链基团及其(2′R,3′S)构型对于维持紫杉醇的活性至关重要。
保持紫杉醇骨架的完整,保证上述基团在空间上排列的稳定性,对于紫杉醇的活性也是必不可少的。
由于紫杉醇二萜母环上的基团及其立体化学特征完全来自于原料巴卡亭Ⅲ和10-DAB,紫杉醇半合成工艺的核心是苯基异丝氨酸侧链的制备及其与二萜环的连接。
半合成紫杉醇的侧链大致分为非手性侧链、手性侧链和侧链前体物三大类。
15.2.1非手性侧链合成工艺
这类侧链与紫杉醇的侧链有一定的差别,主要是没有立体化学特征,常用的是一些肉桂酸类化合物如反式肉桂酸(图15-3)等。
利用非手性侧链合成紫杉醇时,先把侧链连接到二萜母环上,然后进行立体控制的化学反应,产生紫杉醇的手性侧链结构,典型例子是肉桂酸成酯法。
图15-3反式肉桂酸
以环己基碳二亚胺(DCC)做缩合剂,4-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂,将肉桂酸与保护后的母环7-(2,2,2-三氯-)-巴卡亭Ⅲ乙酯进行反应,然后对侧链上的双键进行羟基化、氨基化、苯甲酰化处理,产生所需要的立体构型,去除保护基后得到几种非对映体的混合物,通过薄层层析(TLC)得到各种纯化的异构体。
这种半合成的方法主要缺点是产生紫杉醇的活性侧链结构时选择性较差。
15.2.2手性侧链合成工艺
半合成紫杉醇时使用的手性侧链是(2R,3S)-苯基异丝氨酸衍生物。
预先合成这种手性化合物,然后再与二萜母环连接来制备紫杉醇,这是半合成紫杉醇研究中探索最多的一种方法。
最早报道的紫杉醇半合成路线采用的就是这种方法。
当时以10-DAB为原料,先选择性保护C-7羟基和酯化C-10羟基,然后在二-2-吡啶碳酸酯(DPC)和DMAP存在下,使预先合成的手性侧链与被保护的10-DAB连接起来,最后去掉保护基团即得到紫杉醇,总收率约为53%。
合成手性紫杉醇侧链的方法有许多种,其中最有代表性的方法有双键不对称氧化法和醛醇反应法两种。
双键不对称氧化法可以从顺式肉桂醇出发,用Sharpless环氧化方法合成出手性的环氧化合物,经叠氮开环等反应最后制得紫杉醇侧链(图15-4a)。
或者从反式肉桂酸甲酯出发,在手性催化剂作用下进行双羟基化反应,再将得到的双羟基化合物转化成叠氮化合物,最后也得到紫杉醇侧链(图15-4b)。
另外,也可以顺式肉桂酸乙酯为原料,在催化剂Mn-salen络合物、次氯酸钠和4-苯基-吡啶-N-氧化物(PPNO)作用下进行不对称环氧化,合成手性紫杉醇侧链(图15-4c)。
(a)
(b)
(c)
图15-4双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线
醛醇反应法是合成手性紫杉醇侧链的另一种有效的方法。
例如,以苯乙酮为原料,在手性催化剂作用下使苯乙酮与烯醇硅醚发生醛醇缩合反应,然后将产物的C-3反式羟基转变为顺式胺基,经处理就得到紫杉醇侧链(图15-5)。
图15-5醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线
TMS-三甲基硅基;Sn(OTf)2-手性辅助剂;Bn-苄基;DEAD-EtOOC-N=N-COOEt15.2.3侧链前体物合成工艺
侧链前体物通常是一些环状结构,在与紫杉醇母环的连接过程中前体物开环,产生所需要的立体构型。
环状侧链前体物在紫杉醇的合成中具有明显的优势,常用的环状侧链前体有-内酰胺型、噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型等。
-内酰胺型侧链前体物是半合成紫杉醇时常用的一种原料。
N-苯甲酰--内酰胺的结构如图15-6所示,整个环状分子呈平面型,所有的取代基都处于环的同侧,当与保护的巴卡亭Ⅲ衍生物进行反应生成紫杉醇时,环较为“空旷”的一面接近巴卡亭Ⅲ衍生物的C-13羟基。
羟基进攻张力很大的羰基,导致四元环状侧链前体开环,产生紫杉醇的侧链,同时释放四元环的张力,形成稳定的化合物。
