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病例对照研究
六章病例对照研究
病例对照研究(case-controlstudy)是分析性流行病学研究最常用的方法,在病因研究中得到广泛应用.文献最早记载的病例对照研究是WAGuy于1843年发表在Journalofthe
RoyalStatisticalSociety第6期的一篇报告,他研究职业性体力活动强度与肺结核的关系.1844年Guy的老师PCALouis首先表达了病例对照研究最早的概念.1926年Lane-Claypon
所做的生殖经历与乳腺癌关系的研究,是第一次十分类似现代概念的病例对照研究.第二次
世界大战以后,病例对照研究的理论、方法的研究及应用空前地开展.如Schreck和
LenowiTy(1947)关于包皮环切及性卫生与阴茎癌、Doll和Hill(1950)对吸烟与肺癌、Stewart
等(1958)对孕期腹部照射X线与儿童白血病、Weicker等(1963)对反响停(Thalidomide)与先天畸形、Herbst(1970)对孕妇使用己烯雌酚与其女儿阴道腺癌关系的病例对照研究,都是成功的范例.20世纪中叶以来,Cornfield提出的相对危险度、比值比分析,Woolf和
Miettinen的可信限计算法,Mantel和Haensyel的分层分析方法,以及Cox模型、Logistic
回归模型等的应用,极大地丰富了病例对照研究,推动了病因研究和疾病防治工作进程.
第一节第一节根本概念
一、病例对照研究的定义
根据研究目的,研究开始时选择一定数量患某种疾病的人作为病例组,同时选择一定数量未患该种疾病的人作为对照组,调查两组过去或最近研究因素暴露情况,包括有无暴露、
暴露的质和量,然后比拟两组研究因素暴露的程度有无差异.假设病例组某研究因素的暴露
比例或暴露程度显著高于对照组,那么可认为该研究因素与某种疾病之间存在着联系.
病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者,或某病原体的感染者,或具有某特征
事件的人.对照可以是未患该疾病的其他病人,或健康人.
研究因素(interestfactors)又称为暴露因素(exposurefactors).凡接触过某种研究因素或具备某种特征,都可以称为暴露,如接触过某种物理因素或化学物质,吃过某食品,如服
过某药物,具备性别、年龄、身高、肤色、职业、文化、宗教信仰等某种特征,或处于何种疾病状态或行为等.病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素(riskfactors),也
可能是属于保护因素(protectivefactors).
根本设计型的病例对照研究是从研究的疾病(或某特征事件)病例出发,收集过去的暴露因素,从时间顺序上看是回忆性的,因此又称回忆性研究(retrospectivestudy).类似的英文名词尚有case-referencestudy、case-comparedstudy,但以case-controlstudy最常用.
二、特点
从结构模式可以看出有以下特点:
(一)属观察性研究
对两组客观地收集暴露因素,收集的暴露因素是自然存在的,不是研究者人为限制的,没有干预因素,故而属观察性研究.
(二)设立对照组
必须设立对照组,目的是为病例组提供一个作比拟用的危险因素的暴露率.(三)从果到因追溯调查
研究开始时是结果,即掌握了患某病或未患该病的对象,从他们追溯与疾病有关的
原因,其调查方向是回忆性的和纵向性的,因此,这种研究方法可以说明研究因素与疾病先
后时间顺序,同时得出结果的速度较快.
(四)一般不能确定因果联系
病例对照研究收集暴露因素的方法是依据对象回忆或查阅有关记录,不是按从“因〞到“果〞
前瞻观察其开展过程,因此,发现的“联系〞一般不能确定是因果联系.但如果屡次病例对照研究的结果存在“联系的一致性〞,那么有助于因果假设的验证.
根本设计型病例对照研究的结构模式如图6-1.
