药品生产中微生物污染的主要来源及其防治专项措施.docx
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药品生产中微生物污染的主要来源及其防治专项措施
无菌药品生产中微生物污染关键起源及其防治方法
摘要:
从无菌药品生产哥哥步骤分析药品生产中微生物污染关键起源和路径和其防治方法,从而预防无菌药品生产中微生物污染。
关键词:
无菌药品;微生物污染;起源;预防方法。
一、微生物概述
1.微生物特点
2.细菌特殊结构
二、无菌药品微生物污染
1.无菌药品污染概念
2.污染无菌药品微生物起源
三、微生物污染无菌药品路径和预防方法
1.人员
2.厂房和设施
3.设备
4.物料
5.工艺
6.其它
7.企业文化
一、微生物概述
在自然界中,有很多肉眼看不到,必需借助显微镜放大才能观察到微小生物,这些微小生物总称为微生物。
微生物关键分为七大类。
根据大小和高低等级依次是病毒,立克次体,支原体,细菌,放线菌,螺旋体,真菌(酵母菌、霉菌)。
其中,立克次体,支原体,放线菌,螺旋体这四类微生物引发人类疾病通常比较少见,关键是细菌,真菌,病毒这三类引发人类疾病比较多,所以无菌药品生产中对这三类微生物药格外注意。
1.微生物特点:
1.体积小,面积大;2.吸收多,转化快;3.生长旺,繁殖;4.易变异,适应强;5.分布广,种类多。
也正是微生物这些特点使得无菌药品生产中微生物污染防治工作显得格外困难和复杂。
2.细菌特殊结构:
大多数细菌除了含有基础结构,包含细胞壁,细胞膜,细胞浆,细胞核,内含物等外,还有部分细菌有部分特殊结构,如荚膜,芽孢,鞭毛,菌毛等。
有些细菌在一定营养条件下想细胞壁表面分泌一个粘液状物质,形成一层较厚膜(约0.2um)称为荚膜。
荚膜中更含有大量水分,对细菌含有保护作用,能够保护细菌抵御干燥。
细菌荚膜和细菌致病力相关,含有荚膜细菌不易被白细胞所吞噬,故能在机体内产生繁殖,引发感染。
一些细菌生长到一定时期或当外界条件改变对细菌生长不利时,细菌体内细胞浆发生脱水浓缩,之间形成圆形或椭圆形小体,在菌体中央或末端,称为芽孢。
芽孢是细菌休眠体,一个繁殖体只能形成一个芽孢。
芽孢外面有数层厚而致密膜,能够抵御外界不良环境,对于高温、干燥、光线、化学药品等有抵御力比繁殖体强没有形成芽孢细菌,在70摄氏度以上就会逐步死亡,而芽孢能抵御100摄氏度或更高温度。
所以,杀死腰包要比杀死细菌繁殖体困难得多,有些芽孢能够存活多年而不丧失其活力,当碰到适宜条件时又可生长繁殖,所以灭菌效果应以杀死芽孢为标准。
二、无菌药品微生物污染
无菌药品微生物污染概念:
无菌药品污染分为物理性污染(如放射性物质污染),化学性污染(如重金属盐类污染)和微生物污染。
无菌药品生产中污染关键是微生物污染,所以我们这里只研究微生物引发污染。
即指是无菌药品生产中因为多种原因造成无菌药品中微生物或微生物代谢产物含量超标而引发污染。
污染无菌药品微生物起源
已经知道微生物是自然界分布最广泛、数量最大一类生物。
因为其个体微小、繁殖速度快、营养类型多、适应能力强,所以土壤、水中、空气、动植物体表及体内均广泛存在,甚至在高山、海洋等全部有它们存在。
当然,不一样环境中存在着不一样类型和数量微生物。
那么污染食品微生物关键起源于那些方面呢?