图15-6-内酰胺型侧链前体的结构及反应特性
-内酰胺型侧链前体有外消旋型和单一异构体之分。
合成外消旋-内酰胺有多条路线,总收率可达75%以上。
一种路线是乙酰氧基乙酰氯与亚胺在三乙胺存在下发生Staudinger反应,得到顺式-β-内酰胺,然后经氧化、去除酰基等步骤得到相应的醇,可用多种保护基(PG)保护羟基生成所需的侧链;另一种路线是,带有保护基的甘醇酸酯与三甲基硅基醛亚胺反应生成带保护基的产物;第三种则是吖叮啶-2,3-二酮的还原,产生单一的顺式-β-内酰胺(图15-7)。
图15-7β-内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线
PMP-对甲氧基苯基;CAN-硝酸铈铵;LDA-二异丙基亚胺锂
噁唑烷羧酸和噁唑啉羧酸是半合成紫杉醇时另一类常用的环状侧链前体物。
将苯异丝氨酸侧链的2′-羟基和保护后的3′-NH2用丙叉(亚丙基)或其它基团连接起来就得到噁唑烷羧酸(图15-8a),还可以制成噁唑啉羧酸(图15-8b)和噁嗪酮型(15-8c)环状侧链前体。
噁嗪酮与-内酰胺类似,也可以在DMAP(二甲氨基吡啶)催化下与7-三乙基硅巴卡亭Ⅲ反应或是经过醇盐途径生成2′,7-保护的紫杉醇衍生物,但转化率不如使用-内酰胺高,可能是反应过程中噁嗪酮分解造成的。
图15-8噁唑烷羧酸(a)和噁唑啉羧酸(b)噁嗪酮(c)的结构
15.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制
从不同的侧链原料出发,可以有多条半合成紫杉醇的路线。
其中,以β-内酰胺型侧链前体为原料的路线是一条优良的、具有实际生产意义的路线,可以实现规模化生产。
整个工艺过程的核心是合成外消旋的β-内酰胺型侧链前体,使之与适当保护的巴卡亭III或10-DAB进行酯化反应,水解除去保护基就得到紫杉醇。
精确控制半合成中各步反应的反应时间、温度、溶剂、催化剂及投料配比等条件,可以使由巴卡亭III出发合成紫杉醇的收率达85%以上,由10-DAB出发可达70%左右,生产出的紫杉醇纯度大于99%,满足药用要求。
15.3.1紫杉醇半合成工艺流程
半合成紫杉醇的过程可依反应顺序大致划分为三个阶段:
合成紫杉醇的侧链(或前体物)、选择性保护母环巴卡亭III或10-DAB、侧链与母环发生酯化反应并去除保护基,最后可得到紫杉醇(图15-9)。
生产过程从β-内酰胺型侧链前体的合成开始。
首先,制备出的乙酰氧基乙酰氯和亚胺发生[2+2]型环加成反应,合成出基础四元环:
1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮;对其中的部分基团进行氧化、水解和上保护基,得到对接四元环1-苯甲酰基-3-(乙氧乙基)-4-苯基-2-吖叮酮或1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮酮。
制备侧链的同时可对母环原料巴卡亭III或10-DAB进行选择性保护处理。
接下来,在碱正丁基锂的催化下,使侧链前体物(对接四元环)与保护后的母环进行酯化反应,得到带保护基的紫杉醇,最后在适当的条件下除去保护基,经过分离、纯化得到成品紫杉醇。
在图15-9给出的工艺流程中,合成出3-(三乙基硅基)-4苯基-2-吖叮啶酮(硅化四元环)后,用二碳酸二叔丁酯(t-BuOCO)2O代替苯甲酰氯进行反应,可得到N-叔丁氧羰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮,然后与7、10-双保护的10-DAB进行酯化反应,去除保护基,经相应的分离纯化步骤可制备紫杉醇的类似物多烯紫杉醇。
图15-9半合成紫杉醇的工艺流程
15.3.2β-内酰胺型侧链前体的合成与质量控制
以β-内酰胺作为紫杉醇侧链的前体,主要是由于β-内酰胺的形成,可以很好地控制反应的立体选择性,不需要使用任何手性试剂就可以产生两个手性中心,这使得该方法成为工业化半合成紫杉醇的最具前景的侧链合成方法之一。