回忆性收集暴露情况
暴露
未暴露
暴露
未暴露
对照组
病例对照研究的结构模式
三、设计类型
(一)根本型
1.按研究目的分型
(1)探索性病例对照研究研究时没有形成明确的病因假说,而是进行初步探索,广
泛探寻可能的危险因素,以便提出病因假说待以后检验.在研究设计上,对病例和对照不作
特殊限制,只要病例组和对照组是相应的人群随机样本,且样本大小适当即可.
(2)验证性病例对照研究对描述性研究或探索性病例对照研究后提出的病因假说,
再采用对病例和对照作出某些限制的病例对照研究,对有关因素进行深入调查,以检验其病
因假说是否成立.
2.按是否采用配比对照组分型
(1)非配比病例对照研究从规定的病例和对照人群中随机抽取一定数量的样本组成
病例组和对照组,除要求对照符合对照条件及对照组人数应等于或多于病例组人数外,没有
其它规定及限制.
(2)配比病例对照研究配比(matching)就是要求对照组某些因素或特征与病例组
保持相同.按配比情况分为两种:
①成组配比病例对照研究(categorymatchingcase-controlstudy)又称频数配比病例对照研究(frequencymatchingcase-controlstudy).要求对照组中配比的因素所占比例与病例组一致,例如病例组中男女性各半,60岁以上者占1/3,那么选择
对照组时也需要这样的比例;②个体配比病例对照研究(individualmatchingcase-control
study)是以病例和对照个体为单位进行配比选择对照的方法.配比对照的个数为1时称为
1:
1配比或配对(pairmatching),对照数多于1个的称为1:
2、1:
3、…、1:
R.实际应用中配比一般不超过1:
4,超过1:
4时统计效率难以提升,且增加调查难度.
(二)杂交型
将根本型病例对照研究与队列研究结合起来设计,称为杂交设计(hybriddesign).例如巢式病例对照研究、病例-队列研究等.此处仅介绍巢式病例对照研究.
巢式病例对照研究(nestedcase-controlstudy)又称嵌入式病例对照研究、双向病例对照研究(ambidirectionalcase-controlstudy).其设计原理是在一个实施中的队列研究内实行一项病例对照研究.以队列研究中发生的病例为“病例〞,从同队列内相应暴露
危险群组(risksets)未发病者中随机抽样获得“对照〞.一般可为每个病例配5—10个对
照.巢式病例对照研究的主要特点如下:
1、在发病前收集暴露信息,可预防或减少回忆偏倚.因该研究以队列研究为根底,暴露因素的基线资料,包括有关标本(如血清)均已事先采集备用,届时调出或检验即可,不必依靠回忆提供.
2、减少花费,出结果快.研究的样本较队列小,有关实验检验只针对病例和对照进行,
可减少花费.在队列研究观察期,一旦发生足够数量的病例即可完成巢式病例对照研究,可
先于队列研究得出结果.
3、特别用于产生新的病因假设时的研究.当按原来的病因假设进行队列研究过程中,又产生了新的病因假设,采用巢式病例对照研究可满足要求.
4、一般不适用于非常罕见的疾病,如果需要研究,那么须考虑较大的队列研究样本.
5、可作因果联系的推断,因其研究程序是从暴露到发病.
从设计思路看,任何一个有暴露史记录的人群,例如某种职业暴露的人群,都是可以进
行巢式病例对照研究的队列.更一般地说,任何病例对照研究,都可以看成是嵌入某队列人
群一项研究.
〔三〕变体型
这类病例对照研究设计,多在选择对照的方式上做了变换,或在特殊背景下选择对照.
例如病例—病例对照研究Ccase-casecontrolstudy〕、累积病例对照研究〔cumulativecasecontrolstudy〕、病例—交叉对照研究〔case-crossoverstudy〕、病例—双亲对照研究〔case-parentalstudy〕等等均属于变体型病例对照研究.在本章第二节"设计方法〞中,主要表达根本型病例对照研究设计,一般不涉及变体型.
