临床试验监查计划.docx
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临床试验监查计划.docx
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临床试验监查计划
临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE
监查员的职责及工作程序
ClinicalResearchAssociaCRAMornitor监查员
一、监查目的:
在临床试验进行过程中,申办者通过监查员对试验中心进行定期访视,以保证试验受试者的权益及隐私。
同时确保试验按照GCP试验方案,标准操作规程及现行管理法规法律正确执行。
二、什么要对临床试验进行监查?
为了确保:
遵守试验方案;记录的准确性;记录的完整性;遵从现行法规及GCP的要求;试验药品的合理保存及处理;试验设备的可接受性;合适的患者入组;合理的预算支出;试验进展顺利;与各个部门的沟通。
三、选择合格的监查员
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人,是由申办者指定的,有适当医学、药学或相关专业背景,并经过必要训练,熟悉GCP及现行管理法律法规,熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。
四、监查的范围和性质:
1、4项评估指标、质量-GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。
2、找出/联系/拜访/的研究者。
3、确保研究中心有适当的人员和设备。
4、负责发送试验相关资料及药品记录。
5、保证按时启动临床试验。
6、确保研究者试验文件齐备。
7、与研究者讨论试验费用。
8、组织研究者会议。
9、确保按时高质量填写病例报告表。
10、进行原始数据核对。
11、监查试验进展保证试验按期完成。
12、发现试验中心问题及时采取改正措施。
五、监查员的职责:
监查员应具备哪些素质:
1、技巧:
有一定的组织能力,有解决问题的能力,有数学能力。
有良好的交际关系、财务、计划等等。
2、特征:
要有敏锐的直觉,有耐心,有医学常识,要注重细节,有灵活性,还要考虑周到等。
监查员身兼数职:
管理者,推销员,谈判者,研究者,行政管理者,鼓动家,外交家,培训员。
1、监查员是管理者,管理哪些我们不能真正控制的人。
2、监查员是推销员,向研究者推销临床经验。
3、监查员是谈判者,即要满足研究者的要求,同时要达到申办者的目的。
4、监查员是研究者/稽查员,确保试验数据准确和有效。
5、监查员是行政管理者,一定要有原始记录,一定要发票,如果没有文件记录,就是没有发生。
6、监查员试外交家、鼓动家。
处理好申办者与研究者之间的关系,发动受试者接受临床试验。
7、监查员是培训师。
培训研究者及中心试验相关人员,监查员要有口才。
未来的监查员:
电子临床试验-计算机技能。
试验开始前-试验启动工作:
1、获得CTA,准备试验方案、CER、ICF。
2、确定研究中心,选择合格研究者。
3、获得IEC/IRB批准。
4、培训研究者及相关人员。
5、鉴定协议、发放试验用药品。
试验进行中-监查法规:
1、监查试验进度。
2、确认知情同意。
3、审阅CRF。
4、核对原是资料。
5、管理试验用药品,保证相关资源供应。
6、协助报告不良事件及SAE
7、备案及归档相关文件。
8、评估研究者/中心试验实施情况。
9、药品记数表格,患者首字母缩写,病人随访日期,记录人签字。
试验结束后或提前终止应关闭中心,试验结束后,新药上市2年后资料销毁。
1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。
2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。
3、向研究者解释其在试验结束后的职责。
4、确保申办者按协议支付全部试验经费。
5、试验结束报告。
监测计划、研究者启动会资料
1、会议日程
2、试验者参加名单。
3、药品简介、幻灯片。
4、CRA介绍试验方案。
5、中英文试验方案。
6、胃肠道不良反应事件报告。
7、胃肠道安全委员会操作手册。
8、CRF填写,患者日记卡,病历记录样本。
9、病例报告表填写:
不能用涂改液,最好用黑圆珠笔,病历号不变,患者姓名首字母缩写,数据不能空格,NK不明确,NA不适用。
六、报告严重不良事件:
SAE:
任何药物剂量下发生的未预期的不良事件,患者需要住院或延长住院时间,导致严重或永久不良事件。
主要目的:
保护法定受试者,法规规定的义务。
报告时限:
24小时内报申办者,申办者7-15天内报告卫生部门。
试验监查员:
1、确保试验者完成SAE表格,并将其在24小时内传到申办者。
2、当地申办者:
检查报告的的完整性和正确性。
3、申办者总部:
监察表格填写的完整性。
七、将受试者的权益放在首位
提供祥实的ICF
对试验操作是否严格按试验方案进行,要认真审核,及时纠正操作偏差
1、对试验方案要透彻了解
2、对操作重要环节要逐项把关。
对不良事件报告要认真审核,研究者有两种倾向:
1、与药无关的不报或漏报。
2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。
效期检查:
做效期记录,定期检查
1、药品效期
2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。
药品管理
1、贮存条件的检查
2、药品发入记录
3、药品回收记录
盲表管理,委派专人负责
仪器校正:
对长期试验,每年一次。
注意沟通和信息传递。
八、试验监查的目的:
证实受试者的权益和健康受到保护,上报的试验数据准确,完整并可被原始资料政治;试验的实施遵从最新的试验方案、增补、GCP和现行管理法规。
当前新药临床研究中存在的问题
?