从合成乙酰氧基乙酰氯开始,本部分工艺共包括以下七步反应。
(1)乙酰氧基乙酰氯的制备
在10L耐酸反应罐中,投料比羟基乙酸:
乙酰氯:
二氯亚砜为1:
3:
3。
第一步反应温度控制60℃,第二步反应温度控制70℃;总收率达83%。
(2)N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺(亚胺)的制备
苯甲醛与对甲氧基苯胺在甲醇中混合、搅拌,室温下反应4h。
收率大于90%。
(3)cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(基础四元环)的制备
在5L反应器中,投料比亚胺:
乙酰氧基乙酰氯:
三乙胺为1:
2:
3,低温(<-20℃)条件下,反应8~10h。
收率达60%。
乙酰氧基乙酰氯和亚胺方便地合成出1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(基础四元环)。
该过程属于[2+2]型环加成反应。
反应中一个含碳-碳双键(或叁键)的化合物,与一个含杂原子的不饱和分子发生环化反应,以很高的产率生成四元杂环。
对于合成β-内酰胺侧链的过程,环加成产物为单一顺式或反式异构体,产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型,取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时,环加成产物为顺式。
据推测,其反应机理为乙酰氧基乙酰氯在三乙胺作用下脱氯化氢生成烯酮,烯酮与上述亚胺反应,由于共轭体系对亚胺电荷的分散作用,烯酮以异面组分与亚胺进行环加成,过渡态以最小的空间效应相互作用,所得产物为顺式异构体。
(4)cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(氧化四元环)的制备
在5L反应器中,投料比基础四元环:
硝酸铈铵为1:
3(摩尔比),收率达90%。
基础四元环进行氧化,是为了除去结构中亚胺基上的原有基团,得到氧化四元环cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮。
可以使用硝酸铈铵来进行上述氧化反应,硝酸铈铵作为有机反应中的氧化剂具有较强的氧化性,在对二甲苯衍生物合成为其对应苯醌化合物的反应中有广泛的应用。
四价铈离子作为氧化剂可定量地与原料发生反应。
筛选后确定的溶剂体系为乙腈和水(或者四氢呋喃-水),此时氧化反应可保证在均相中进行。
基础四元环与硝酸铈铵反应的摩尔比为1:
3时氧化反应才能进行完全。
尽管硝酸铈铵用量较大给产品的分离带来一定困难,但若投料配比过小,四元环不能充分氧化,将大大影响产品的收率。
(5)cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮(水解四元环)的制备
氧化四元环在碱性条件下发生水解反应,是为了除去羟基上的原有基团。
溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液,室温下反应,收率达85%。
在脱羟基保护基的反应中,由于活泼的b-内酰胺环的存在,需要选择既能脱保护基而又不造成b-内酰胺水解的条件。
用弱碱性的甲醇-饱和NaHCO3溶液,于室温下进行水解,只要控制合适的反应时间,即可获得满意的收率。
若采用较强的碱液如1mol/L的氢氧化钠溶液,则由于碱与b-内酰胺环能发生亲核反应生成链状化合物,产率将不会很理想。
(6)cis-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮(硅化四元环)的制备
在5L反应器中,投料比水解四元环:
三乙基氯硅烷为180g:
250mL。
室温下反应8~12h,收率达85%。