四、用途
〔一〕病因探索
对病因不明的疾病,采用探索性病例对照研究方法对可疑危险因素进行广泛探索.例如
对胃癌危险因素的研究中,曾对家族遗传因素、精神因素、血型、先前胃部所患疾病、社会经济状况、职业、饮食因素、烟、酒嗜好等因素进行了研究,获得了一些有价值的信息.
〔二〕药物有害作用的研究
临床药物的应用,对病人发挥治疗作用的同时,也可能产生有害作用〔副作用或毒性作
用〕.例如,Herbst等1971年采用探索性病例对照研究调查阴道腺癌的危险因素发现患者的母亲在妊娠头3个月服用过己烯雌酚治疗是研究因素中联系最为显著的因素,后经动物实
验证实妊娠早期使用己烯雌酚可使雌性子代发生阴道腺癌的危险性增高.
〔三〕疾病预后因素的研究
同一疾病可有不同的结局,如残废与痊愈,有并发症无并发症等等,如果把较差的结局
作为病例组,较好的结局作为对照组,进行回忆性研究,可以分析产生较差结局的有关因素,从而采取有效举措,改善疾病的预后,或者对影响预后的因素作出正确的解释.
〔四〕检验病因假说
对描述性研究或探索性病例对照研究提出的初步病因假说,可再用验证性病例对照研究
进行深入检验.例如,最初的探索研究,提出吸烟与肺癌有联系的病因假说,后来围绕吸烟
与肺癌的关系经过许屡次大型病例对照研究,说明吸烟与肺癌的联系存在一致性.
〔五〕为进一步前瞻性研究提供依据
经过验证性病例对照研究确证的病因假说,是进行前瞻性研究的重要依据.根据假说中的一个或一组危险因素开展队列研究或实验流行病学研究,以证实该假说.例如吸烟是肺癌
的主要病因这一假说,由Doll与Hill做的一项队列研究予以证实.
〔六〕评价防治举措的效果
例如,当预防接种记录资料不全,无法获得人群接种率时,可用病例对照研究来评价疫苗的流行病学效果.
第二节第二节设计方法
一、一、病例的选择
〔一〕病例诊断
纳入研究的病例必须正确诊断,采用的诊断标准尽量是国际通用标准或国内统一的诊断标准.如肿瘤病例确实诊最好以活组织检查或外科手术为依据.任何时候都要预防将似是而
非的病例纳入研究.
〔二〕对病例其它规定
根据研究目的,有时需要对病例的年龄、性别、民族、职业等作出限定,以限制外部因素.新发病例、现患病例和死亡病例都可以选为研究病例,但在提供暴露因素信息的准确性
上可能很不相同.新发病例对暴露因素记忆犹新,信息较可靠,但对发病率低的疾病,短期
内不易获得足够数量的病例.采用现患病例,数量易于满足,但提供的暴露史易受到病程迁延及病后行为方式的影响,不易判定疾病和研究因素的时间顺序.死亡病例的暴露因素主要
由亲属或他人提供,信息偏倚较大.
〔三〕病例来源
1、社区人群的病例样本从社区人群中普查或抽样调查获得的病例,这种病例样本代
表好,但不易得到.单位或集团人群的体检提供的病例也是较好的样本,如职工例行体检、
新生入校、新兵入伍体检等.
2、医院病例可用一所医院或多所医院病房或门诊一定时期诊断的全部病例,或从这些病例中随机抽取的样本作为病例组.从医院获取病例虽较方便节省,但容易产生选择偏倚.
二、对照的选择
对照组的选择是更为复杂、困难的工作,它关系到病例对照研究结果的成败.
〔一〕对对照组的规定
对照的首要条件是未患所研究的疾病或感染者,而且要肯定其不处于潜伏期或隐性感
染,预防错误分类.对照在某些特征方面应尽可能与病例组可比,预防混杂偏倚.假设选择患
其它疾病的病人作对照,可同时选择数种不同疾病的病人组成对照组,但对照所患的疾病绝
不可与所研究的疾病有相近的病因,例如,研究肺癌的病因,不能选择肺气肿、支气管炎、哮喘等患者作对照,以减少或预防混杂偏倚.在疾病预后研究中,那么通常是把疾病较好的结局作为“病例〞,把同一种疾病较差的结局作为“对照〞.