通常认为造成无菌药品污染微生物关键来自四个方面:
1.来自水中微生物
水是微生物广泛存在第二个理想天然环境,江、河、湖、泊中全部有微生物存在,下水道、温泉中也存在有微生物。
⑴水环境特点
水中含有不一样量无机物质和有机物质,水含有一定温度(如水温度会伴随气温改变而改变,但深层水温度改变不大)、溶解氧(表层水含氧量较多,深层水缺氧)和pH值(淡水pH在6.8-7.4),决定了其存在着不一样类群微生物。
⑵水中微生物关键类群及其特点
A.淡水中微生物(关键为两部分)
一部分为:
假单孢菌属、产碱杆菌属、气单孢菌属、无色杆菌属等组成一群G-菌杆菌。
这类微生物最适生长温度为20-25℃,它们能够适应淡水环境而长久生活下来,从而组成了水中天然微生物类群。
另一部分为:
来自土壤、空气和来自生产、生活污水和来自人、畜类粪便等多方面微生物。
尤其是土壤中微生物是污染水源关键起源,它关键是伴随雨水冲洗而流入水中。
来自生活污水、废物和人畜排泄物中微生物大多数是人畜消化道内正常寄生菌,如大肠杆菌、粪肠球菌和魏氏杆菌等;还有部分是腐生菌如一些变形杆菌、厌氧梭状芽孢杆菌等,当然,有些情况下,也能够发觉少数病原微生物存在。
水中微生物活动种类、数量常常是改变,这种改变和很多原因相关,如气候、地形条件,水中含有微生物所需要营养物质多少、水温、水中含氧量,水中含有浮游生物体等。
如雨后河流中微生物数量上升,有时达107cfu/ml,但隔一段时间后,微生物数量会显著下降,这是水自净作用造成(阳光照射及河流流动使含菌量冲淡,水中有机物因细菌消耗而降低,浮游生物及噬胞菌溶解作用等)。
B.海水中微生物
海水中生活微生物全部有嗜盐性。
靠近陆地海水中微生物数量较多(因为有江水、河水流入,故含有机物量比远海多),且含有和陆地微生物相同特征(除嗜盐性外)。
海水中微生物关键是细菌,如假单孢菌属、无色杆菌属、不动杆菌属、黄杆菌属、噬胞菌属、小球菌属、芽孢杆菌属等。
如在捕捉海鱼体表常常有没有色杆菌属、假单孢菌属和黄杆菌属细菌检出。
这些菌全部是引发鱼体腐败变质细菌。
海水中细菌除了能引发海产动植物腐败外,有些还是海产鱼类病原菌,有些菌种还是引发人类食物中毒病原菌,如副溶血性弧菌。
2.来自空气中微生物
⑴空气环境特点
空气中缺乏微生物生长所需要营养物质,再加上水分少,较干燥,又有日光照射,所以微生物不能在空气中生长,只能以浮游状态存在于空气中。
⑵空气中微生物关键类群及其特点
空气中微生物关键来自于地面,几乎全部土壤表层存在微生物均可能在空气中出现。
但因为空气环境条件对微生物极为不利,故部分G-菌(如大肠菌群等)在空气中很易死亡,故检出率很低.在空气中检出率较高是部分抵御力较强类群,尤其是耐干燥和耐紫外线强微生物,即细菌中G+球菌、G+杆菌(尤其是芽孢杆菌)和酵母菌和霉菌孢子等。
这些微生物能够附着在尘埃上或被包在微小水滴中而浮在空间。
空气中尘埃越多,污染微生物也越多;下雨或下雪后,空气中微生物数量就会显著降低,靠近地面空气污染微生物程度最严重,在高空中则极少,室内空气中微生物含量多少和气候条件、人口密度和室内外清洁卫生状态相关。
空气中有时也会含有部分病原微生物,有间接地来自地面,有直接地来自人或动物呼吸道,如结核杆菌、金黄色葡萄球菌等部分呼吸道疾病病原微生物,能够伴随患者口腔喷出飞沫小滴散布于空气中。
3.来自人及其它动物微生物
人和动物体表,因生活在一定自然环境中,就会受到周围环境中微生物污染。