新药临床研究被批准后,申请人寻则承担药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。
?
不具有药物临床试验的资格的医疗机构,未经资格认可即从事新药临床试验。
?
新药临床试验单位“双向收费”。
?
申请人未按要求向SFDA、当地DA报送临床研究方案,主要研究者姓名,参加研究单位及其
研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料,备案签即开始实施临床试验。
?
备案资料不完整,简单,可操作性差。
?
申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。
?
申请人提交临床研究进展报告不及时,内容简单。
?
新药临床试验单位对试验药物管理不善。
?
申办者不应与临床研究者签署禁止发表试验结果的合同。
?
申办者应允许研究者发表研究论文,并对负面结论、无效结果给予报道。
?
试验方案中缺乏存放管理试验药品的要求和详细程序。
?
保证试验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用,有相应的程序及监控措施。
?
需药单,发药单,收药回执。
?
药品清单
药品配送单
药品返还、销毁记录
药品领取单
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几乎没有监察活动的记录。
?
监察活动没有比较规范的版本
?
研究开始前访视
?
研究者的资格,研究者对这一领域的研究的贡献和能力。
?
研究者对GCP要求的理解。
?
参与其他工作对本研究的影响。
?
临床实验室的能力、条件。
?
研究者对受试者招收的想法及历史情况。
?
研究前访视
研究者会议
研究开始访视
研究监察访视
研究结尾访视
研究随访访视
均要提交访视报告
?
数据安全性监测委员会
数据安全性监测委员会:
是由申办者建立的经常评定临床试验的进度、安全性数据以及关键性效果的结果,并向申办者提出是否继续、修改或停止试验的建议。
适用的试验:
多中心试验、高风险度试验
要求:
试验前由申办者发起,关键性数据及监察频率试验前确定。
组成:
委员会负责人,统计学专业人员,相关专业专家。
特点:
委员会知道所有的情况,申办者、研究者不知道。
申办者可派人员到委员会
需要对安全性、有效性资料保密
监察方式:
正式监察和非正式监察
正式监察:
每3个月或一定时间一次
非正式监察:
对关键性结果重点监察。
如:
委员会何种情况下停止试验等。
试验前应对终止试验作出规定。
风险/受益比较差
不良反应增大,有效率降低等。
监查员工作的重要意义和职责
一、SFDA药品认证中心管理职能:
1、在SFDA统一部署下,参与制定、修订6个规章及其相应的管理办法。
《药品非临床研究质量管理规范》、《药品临床试验管理规范》、《药品生产质量管理规范》、《中药材生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、《医疗机构质量管理规范》。
其中GAP于XX年开始启动。
2、SFDA药品认证管理中心职能:
受SFDA委托,组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作;
3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督管理部门的药品认证管理人员培训的具体工作;组织与6个规章相关的单位、企业的管理人员和技术人员的培训;
4、受SFDA的委托,负责《药品认证公告》发布的具体工作;
5、根据SFDA的安排,开展药品认证的国内、国际学术交流活动,承办国际间药品认证互认的具体工作;
6、承办国家药品监督管理局交办地其他事项。
二、监查员:
由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。
其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。
三、监查员的任职资格:
1、有适当的医学、药学或相关专业学历;