〔二〕对照的来源
对照的来源原那么上应与病例的来源一致,如病例来自社区人群,那么对照应是从同一人
群中经用相同诊断确认为未患该疾病者随机抽取的代表样本,这种对照偏倚较小,但不易获
得.如病例选自医院,那么从同一医院其他疾病病例中选择对照,这是最常采用的选择病例和
对照的方法.也可以用病例的配偶、同胞、亲戚、同班同学或同事作对照.有时可以从多种
来源选择对照,如一个对照组来自医院,另一个对照组来自社区人群或病例的邻居.在研究
食物中毒的病因时,应在与病例同一餐厅进餐而未发病的人群找对照.
三、配比
如果选择对照时没有特别限定的条件就叫做非配比,如果限定对照在假设干个特征上与病例一致,就叫做配比〔matching〕,这种对照谓之配比对照〔matchingcontrol〕.
配比的目的是限制、消除混杂因素的影响,提升分层分析的效率,改善对相对危险度
〔比值比〕估计的精确性.配比因素是既与研究的疾病有联系,又与研究的暴露因素有联系,
而又非中间变量的因素,即混杂因素〔confoundingfactor〕.例如,研究饮酒与肺癌的关系,发现两者存在联系;但这种联系是由于吸烟既与饮酒又与肺癌有关而引起的,并非饮酒与肺
癌有因果联系,吸烟起了混杂作用,因此,吸烟应作为配比因素.
性别、年龄是最常用的配比因素,因这两个因素对大多数其他因素的影响产生混杂.
根据实际研究目的,也可以把血型、血压、身高、体重、职业、婚姻状况、种族、出生地、住址、经济状况等作为配比因素.充当配比的因素,其影响不能被评价;因此,确定配比因素时,应当根据研究的疾病而定,并不是越多越好.欲作为病因探索的因素不可作配比因素.
如果把不可作配比的因素,或不必作配比的因素都加以配比,这叫做配比过头〔over
matching〕,那么不仅会丧失某些重要信息,而且会增加选择配比对照的难度和工作量.有时配比不当还可能引入新的混杂.
在个体配比中,根据配比对照个数分为1:
1、1:
2、……1:
R.当R>4,配比分析的效率
提升不明显,反而增加工作量.一般以采用1:
1或1:
2配比为好.
配比对照的原那么也适用于巢式病例对照研究设计.在巢式病例对照研究中,配予每个
病例的对照个数,利用下式估计:
从病例对照研究估计的sdnr
从全队列研究根底估计的SDVR〔6_1〕
当5WRW10时,该比值略大于1,认为是比拟适宜的.
四、研究的因素
〔一〕提出研究因素的原那么
在探索性病例对照研究中,目的是筛选出可疑致病因素或危险因素,因此,在提出研究
因素时应遵循充分、合理的原那么.充分是指考虑的研究因素尽可能包括所有可能有关的因素,预防遗漏.提出研究因素不是想当然,而是需要深思熟虑,可根据其他人已有的研究或自己相关知识的积累来提出.充分还指当提出某项研究因素时,应尽可能从多个角度去研究它的
暴露程度,如研究吸烟这一暴露因素,就要调查吸烟持续时间、何时开始吸烟、每日吸烟支数、吸入深度、吸什么牌号的烟、戒烟年数等等.在提出研究因素时,可能限于熟悉水平,致使某些重要可疑因素未被提出,这就有待通过不断调查实践,提升思维水平来解决.
合理是指与研究目的无关的因素一项都不提.此外,在一次研究中,也不是因素愈多愈
好,要考虑实施调查时所能承受的水平.