健康人体和动物消化道、上呼吸道等全部有一定微生物存在,当人和动物有病原微生物寄生时,患者病体内就会产生大量病原微生物向体外排出,其中少数菌还是人畜共患病原微生物。
4.来自厂房,设备微生物
微生物无处不在,厂房建筑内表面,和设备表面、容器内外表面等,全部可能还微生物寄存地方。
三、微生物污染无菌药品路径和预防方法
1人员
人是无菌药品生产中关键污染源,人员操作所致污染发生可能性超出70%。
修订GMP认证检验评定标准中,对人员控制管理有对应要求,“洁净室(区)应限于该区域生产操作人员和经同意人员进入,人员数量应严格控制,对进入洁净室(区)临时外来人员应进行指导和监督”。
“无菌操作区人员数量应和生产空间相适应,其确定依据应符合要求”。
1.1无菌操作人员数量依据如上对人员污染情况分析,确定控制无菌生产区域人员数量很关键。
另外,还应规范无菌操作人员操作幅度,尽可能降低运动。
人员数量应该经过验证以证实对无菌环境相关指标没有影响才能确定。
1.2非生产人员进入
非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等,因为没有经过专业微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训,在更衣和无菌生产区域操作等过程很有可能给无菌生产区域带来微生物污染。
所以应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域,假如需要进入,应严格培训并由无菌生产区域人员率领进入,并进行指导和监督。
1.3人员资质
对于无菌生产区域操作人员提议选择有耐性、含有中专以上学历生产者(无菌生产区域控制要求严格,需要操作人员长时间坚持根据SOP和相关要求工作,而且无菌操作相关知识很多)。
1.4人员培训
作为无菌药品,无菌生产区域人员最需要是微生物知识、消毒和灭菌知识等培训,而且无菌更衣和无菌操作培训也很关键。
1.5无菌操作人员
人员无菌操作很关键,因为有可能直接或近距离和药品接触而带来微生物污染。
无菌操作人员可能存在风险关键有:
①非生产人员无菌操作意识不强,操作不规范而造成环境、设备、药品污染。
②现在无菌防护装置尚且无法百分百预防人员本身带来污染。
③无菌操作人员常常接触手套可能污染手部。
④无菌操作人员不立即消毒或进入百级操作区域未消毒或消毒不够根本。
⑤无菌操作人员运动或动作过大易带来尘埃、人体排泄物和微生物增加。
⑥无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。
⑦无菌操作人员灌封时假如在未密封瓶口药品上方操作可能造成人体或无菌服上污染微生物直接进入瓶内药液中等。
2厂房和设施
无菌环境是生产出合格无菌药品基础确保,非无菌生产环境不可能生产出无菌产品。
所以,无菌生产环境至关关键,它关键包含无菌生产环境设计、布局、设施条件、环境消毒、气流情况等。
2.1无菌生产环境设计
对于无菌生产环境设计标准关键有以下几点:
①无菌操作区为全部没有菌物品、人员、设备、环境集中区域,有菌区域和无菌区域应严格分开。
②灭菌后物品应在单向层流环境保护下运输和存放。
③生产路线尽可能短。
④无菌生产区域依据具体情况尽可能小。
⑤人流、物流分开,其进出通道应分开等。
2.2无菌空间环境消毒
无菌空间环境常见消毒方法有:
甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸和其它消毒剂熏蒸等。
每一个灭菌方法全部有其特定适用范围,灭菌工艺必需和注册同意要求相一致,且应该经过验证。