2、经过必要的训练,包括法规的培训和技能的培训;
3、此外,伦理委员会要求到SFDA备案;
4、熟悉以下的法规:
《药品临床试验管理规范》、《药品注册管理办法》、《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品临床研究的若干规定》、《药品研究机构登记备案管理办法》、《药品研究试验记录暂行规定》;
5、熟悉有关试验用药品的临床前和临床方面的信息;
6、熟悉临床试验方案及相关的文件,如知情同意书由医生、护士、家属、签字后,还得报伦理委员会才能通过;
7、了解试验药物相关领域的发展现况;
8、监查员应具备良好的工作协调能力,具备优秀的道德品质,个人修养和良好的信誉。
四、监查员的职责:
1、保证临床试验中受试者的权益受到保障;
2、试验记录与报告的数据准确、完整无误;
3、保证试验遵循相应法规和经伦理委员会批准的试验方案;
4、药物临床试验质量管理规范;
5、相关法规;
6、原是数据与CRE中的数据一致性。
试验记录与报告的数据准确、完整无误;
7、确认SOP的制定实施;
8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。
五、配备监查员数量的参考因素:
1、开展临床试验的项目的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目;
2、参与试验的医疗机构分布情况、距离的远近;
3、试验药品的临床周期。
六、监查员工作的法律依据:
1、《中华人民共和国药品管理法》第29条:
药物临床试验机构资格的认定办法,有国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。
第30条:
药品的……临床试验机构必须执行药物临床试验管理规范。
第79条:
……药物非临床安全性评价研究机构,药物临床试验机构未按照规定实施药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的,给予警告。
责令期限改正,逾期不改者,责令停手、停业整顿,并处五千元以上,两万元以下的罚款;情况严重的,吊销……药物临床试验机构的资格;
2、《药品管理法实施条例》
3、GCP第7条:
临床试验开始前,研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议——在合同中确定地位。
第37条:
申办者任命监查员,并为研究者所接受,监查临床试验的进行。
第七章:
监查员的职责44、45、46共三条。
第57条:
监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。
七、《药品注册管理办法》
1、《药品注册管理办法》对临床试验资料的要求:
第24条:
药物临床研究必须经SFDA批准后实施,必须执行《药物临床试验质量管理规范》;
2、《药品注册管理办法》对监查员的要求:
第35条:
药物临床研究过程中,申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药物临床试验质量管理规范》。
八、监查员工作的意义:
1、实施GCP,保护受试者的安全和保障齐权益,保证临床试验数据科学、可信、可靠、完整;
2、确保上市新药安全、有效;
3、规范临床试验,加速与世界新药临床试验学科接轨的步伐。
九、监查员的作用:
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人……具有的身份,还是管理者、谈判者、研究者、
解读FDA临床试验监查指导原则
在XX年末,FDA推出了关于临床试验监查的新指导原则的草案。
看到该草案以后,很多临床试验业内人士颇感惊讶,甚至认为这只是一个征求意见稿,将来不会成为正式的文件。
因为这个指导原则对临床试验监查的看法同现行的模式完全不同,让人产生了临床试验将来是否还需要监查的想法。
在XX年8月,FDA正式颁布了该指导原则。
也就意味着新的指导原则已正式生效。
那么,新的指导原则是怎样的,会对临床试验行业产生哪些影响?