〔二〕研究因素的测量
对研究因素的暴露状况应有明确的规定,例如,一生中只吸过几支或几十支烟就不能认为有吸烟史,通常把每天吸1支以上而连续超过1年以上者记为有吸烟史;又如调查用药史,应明确规定调查服用过哪些药物.研究因素的测量有定性测量和定量测量.调查某因素
的有或无,偶而接触或经常接触等,这属定性测量.最好是定量测量或分级测量,能获得较
为准确的暴露信息,如“每天吸几支烟〞、“每天户外活动多少分钟〞等都属定量测量.
“平均每周吃几次肉〞这也含有定量的意义.有的因素不易准确定量测定,可采用间接指
标,如调查某化学物质职业暴露程度,可按工龄、开始接触的年龄或工种分级记录.如调查
饮食营养素的摄入量,可采用膳食营养调查专门方法.环境污染的暴露,可直接测量空气中
某种化学物质的浓度.
五、样本大小的估计
〔一〕估计样本大小的原那么
病例对照研究样本大小的估计需遵循以下原那么:
①人群〔相当于对照人群〕中暴露于某
因素者所占比例〔P0〕;②估计该研究因素引起的相对危险度〔RR〕或比彳1比〔OR〕;③第
一型错误概率a;④把握度〔1-B〕.当这4项数值确定后,即可按相应的计算公式计算或查样本含量表估计所需病例组和对照组人数.
〔二〕非配比两组人数相等的样本大小估计
估计样本大小的公式如下:
z、2Pqz.PoqoPiqi
2
PlP0
式中n为病例组或对照组人数.z与z分别为与
〔62
值对应的正态分布分位数,可
q01P0
(6-3)
(6-4)
从表6-1中查得.P.与Pi分别为对照组与病例组估计的某因素暴露率,qi1Pi,Pp05/2,q1b,P1那么可用下式计算:
P1ORP0,1P0ORP0
公式〔6-2〕可简化为下式:
c2
2pqzz
n-
PiP0
如果是成组配比设计,样本大小估计同此法,但对照组人数可适当增加.
表6-1正态分布的分位数表
或
z〔单侧检验〕
z〔单侧和双侧〕
z
〔双侧检验〕
0.001
3.090
3.290
0.002
2.878
3.090
0.005
2.576
2.807
0.010
2.326
2.576
0.020
2.058
2.326
0.025
1.960
2.242
0.050
1.645
1.960
0.100
1.282
1.645
0.200
0.842
1.282
计算举例:
现拟用非配比病例对照研究方法调查孕妇暴露于某因素与婴儿先天性心脏病之间的关系,估计孕妇中该因素暴露率为30%假定暴露引起白^比值比为2,=0.05(双侧),
1-=0.90,需调查多少人
解:
P0O.3,q°10.30.7,or2,用上述有关公式计算如下:
p1=(2X0.3)/(1-0.3+2X0.3)=0.46
q1=1-0.46=0.54
p=(0.3+0.46)/2=0.38
q=1-0.38=0.62
查表6-1得z=1.96,z=1.282,再用公式6-2求n:
.-2
1.96.20.380.621.282.0.30.70.460.54
n2191
(0.460.3)
即病例组和对照组各需调查191人.
如用公式6-4计算,估计n=193人,与上述结果很接近.
亦可以根据的规定的条件查样本含量表确定样本大小.
(一)配比研究的样本大小估计
1.1:
1配比样本大小的估计在配比研究中,只有病例与对照暴露情况不一致的对子
才有比拟的意义,这是估计配比研究样本大小的根本根据,故异于非配比时的计算方法.设
m为不一致对子数,那么
2
[z/2z\p(1p)]
m2
(p1/2)(6-5)
ORRRp
1OR1RR(6-6)
需要调查的总对子数M用下式计算:
MmPe(6-7)
Pe为配比中暴露不一致的对子出现的概率,用下式计算:
Pep°q1p1q0(6-8)
那么有
(6-9)
Mm/(p0q1p^.)