生产中应该依据具体情况选择最优消毒方法以确保无菌环境达成要求要求。
2.3空调回风口设计
对于回风口问题,以前中国很多企业没有引发足够重视,存在很多问题。
回风口可能是引发微生物污染关键原因之一。
回风口可能存在风险关键有:
①有很多企业将总回风口放在初效前,当新风压力大、停电时很有可能造成新风倒灌污染无菌区。
一旦发生,即使采取了电动阀来控制阀门倒灌,也不能万无一失。
②无菌生产区域和非无菌生产区域采取同一回风口,这么非无菌生产区域非无菌空气有可能进入无菌生产区域而造成污染。
③回风口和回风竖井尘埃和微生物沉积,漏方法也很落后。
高效过滤器可能存在风险关键有:
①高效过滤器生产厂家仅用钠焰法检漏是不够,不能完全证实其完整性合格。
②安装后有可能安装位置密封不好,仅采取尘埃粒子检测仪扫描不能完全确保安装效果。
通常采取DOP法、PAO法来检测系统完整性。
③无菌生产区域采取局部百级,当停产时不开风机,百级内不能充足自净。
④高效过滤器使用中监测不到位,出现泄漏后无法立即发觉。
提议采取在线监测仪来监测尘埃粒子和风速,确保立即发觉问题。
2.5无菌生产区域气流流向
现在中国医药生产企业常常采取万级背景百级设计,这存在很大问题。
经过实际检测,无菌生产区域存在着很多净化死角,这些全部是有污染隐患区域。
尤其开启百级后,会显著发觉洁净风由高效口被直接吸进了百级进风口,高效周围地方风速很小或没有。
对于这些净化死角,需要划定区域,显著标识(作为人员和物品禁区)。
所以,采取EUGMPB级背景A级灌装设计是当务之急。
在无菌灌装区域采取FFU设计比很好,能基础确保全部垂直单向层流效果。
无菌生产区域气流流向不好可能存在风险关键有:
①万级背景局部百级设计房间气流流向很乱,多个地方存在死角,轻易造成尘埃和微生物聚集,从而污染经过人员和物品。
②非生产状态下局部百级假如不开启,而且有帘幕挡住话,无法确保百级净化效果。
提议非生产状态下打开百级或打开帘幕,起到净化作用。
2.6房间密闭性
经过多年GMP认证,现在中国医药企业对于房间密闭性还是很重视,因为这是GMP检验中严重缺点项。
像厂房密封、穿墙管路密封、空调系统密封等,全部做得比很好。
不过易忽略穿墙电管下端、配电柜内部、墙体内电源和插座内部、墙面和地面之间等地方。
房间密闭性可能存在风险关键有:
①穿墙电管下端密封不好,污染物很有可能经过穿墙电管直接进入无菌生产区域。
通常需要进行里外两头密封。
②墙体内电源、插座内部密封不好,这也是污染源之一。
③现在墙面和地面连接处通常采取密封胶来密封,不过密封效果不好。
可能造成水、药液经过墙面和地面连接处进入无菌生产区域而污染,也可能造成水和药液在连接处存留而滋生微生物,极大地污染无菌生产区域。
有企业发觉灌封室内出现恶臭,后经过检验发觉是配制室水经过连接处流到回风竖井内,时间长后回风竖井内长霉发臭,其潜在危险巨大。
2.7地漏
地漏作为预防下水道污染惟一屏障,其关键性是不言而喻。
GMP检验标准要求:
洁净室(区)水池、地漏不得对药品产生污染,100级洁净室(区)内不得设置地漏。
通常情况下,无菌生产区域全部不得设置地漏。
假如无菌生产区域没有设置地漏,地漏对于无菌生产区域污染得以处理,不过考虑到对于进入无菌生产区域物品污染,还是应该很重视地漏设计和处理。
洁净区地漏处理有以下要求:
①天天生产结束后需要进行清洁。
②生产结束后需要用消毒剂液封。
③长时间不用时,要常常检验并加以消毒。
地漏可能带来风险有:
①液封高度不够,极易干涸,使排水管道内臭气返入室内。
②扣碗能够轻易取出,或因为管道内正压引发扣碗上浮,液封易被管道内形成负压抽吸破坏,全部会使液封遭到破坏,造成臭气溢出。
③地下管道里爬上来带有病菌蟑螂等害虫和大部分病菌易经过地漏进入洁净区而污染洁净区。
④地漏处理不洁净,易残留残渣、微生物等。
2.8水系统无菌
实际上,在无菌生产过程中,水系统对于微生物污染程度并不是很大,因为所包含设备、包材、药液等全部是需要进行除菌处理。
所以,水系统根据GMP要求进行制备、储存、分配、使用,而且达成药典标准即可。
根据药典微生物标准,上面提到灭菌工艺基础全部能达成除菌目标。
2.9压缩空气等气源无菌
和药液、直接接触药液物品接触压缩空气、蒸汽、氮气等气源全部需除菌过滤,通常要达成无菌、无热原、无尘、无油、无水要求。
这些气源可能存在风险有:
①没有经过除菌过滤会带来微生物污染。
②过滤滤芯没有经过完整性检测或检测频率不够,无法确保滤芯过滤效果。
3设备
3.1除菌过滤设备
药液应经过滤芯除菌过滤达成无菌水平。
GMP提议采取二道除菌过滤滤芯来确保除菌效果,预防一道滤芯破裂或泄漏而造成微生物污染。
应采取0.2um或更小孔径除菌过滤级滤芯。
滤芯使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。
除菌过滤设备可能存在风险:
①有厂家选择仅仅考虑孔径,而没有考虑材质、平均孔径和绝对孔径差异。
②滤芯除菌效果没有进行验。
③在检测过程中忽略了过滤系统完整性检测。
④在滤芯灭菌后安装过程可能带入污染。
⑤采取一道过滤滤芯,假如破裂会造成较大损失。
⑥采取一道过滤滤芯,假如放在无菌区可能对无菌环境引发微生物污染。
⑦滤芯反复使用没有经过充足验证等。
3.2干热除菌设备
无菌药品生产过程中用于干热除菌关键是玻璃器皿(如瓶子等)和不锈钢管路,假如能采取湿热灭菌话尽可能采取。
常见干热除菌设备有干热烘箱和灭菌隧道。
通常提议采取灭菌隧道,能够降低人员转移物品过程中污染。
灭菌隧道加热方法有远红外方法和热风循环加热方法两种,提议选择热风循环加热方法。
灭菌隧道可能存在风险关键有:
①隧道内传送带下有很多碎玻璃和微粒。
②隧道进出口压差设计不合理会影响隧道内热风流向。
③排风口没有防倒灌方法,在停产时会有外部空气进入污染。
④百级压差没有控制,堵塞和穿透无法知道。
⑤隧道安装方法会影响无菌区环境。
⑥隧道保温不好,轻易影响洁净区温湿度。
⑦出瓶口瓶温过密封胶质量至关关键,在高温下轻易老化或毁坏。
⑨不一样加热方法对温度影响很大,远红外加热方法灭菌隧道内部温差可能达成50℃以上,而且远红外石英管有可能脱屑产生微粒污染。
⑩灭菌隧道温差很大,在一些点可能存在干热灭菌效果不好情况等。
3.3湿热灭菌设备
对于无菌生产区域包材(胶塞和铝盖)、无菌工衣、管路和器具等宜于采取湿热灭菌,为确保最终使用干燥,最好采取脉动真空湿热灭菌箱。
湿热灭菌设备可能存在风险关键有:
①有采取工业蒸汽灭菌,多脏物、有热原。
②没有进行不一样装载方法灭菌验证,尤其是比较拥挤物品最内部验证。
如一包胶塞、一盒铝盖等。
③空气过滤器完整性没有检测,穿透后外部空气进入灭菌箱内污染已灭菌产品。
④没有已灭菌和未灭菌标识,会造成人员误打开。
高可能影响无菌操作环境温度。
⑤已灭菌后物品存放不合理,也有可能污染已灭菌物品等。
3.4灌封设备灌封设备现在很多,质量参差不齐。
灌封机好坏,运行稳定程度,直接影响到产品无菌水平。
应尽可能采取自动化程度高,灌装、下塞、盖塞、压盖联动设备。