为得到紫杉醇的侧链基团,需对制备出的基础四元环进行N-苯甲酰化,之前必须对四元环分子中存在的活性更高的游离羟基进行有效的保护。
可选择三乙基氯硅烷或乙烯基乙醚作保护剂。
用乙烯基乙醚做保护剂时,乙烯基乙醚在对甲苯磺酸作催化剂的条件下,与3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮发生加成反应来保护游离的羟基。
其反应机理可能是:
反应中对甲苯磺酸的氢离子首先进攻乙烯基乙醚形成一个碳正离子。
根据马尔柯夫尼柯夫规律,氢原子加到含有最多氢原子的1位碳上,然后3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮加成到碳正离子上,氢离子离去即完成反应,羟基被保护成为乙氧乙氧基(EEO),如图15-10所示。
图15-10乙烯基乙醚保护羟基反应中的亲电加成机理
作为与烯烃进行亲电加成反应的试剂,反应活性随着其酸度或亲电性的增强而增大。
若反应体系中存在其它活性成分(如水),势必造成一种竞争机制,而抑制3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮与乙烯基乙醚的结合。
因此保持反应体系的单一性尤其重要,应防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。
反应所需的各种试剂都要经过严格的处理,除去其中所含水分和醇类,只有这样才能保证较高的收率。
(7)cis-1-苯甲酰基-3-(三乙基硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮(对接四元环)的制备
在5L反应器中,投料比硅化四元环:
苯甲酰氯:
三乙胺为2g:
1mL:
2mL。
室温下反应8~12h,收率大于>90%。
二甲基氨基吡啶(DMAP)参与的催化反应在有机合成中十分常见。
上述酰化反应的机理可能是DMAP首先与苯甲酰氯(PhCOCl)形成活性中间体,然后与3-三乙基硅基-4-苯基-2-吖叮啶酮中的亚氨基发生缩合反应,生成对接四元环,如图15-11所示。
图15-11DMAP催化下的反应机理
为了获得较好的反应收率,必须不断除去反应中生成的HCl,以防止其与亚氨基生成盐,因此加入了三乙胺来中和生成的HCl。
同时,必须要保证整个反应体系的单一性,不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质,例如含有羟基的醇、水等化合物。
另外,反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-三乙基硅基-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。
15.3.3母环的保护反应与质量控制
(1)巴卡亭III的保护反应
在1L反应器中,投料比巴卡亭III:
三乙基氯硅烷:
吡啶为1g:
12mL:
50mL。
室温下反应10~12h,收率达95%。
在巴卡亭III的结构中,有三个游离的羟基,即1-OH、7-OH、13-OH。
而在10-DAB的结构中,除了上述三个游离羟基,还有10-OH。
这些羟基的活性顺序如下:
7-OH>10-OH>13-OH>1-OH。
要使侧链与13-OH反应,需先选择性地保护母环的7-OH和10-OH。
以巴卡亭III为原料合成紫杉醇时,可以使用三乙基氯硅烷作为紫杉醇母环的保护剂。
由于母环10位是乙酰氧基,而13-OH的反应活性与7-OH相比有一定的差别,因此可以得到单一的反应产物。
三乙基硅基可以在非常温和的条件下引进和除去。
该反应通过亲核取代反应形成Si-O键得到硅醚,将7-OH转化为7-三乙基硅醚保护起来。
反应在吡啶中进行,吡啶既是反应的亲核催化剂,也为反应提供一个碱性环境,作为缚酸剂吸收反应过程中产生的HCl。
吡啶同时还是一个良好的
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