计算举例:
如采用1:
1配比病例对照研究方法研究吸烟与心肌堵塞的关系.如果对照组
(或人群)中吸烟率(P0)=0.3,吸烟者患心肌堵塞的危险性为不吸烟者3倍(OR=3),
设=0.05,3=0.1,单侧检验,那么样本大小计算步骤如下:
用公式(6-3)求得病例组暴露率p1=(0.3X3)/(1-0.3+3X0.3)=0.56,用公式(6-6)
求得P=3/4,代入公式(6-5)得
30
[1.645/21.282(3/4)(13/4)]2
m[(34)(12)]2
代入公式(6-9)得
57
30
0.30.440.560.7
即需调查57对.
此例如采用非配比病例对照研究方法,所需样本大小为n=60,即病例与对照组各需
60人,可见,在同样条件下,配比研究可节约样本含量.
2.1:
R配比样本大小的估计可用Schlesselman推荐的简化公式估计:
11Rp'q'zz2
2
pip0〔6-10〕
PiRP0/〔1R〕〔6-11〕
式中n为病例组样本含量,R为配比对照的数目,那么对照组样本含量为Rn,q'1P'o
计算举例:
仍以研究吸烟与心肌堵塞的关系为例,的条件同上,采用1:
2配比研究
方法,其样本大小的计算如下:
6=0.56,P0=0.3,R=2,代入公式〔6-10〕求得:
P10.5620.3/〔12〕0.39,那么q‛10.390.61,代入公式〔6-11〕得:
110.390.611.6451.2822
n2245
0.560.3
12人.
即需调查45个病例和2X45=90个对照.较1:
1配比研究少用病例数
配比研究样本大小的估计,亦可查?
病例对照研究得样本含量表?
确定,参见有关专著.
六、资料的收集
病例对照研究的资料收集方法主要是利用专门设计的调查表进行面访.因此,调查表的
设计是很重要的一个步骤.有时也可利用调查表采用通讯调查和调查方法.查阅医疗记
录、报告登记资料、职业史档案等,都可以作为询问调查的补充.某些研究还需要采集个人的或环境的样品进行实验室检验.
在收集资料时要注意,病例和其对照的调查时间愈近愈好,病例和对照接受调查的环境
和方法应相同〔如病例和配比对照尽量由同一调查员调查、调查员对病例和对照进行询问的
方式、程序、态度相同等〕.调查全过程要注意进行质量监控,实行某些质量检查,如KaPPa
一致性检验等.
第三节第三节分析方法
一、资料整理
(一)〔一〕资料质量核查
除了在资料收集过程中进行质量限制外,在资料收集完成后,仍须再仔细核查,对资料缺乏或错误之处加以弥补或纠正,使之尽可能准确和完整.
(二)〔二〕资料编码、归纳、建库
如不使用计算机处理,那么需要设计出整理表,将信息分类计数统计分析.如使用计算机处理,那么先将调查表的各项调查答案编码,输入计算机,建立数据库,利用适当的统计软
件统计分析.
二、资料分析
〔一〕描述性分析
对调查结果一般特征的描述,如描述病例组和对照组的性别、年龄、职业、疾病临床类型等特征在两组的构成情况,进行均衡性检验,以评价两组的可比性.在恶性肿瘤病例对
照研究中,需要描述病例的诊断级别.
〔二〕联系的分析
1、1、未分层资料的分析
〔1〕非配比资料的分析
1〕整理结构模式单因素资料四格表的模式如表6-2.用例数据见表6-3,是Stewart
研究母亲孕期腹部X线照射史与出生儿童患癌症关系的资料,病例组是患癌症死亡的儿童,对照是同年出生但没有患癌症的儿童,并同时调查两组儿童的母亲孕期腹部有无X线照射
史.
表6-2非配比病例对照研究资料分析表
暴露因素
病例组
对照组
合计
有
a
b
n1
无
c
d
nO
合计
m1
m0
T
4格表2检验公式(公式
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