有屏蔽门,能采取全屏蔽设施愈加好。
灌封设备可能存在风险关键有:
①设备自动化程度不高,人员污染会加大。
②设备运行不稳定,会增大微生物污染机会。
设备采取隔离装置会降低外部污染。
③设备清洁不净,会出现交叉污染和微生物污染等。
3.5无菌操作区灌封管路和器具
无菌操作区管路通常采取软连接和硬连接,有条件提议采取硬连接,这么易于处理和灭菌。
无菌操作区管路和器具处理有在线清洗和灭菌、拆卸清洗和灭菌等,考虑到风险程度控制,采取后者很好。
无菌操作区灌封管路和器具存在风险关键有:
①软连接长时间使用易老化,难于处理。
②器具长时间拆卸清洗,会对系统密封效果造成影响。
③灭菌后存放不妥有可能污染。
④拆卸清洗灭菌后安装有可能被人员和环境污染等。
4 物料
无菌生产区域所包含物料关键有包材(胶塞、铝盖、玻璃瓶等)、消毒剂、相关能源(WFI、压缩空气等)。
这些物料无菌水平会直接关系到药品无菌水平,因为很多物料全部是直接和药液接触。
4.1玻璃瓶无菌
玻璃瓶通常采取干热灭菌方法来除菌。
提议采取联动方法洗瓶、除菌除热原、灌封设备,能够降低人为转移过程微生物污染。
因为需要经过较高温度、较长时间(通常350℃、5min)烘烤,玻璃瓶质量和玻璃瓶和胶塞匹配密封情况很关键,既要确保盖塞效果,又要确保密封效果。
玻璃瓶除菌过程中可能存在风险关键有:
①玻璃瓶有可能在高温下或碰撞挤压下出现肉眼无法观察裂痕而染菌。
②玻璃瓶和胶塞不匹配,密封效果不好。
③玻璃瓶灭菌前微生物水平影响灭菌效果。
④玻璃瓶假如质量不好,高温下易破碎,而影响灌封效果,间接造成药品污染等。
4.2胶塞无菌
胶塞通常采取湿热灭菌方法来除菌。
对于非最终灭菌产品而言,胶塞需要在灭菌之前进行硅化,这么不影响胶塞下塞、盖塞。
胶塞灭菌前微生物水平也会影响灭菌效果。
通常情况下,胶塞全部是一个包装容器内会有几百个胶塞灭菌,所以对于胶塞任何一个灭菌方法全部需要进行具体验证。
胶塞可能存在风险关键有:
①胶塞硅化不好影响下塞、盖塞,增加污染风险。
②胶塞和输液瓶不密封易于染菌。
③胶塞灭菌前微生物水平影响灭菌效果,尤其是胶塞大包灭菌时中心位置等。
4.3铝盖无菌
通常情况下,为了确保产品无菌,铝盖也需要灭菌后在无菌生产区域压盖。
铝盖灭菌前微生物水平也会影响灭菌效果。
一样,铝盖装载方法也需要全部验证,对于大包装铝盖中心位置灭菌效果需要验证。
同时还需要进行铝盖密封效果验证。
铝盖可能存在风险关键有:
①铝盖密封不严,可能造成胶塞脱落而染菌。
②铝盖灭菌装载方法没有进行验证,更没有针对中心位置(可能是最冷点)进行微生物挑战验证等。
5 工艺
无菌操作工艺关键指无菌生产区域物品和器具进入时所采取干热灭菌工艺、湿热灭菌工艺、和其它方法除菌或消毒工艺,厂房、环境、设备除菌或消毒工艺,药液除菌处理,人员净化处理工艺,人员无菌操作工艺等。
无菌操作工艺选择需要结合对象选择适宜工艺,而且需要经过全方面而具体验证。
无菌操作工艺应明确、具体、全方面、可操作性强,以能确保无菌水平为标准。
5.1干热灭菌工艺干热灭菌通常选择350℃、5min或其它温度和时间,不过通常要达成相当于250℃、30min除热原效果,这时能够达成细菌内毒素浓度下降3个对数值要求。
实际上大容量注射剂全部是洗瓶后不经过高温除热原,假如采取大容量注射剂洗瓶方法,经过热原程度检验合格后,采取干热除菌工艺条件即可,确保FH值达成60以上。
干热灭菌工艺上可能存在风险关键有:
①干热灭菌验证不根本,无法确定灭菌箱和所选灭菌条件除菌除热原效果。