本文就这个新的指导原则进行解读。
这篇解读并非对该指导原则的全盘翻译,只是摘取了其中笔者认为最的重要部分,以供同行参考。
FDA新临床试验监查新指导原则由七部分构成。
1、简介
简介部分介绍了这个指导原则要阐明的基本问题。
FDA颁布该指导原则,目的是为了帮助临床试验的申办方开展基于风险的监查。
其宗旨是让申办方在临床试验监查过程中,能够重点突出地监查那些能真正影响临床试验质量的关键问题,从而从整体上提高临床试验的质量和效率,并进一步保障受试者的安全性。
同时,在简介部分也提到,在合适的情况下,FDA鼓励更多地进行中心化监查。
所谓的中心化监查是相对于传统的现场监查而言的,也就是临床监查员
不去医院,在办公室进行远程的监查工作。
FDA认为,这种用中心化监查替代现场监查的趋势,应该是临床试验监查未来的发展模式(Forexample,theguidancespecificallyencouragesgreateruseofcentralizedmonitoringmethodswhereappropriate)。
也就是说,将来CRA可以不用跑医院了,或者说至少不用那么频繁的跑医院。
当然,这个指导原则同FDA其他所有指导原则一样,并不是FDA强制性的规定。
这个指导原则只是代表了FDA目前的一种观点,或者说只是FDA的建议。
这种说法也许可以理解成:
FDA并不是不允许大家去现场做监查。
如果大家坚持要去,也可以。
FDA只是认为没有必要这样做。
2、背景介绍
在背景介绍这个部分,FDA解释了不鼓励大家做现场监查的原因。
首先,“虽然FDA要求申办方对临床试验进行监查,但并没有规定具体该怎样进行监查,所以,监查也可以是多种形式兼容的”。
言下之意是:
基于风险的监查是更好的监查方法,而且监查不一定要去现场。
FDA解释道,“在过去的二十多年里,临床试验不但在数量上迅速增加,复杂程度也随之提高,这对临床试验的实施提出了新的挑战。
而EDC、
电子病历等新技术的应用也为新的监查方法提供了可能。
采用基于风险的监查可以提高监查效率,提高临床试验的质量(来自:
写论文网:
临床试验监查计划)并加强受试者的保护”。
也就是说,推出基于风险的监查,既有必要性,又有可实施性。
同时,FDA认为监查本身只是一个质控的过程,“监查本身实际上不能保证临床试验的质量”。
的确如此,一个质量良好的临床试验,是研究者和临床研究协调员做出来的,而非监查出来的。
在研究者和CRC做得好的情况下,即使没有监查,也可以有好的质量。
但FDA如此直白的表达了对临床试验监查的态度,也不免让人有点吃惊。
既然如此,这个行业将如何发展?
目前的临床试验监查情况和FDA的指导原则
FDA认为,“目前采用的监查方法是多种多样的,包括中心化监查和现场监查。
在过去,定期的现场监查和100%原始数据核对是FDA推荐的模式。
但实际上一些学术单位的临床试验并没有采取这样的监查模式质量也不错”。
所以,FDA认为进行基于风险的监查对于商业单位来讲也应该是可行的。
同时,FDA也提到ICH-E6也没有强制要求所有临床试验都要做现场的监查,这说明不做或减少现场监查并不与ICH-GCP的原则相违背。
FDA基于风险的监查的原理
FDA认为,“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”,同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的,这种基于风险的监查模式比传统的100%SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。
中心化的监查可以发现场监查所能发现的主要问题。
虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查,但FDA估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。
这段话仍然是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。
3、监查方法的概述
现场监查和中心化监查
FDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进行了介绍,并认为在试验的早期,如果方案的设计比较复杂,或采用了新的试验方法,在研究者对方案不是很熟悉的情况下,现场监查还是很有帮助的。
FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义:
中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。
。
FDA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好。
FDA鼓励更多的进行中心化监查,同时不再强调现场监查的必要性。
FDA也声明,如果申办方决定以中心化监查为主,那么应该在监查计划中表明在何种情况下应该做一次或几次的现场监
查。
但这种要求与现行的每月一次规律的监查,从监查力度上来看就差之千里了。
FDA只是强调说一次监查都不做可能是不行的,但也没有说是完全不行的。
其他可用的监查手段
FDA认为,中心化的监查可以作为常规监查的补充。
例如,中心化监查可用于以下的几个方面:
中心化监查可以作为常规现场监查的补充,用以减少常规监查的频度和程度。
例如,在完成数据的录入以后可以通过中心化监查发现缺失值、离群值、数据变化、潜在的方案违背情况等。
事实上数据管理部门一直在做这个工作。
中心化监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能察觉的数据变化趋势和非常规的数据分布。
这个工作统计部门也一直在做。
中心化监查可以用于分析各个中心临床试验进行的情况。
中心化监查也可以进行远程的原始资料核查。
对于这一点,FDA讲的比较含糊,因为涉及
药物临床试验的监查SOP
