C-H活化.ppt
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尹张伟,过渡金属催化的C-H键活化反应,当今碳氢活化领域的大牛,施章杰北京大学,施章杰博士的研究兴趣主要集中于有机化学和化学的生物学的前沿交叉区域。
我们课题组旨在发展一种基础的方法学和反应过程来活化相对稳定的C-X键并构造新的C-X键。
我们的目标也在于一些小的分子,例如CH4,O2,N2以及CO2等的活化上。
此外,我们的研究将会试着设计一些新的生物技术来揭示酶和DNA之间的交互作用。
出生:
1974年7月10日,中国,安徽省,舒城教育背景1992-1996化学学士:
华东师范大学,上海市1996-2001有机化学博士:
上海有机化学所,中国科学院(导师:
麻生明院士)2001-2002NIH博士后,化学生物学:
化学与化学生物学学院,哈佛大学(合作者:
GregoryL.Verdine教授)2002-2004博士后,化学生物学与有机化学:
化学学院,芝加哥大学(合作者:
ChuanHe教授),1995年7月于安徽淮北煤炭师范学院获学士学位,2000年7月于中国科学院上海有机化学研究所获理学博士学位,导师,陆熙炎院士。
2000年9月至2003年8月,美国宾夕法尼亚州州立大学(PennsylvaniaStateUniversity)博士后。
2003年8月至2005年3月美国斯坦福大学(StanfordUniversity)研究助理(ResearchAssociate)。
2005年3月回国到武汉大学化学与分子科学学院。
雷爱文武汉大学,施章杰,雷爱文,麻生明院士,陆熙炎院士,院士?
有个好导师,走遍天下都不怕施章杰应称呼雷爱文为“师兄”,搞科研很累,很枯燥,怎样才能使科研生活不乏味呢?
让我们看一下中国人和外国人都是怎么做的?
主要内容,这三名科学家因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究获奖。
这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域,可以使人类造出复杂的有机分子。
2010年10月6日,瑞典皇家科学院宣布,美国科学家理查德赫克和日本科学家根岸荣一及铃木章共同获得今年的诺贝尔化学奖。
1.经典的交叉偶联反应,交叉偶联,Suzuki偶联反应,Sonogashira偶联反应,Heck偶联反应,Negishi偶联反应,Hiyama偶联反应,Stille偶联反应,钯催化反应的应用:
对制药工业举足轻重例如合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生,以及有机分子中一个体格特别巨大的成员水螅毒素。
科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素万古霉素的分子,用来灭有超强抗药性的细菌。
此外,利用这些方法合成的一些有机材料能够发光,可用于制造只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。
科学界一些人士表示,依托“钯催化交叉偶联反应”,一大批新药和工业新材料应运而生,诺贝尔化学奖委员会主席拉尔斯哲兰德说:
“有人告诉我说,目前25%的合成药品都由这三种反应中的一种制成,因此,他们的发明对制药工业具有举足轻重的影响。
钯具有非常神奇的属性,它可以让两个不同的碳原子连接在一起,使得它们更靠近并且在非常温和的环境下就能发生反应。
”,缺点及不足,有机卤化物及拟卤化物在自然界中并非广泛存在,制备成本相对价昂贵。
此类反应由于两个反应物一般是有机卤化物和有机金属化合物,产生的副产物较多,不利于环境友好。
2.通过C-H键活化实现交叉偶联,应用举例,选择C-H键的理由及可行性分析,C-H活化反应的基本类型,C-H活化反应反应体系介绍,C-H活化反应反应机理剖析,由于传统的交叉偶联反应在原子经济性,环境友好方面具有一些不足之处,因此,很多人一直在寻求一些更合适更简单的底物。
要形成碳碳键,最简单的途径,就是从C-H键出发,但为什么在很长的一段时间内,这样的想法一直没有实现呢?