②灭菌装载方法影响灭菌效果。
③有灭菌隧道灭菌时间控制不好,无法确保灭菌时间。
④百级泄漏可能污染输液瓶。
⑤干热灭菌工艺验证没有考虑到刚开始玻璃瓶除菌除热原效果,因为此时玻璃瓶前面隧道是空,风流流向和温度全部不一样于满载时情况。
⑥干热灭菌工艺验证没有考虑到最终玻璃瓶除菌除热原效果,因为此时玻璃瓶后面隧道是空,风流流向和温度全部不一样于满载时情况等。
5.2湿热灭菌工艺湿热灭菌工艺通常采取过分杀灭法,确保F0值大于12。
提议选择121℃、20min以上灭菌工艺。
湿热灭菌可能存在风险关键有:
①装载方法影响灭菌效果,有些物品最内部蒸汽无法穿透灭菌。
②没有进行不一样装载方法验证。
③脉动次数和时间影响灭菌效果等。
5.3过滤工艺药液无菌过滤工艺最好采取层级过滤,过滤孔径需要不停降低,最终采取2道除菌过滤,这么能够经过数次不一样孔径过滤,降低最终药液中微生物负荷水平,确保最终除菌过滤器过滤效果。
有企业采取超滤膜进行除菌过滤,这是不可取,因为超滤膜不能采取高温灭菌,无法确保膜后无菌水平。
所以终端过滤器必需采取能高温灭菌绝对孔径不超出0.2um滤膜和滤芯。
过滤工艺可能存在风险关键有:
①没有采取层级过滤,造成终端过滤器微生物数量多,可能出现微生物漏过情况。
②采取超滤膜除菌不能达成除菌要求。
③有企业选择0.2um滤膜和滤芯,没有考虑到是绝对孔径除菌过滤,有可能是相对孔径滤芯。
④没有进行除菌过滤滤芯微生物挑战性试验。
⑤反复使用有可能引发烧原和微生物污染,需要对清洗、保留、灭菌等进行验证。
⑥除菌过滤采取1道滤芯,有可能出现破裂而加大微生物污染风险等。
5.4人员无菌更衣工艺
实际上,无菌操作人员更衣可能有很大微生物污染风险,因为在更衣过程中确保更衣室无菌水平也很困难,而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服。
所以,两套无菌服很关键,外层无菌服要求严格做到在无菌更衣室更衣,而且确保不被人体污染。
相关更衣过程有很多个,从降低微生物污染风险角度而言,提议戴手套和戴口罩在穿好内层无菌服以后进行,然后再穿上外层无菌服。
无菌更衣过程提议见附图。
5.5清洗工艺清洗工艺包含无菌区设备、管路、器具等清洗工艺,无菌工作服、手套、口罩、眼罩和无菌工作鞋清洗工艺,无菌操作区所使用物料清洗工艺,无菌操作人员清洗工艺等,其关键标准是要确保微生物水平、尘埃粒子、残留药品或杂质达成能够接收水平。
清洗工艺可能存在风险关键有:
①清洗不根本,会加大微生物污染风险,造成灭菌不根本。
②残留药品清洗不根本会引发交叉污染等。
5.6无菌操作环境清洁和消毒工艺无菌操作环境清洁关键是指无菌生产环境日常清洁和消毒。
需要确定正常生产时房顶、墙面、地面、设备表面和内部清洁和消毒方法和频率,和环境破坏时清洁和消毒、停产时清洁和消毒等。
通常情况下采取消毒剂进行擦拭消毒,确保环境无菌水平。
消毒剂需要定时轮换。
无菌操作环境清洁和消毒可能存在风险关键有:
①清洁和消毒工艺没有经过验证,工艺方法制订不科学,有可能带来微生物污染。
②消毒剂不轮换,微生物易产生耐药性。
③环境消毒不到位,死角地方易于滋生微生物。
④消毒剂对芽孢杀灭效果应注意。
⑤消毒剂本身、消毒容器具全部可能带有微生物。
⑥消毒剂长时间存放后消毒效果下降等。
5.7非干、湿热灭菌物品除菌或消毒工艺对于那些不能经过干热
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