监查员是申办者与研究者之间的主要联系环节。
监查员的资格:
监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历,并经过必要的训练,熟悉药品管理有关法规,熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。
一名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。
申办者对某项试验指定的监查员人数,应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。
如:
试验性质、试验目的、试验设计、样本量和参与试验的试验中心数等因素。
监查员可以是申办者指派的内部人员,也可以来自合同研究组织。
监查员的职责:
监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任,即对整个试验过程的监督管理。
这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益;核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整;试验用药品及文件的管理等。
试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。
在监查过程中,要注意对监查工作的记录,尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录,“没有记录,就没有发生过”,这是每个监查员都必须时刻铭记在心的。
一、临床监查工作的大体程序
1.试验开始前--试验启动工作
获得临床研究批件→准备研究者手册→实地访视,确定研究中心,选择合格研究者→协助制定临床试验文件,如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等→试验用药品的准备→试验前访视→访视报告→致研究者的回函,告之参试结果→协助获得伦理委员会批件
→协助申办者和研究者签定试验合同→建立试验总档案→试验前协作组会议→启动临床试验→试验中相关文件、表格及药品的发放→现场培训研究者及相关参试人员→致函研究单位及有关部门,完成启动访视报告→试验正式开始
2.试验进行中--监查访视
常规访视:
制定试验的总体访视计划→回顾试验的进展情况、前次未解决的问题→与研究者联系,确定访视日期,并了解试验用品是否充足→制定本次访视工作的计划、日程表,准备访视所需的文件资料和物品→与研究者会面说明本次访视的主要任务,了解试验进展情况,以前访视所发现问题的解决情况→核对并更新研究者管理文件册,检查并补充试验用品→检查知情同意书→核查原始文件及CRF表→收集CRF表→试验药品的核查→记录所发现的问题→整理和更新各种记录表格→与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题,交流其他研究单位的进展和经验。
后续工作:
将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF等按规定存放→完成访视报告→更新中心文档和各项跟踪记录表格→监查工作项目组会议→对发现问题的追踪及解决→安排后续访视计划。
试验进行中需向伦理委员会提交的文件:
试验方案修正件、知情同意书修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告。
3.试验结束后或提前终止--关闭中心
试验结束访视:
访视前的准备→回顾常规访视中遗留的问题→确认访视时间,制定此次访视工作的计划和日程表→向研究者递交试验结束函→确认研究者管理文件册完整并已更新→确认所有CRF表均已收集→确认研究单位无数据丢失→确认严重不良事件的报告和追踪情况→确认遗留问题的解决情况→清点并回收剩余药品,核对药品运送、发放和回收记录→收回盲码信封及其他试验相关物品→讨论和总结,确认遗留问题及后续工作,说明试验相关文件资料的保存要求→致谢。
后续工作:
完成试验结束访视报告→通知伦理委员会试验结束→处理收回的剩余药品及其他用品→继续追踪和解决遗留问题→所有文件存档。
试验结束后向EC提交的文件:
试验结束函、试验结束后的严重不良事件报告。
二、实例--试验过程监查
1.监查的时间安排
根据方案和进度,合理安排监查频率及每次所需时间。
一般情况下,定期做监查,例如1周1次或1月1次,每次时间为1天或2天。
特殊情况下,可随时调整,与研究者事先预约,增加或减少监查的时间或次数。
2.准备
1)按照SOP规定,按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。
2)回顾试验进度,查阅以往的监查报告,了解完成情况和有关的问题。
3)复习研究方案、研究人员手册及相关资料,了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。
4)与研究者联系,询问最新情况,了解有无特殊问题或需要。
5)与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题,得到统一的认识。
6)做出监查访问计划,检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。
3.实施
1)与研究人员会面,说明本次监查目的和任务,了解并记录试验进展情况,讨论以往问题,了解现存问题。
2)检查试验档案文件夹、研究人员手册,在监查情况记录表上登记,请研究者签字。
3)监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。
4)检查受试者原始记录,将CRF与原始记录核对,标出
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