选择C-H键的理由及可行性分析,C-HActivation,Transition-MetalCatalysis,Hydrocarbon-Abundant,EnergyIssue,EnergySource,原因:
C-H键的键能大,不易被活化。
几种物质C-H键的键能,其他化学键的键能,传统过程,直接芳基化,C-H键活化反应的基本类型,C-H键活化反应的反应体系,1.催化剂,钯催化剂:
Pd(OAc)2PdCl2PdCl2(MeCN)2Pd(PPh3)4Pd2(dba)3Pd(TFA)2Pd(OPiv)2PdCl2(PPh3)2Pd(dppf)Cl2,几种钯催化剂的价格,钌催化剂Ru(p-cymene)Cl22,RuH2(CO)(PPh3)3,铑催化剂价格非常昂贵RhCl(PPh3)3RhCl(cod)22,2.氧化剂氧化剂主要作用是将低价态金属催化剂氧化为高价态,使催化循环顺利进行常用的氧化剂:
Ag盐:
Ag2CO3,AgF,AgOAc,AgOTf,Ag2O,AgBF4Cu盐:
Cu(OAc)2,Cu(OTf)2,CuCl2BQ(对苯醌),K2S2O8,TBHP(过氧化叔丁醇),3.配体主要作用:
与金属配位,稳定中间体。
膦配体:
PPh3,PCy3,P(t-Bu)3,BINAP,dppm,X-Phos其他配体:
4.碱主要作用:
有助于碳氢键活化时氢质子的离去,除去反应过程中产生的酸性物质,是催化循环顺利进行。
常用碱:
NaOAc,Na2CO3,K2CO3,K2HPO4,Cs2CO3,KF,K3PO4,KOAc,CsOAc,CsOPiv,NaHCO3,NEt3等。
5.溶剂常用溶剂及其沸点/,DMAC:
N,N-dimethylacetamide(N,N-二甲基乙酰胺);DCE:
1,2-dichloroethane(1,2-二氯乙烷)NMP:
N-methyl-2-pyrrolidinone(N-甲基-2-吡咯烷酮),6.其他添加剂季铵盐类(四丁基溴化铵),冠醚(18-冠-6)作用
(1)使用两种不混溶的溶剂时,作为相转移催化剂。
(2)作为某些碱的碱度调节剂。
如使用钾盐作碱时,加入上述两种物质,可结合钾离子,改变钾盐的解离度。
有机羧酸,如PivOH(新戊酸),TFA,HOAc,PTSA(对甲苯磺酸)等。
作用:
有助于形成稳定的金属环状中间体并有利于碳氢键断裂时氢质子的离去。
C-H活化反应的一般机理及实例1.过渡金属催化C-H键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联。
通式:
芳基卤化物对Pd(0)的氧化加成往往是Mizoroki-Heck反应、交叉偶联反应及Buchwald-Hartwig胺化等反应的启动步骤,同样可以引入到C-H键官能团化过程中来。
机理:
由芳基卤化物对Pd(0)氧化加成得到芳基钯()物种,由其作为亲电试剂,进攻富电子的C-H键发生亲电取代反应,在碱的作用下脱去质子,最后经还原消除得到最终产物并再生Pd(0)催化剂,完成催化循环,C-H键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联机理,实例:
sp2C-H键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联,AkitaY,OhtaA.Heterocycles,1982,19:
329-331,C.-H.Park,V.Ryabova,I.V.Seregin,A.W.Sromek,V.Gevorgyan,Org.Lett.2004,6,1159,Pd催化新戊酸促进芳烃的芳基化反应机理,M.Lafrance,K.Fagnou,J.Am.Chem.Soc.2006,128,16496,sp3C-H键与芳基卤化物的偶联,BaudoinO,HerrbachA,GueritteF.Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42:
57365740,LafranceM,GorelskySI,FagnouK.J.Am.Chem.Soc.,2007,129:
1457014571,spC-H键与芳基卤化物的偶联,Y.Gu,X.Wang,TetrahedronLett.2009,50,763766,S.H.Kim,S.Chang,Org.Lett.2010,12,18681871,2.过渡金属催化C-H键的脱氢偶联。
通式:
由于C-H键与有机卤化物(或拟卤化物)偶联反应过程中会生成当量的副产物酸,所以需要加入当量的碱中和;相比之下,Pd催化通过两分子C-H键直接脱氢偶联实现C-H键的官能团化过程,显然是更符合原子经济性的,只需要加入一定量的氧化剂,就可避免这一缺陷,因而很早就得到了研究。
1967年,Fujiwara等首先报道了通Pd(OAc)2催化苯的C-H键官能团化,通过形成含C-Pd键的中间体,经烯烃插入及-H消除,即可得到芳烃烯基化的产物。
I.Moritani,Y.Fujiwara,TetrahedronLett.1967,8,1119,机理:
钯()物种对苯环C-H键亲电进攻,脱去质子,形成含C-Pd键的中间体烯烃插入-H消除,得到产物,并生成Pd(0)Pd(0)经氧化剂氧化,重新生成Pd(),完成催化循环,实例:
GrimsterNP,GauntlettC,GodfreyCRA,GauntMJ.Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44:
31253129,Y.-H.Zhang,B.-F.Shi,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2009,131,5027,ShiotaniA,ItataniH.Angew.Chem.Int.Ed.,1974,13:
471472,IidaH,YuasaY,KibayashiC.J.Org.Chem.,1980,45:
29382942,LiegaultB,LeeD,HuestisMP,StuartDR,FagnouK.J.Org.Chem.,2008,73:
50225028,LiR,JiangL,LuW.Organometallics,2006,25:
59735975,ChoSH,HwangSJ,ChangS.J.Am.Chem.Soc.,2008,130:
92549256,3.过渡金属催化C-H键与金属有机试剂的偶联。
近几年来,Pd催化CH键与金属有机试剂交叉偶联反应的研究已引起广泛注意。
通式:
机理:
:
Pd()催化剂首先与烷基或芳基CH键发生亲电取代反应,生成烷基钯()或芳基钯()物种烷基钯()或芳基钯()物种再与金属有机试剂发生转金属化反应经还原消除得到交叉偶联产物Pd(0)经氧化剂氧化,重新生成Pd(),完成催化循环,由此可见,合适的氧化剂及酸性条件对这类反应是至关重要的,而配体或碱则不是必要的。
传统金属有机试剂如格氏试剂、有机锂、有机铝或有机锌试剂,由于其过高的反应活性和较低的稳定性,难以参与到上述转金属过程中;相比之下,有机硼、有机硅及有机锡试剂则是理想的偶联试剂。
过渡金属催化C-H键与有机锡试剂的偶联,过渡金属催化有机锡试剂与有机卤化物(或拟卤化物)的Stille偶联反应已得到广泛的研究。
一般地,与锡原子相连的4个有机基团仅有1个转移至偶联产物中,其他3个基团则扮演了“旁观者”的角色。
尽管由于有机锡试剂的高毒性限制了其在某些方面的应用,但由于其良好的官能团容忍性、适中的反应活性与温和的反应条件,仍然广泛应用于合成中。
KawaiH,KobayashiY,OiS,InoueY.Chem.Commun.,2008,14641466,S.Oi,S.Fukita,Y.Inoue,Chem.Commun.1998,2439,ChenX,LiJJ,HaoXS,GoodhueCE,YuJQ.J.Am.Chem.Soc.,2006,128:
7879,过渡金属催化C-H键与有机硅试剂的偶联,由于碳原子的电负性仅略高于硅原子,C-Si键极性较低,因而与其他金属有机试剂相比,有机硅试剂参与的Hiyama反应活性相对较低,官能团容忍性较好。
通常需要加入氟化物活化C-Si键,以促进反应进行。
S.Yang,B.Li,X.Wan,Z.Shi,J.Am.Chem.Soc.2007,129,6066,过渡金属催化C-H键与有机硼试剂的偶联,有机硼化合物由于其价廉易得、对氧气和湿气稳定、毒性低、操作容易,因而在有机合成中应用广泛。
近年来,Pd催化的包括硼酸、硼酸酐、硼酸酯以及三氟硼酸盐等多种有机硼化合物参与的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的研究已得到了极大的发展。
ChenX,GoodhueCE,YuJQ.J.Am.Chem.Soc.,2006,128:
1263412635,ChenX,GoodhueCE,YuJQ.J.Am.Chem.Soc.,2006,128:
1263412635,YangSD,SunCL,FangZ,LiBJ,LiYZ,ShiZJ.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47:
14731476,ShiBF,MaugelN,ZhangYH,YuJQ.Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47:
48824886,3.官能团导向的C-H键活化反应,导向原理简介,常见的导向基团,经典实例,我们的研究成果,1,2,4,3,简介:
一般地,当底物的C-H键因其不同位置的取代基而导致电性不同时,对其实现选择性的官能团化往往是可以控制的。
对于某些底物,可以采用Lewis碱导向基团对Pd催化剂配位,从而控制分子内C-H键的选择性官能团化。
常见的导向基团1.烷基甲酰基类,通过羰基氧原子与过渡金属的配位作用,起到导向作用。
2.烷基甲酰胺基类,3.烷基甲酰氧基类,4.羧基,5.2-吡啶基,通过氮原子与过渡金属的配位作用,起到导向作用。
6.亚胺类/肟醚类,7.噁唑啉类,8.N-甲氧基氨基甲酰基,官能团导向的C-H键活化反应经典实例1.乙酰氨基导向,1984年Tremont等首先报道了乙酰苯胺邻位C-H键的甲基化反应,在该反应中环钯()中间体与MeI反应生成环钯()中间体这一过程得到了确认,作者由此提出了可能存在的Pd()/Pd()机理。
S.J.Tremont,H.U.Rahman,J.Am.Chem.Soc.1984,106,5759,2002年,deVries等改进了这一方法,通过Pd催化乙酰氨基导向,在对甲苯磺酸(TsOH)和苯醌(BQ)存在下,可以得到邻位C-H键高选择性的烯基化产物。
该反应在室温下进行,避免了过量芳基化合物和额外过渡金属盐的使用。
M.D.K.Boele,G.P.F.vanStrijdonck,A.H.M.deVries,P.C.J.Kamer,J.G.deVries,P.W.N.M.vanLeeuwen,J.Am.Chem.Soc.2002,124,1586.,2007年,Shi等在研究乙酰苯胺类衍生物与芳基硼试剂偶联的同时,发展了乙酰苯胺类衍生物邻位芳基C-H键与芳基硅试剂的交叉偶联反应。
反应以Pd催化的乙酰氨基为导向,当量的Cu(OTf)2为氧化剂,在当量AgF的促进下,对多种官能团具有很好的容忍性。
S.Yang,B.Li,X.Wan,Z.Shi,J.Am.Chem.Soc.2007,129,6066,2.烷基甲酰基导向,2003年,来自日本大阪大学的FumitoshiKakiuchi课题组发展了钌催化的烷基甲酰基导向的与有机硼酸偶联的反应,并深入探究了不同烷基对反应选择性及产率的影响,Kakiuchi,F.;Matsuura,Y.;Kan,S.;Chatani,N.J.Am.Chem.Soc.2005,127,5936,2011年,印度的MasilamaniJeganmohan等发展了钌催化的苯乙酮类化合物与烯烃的脱氢偶联反应,并提出了可能的反应机理。
3.羧基/羧酸盐导向,2007年,Yu等报道了首例Pd催化的利用甲基硼酸及苯基硼酸酯实现的羧基导向的苯甲酸邻位C-H键的官能团化反应。
使用苯甲酸钠代替相应的苯甲酸可以促进反应快速高效地进行;同理,利用K2HPO4与苯甲酸原位生成的苯甲酸钾也可以取得类似的效果。
值得一提的是,作者还利用该法首次实现了脂肪族羧酸导向sp3C-H键的芳基化反应。
R.Giri,N.Maugel,J.-J.Li,D.-H.Wang,S.P.Breazzano,L.B.Saunders,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2007,129,3510,在此基础上,2008年Yu等发展了Pd催化芳基三氟硼酸盐与苯甲酸(或苯乙酸)的交叉偶联反应。
反应在氧气(或空气)气氛下进行,通过提高体系压力(20atm)可以大大缩短反应时间并提高产率,同时避免了额外过渡金属盐的使用,对官能团具有良好的容忍性。
D.-H.Wang,T.-S.Mei,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2008,130,17676,2007年Daugulis等发展了羧基导向的苯甲酸衍生物与芳基氯化物的交叉偶联反应,通过使用富电子膦配体nBuAd2P促进了羧基邻位C-H键高效高选择性的芳基化,该催化体系同样可以用来实现富电子杂环的分子间芳基化反应。
H.A.Chiong,Q.-N.Pham,O.Daugulis,J.Am.Chem.Soc.2007,129,9879,5.亚胺/肟醚导向,最近,Shi等报道了Pd催化肟醚基团导向的O-甲基-(E)-2-甲基苯甲醛肟与芳基硼酸的交叉偶联反应。
该反应以当量的Cu(OTf)2及苯醌(BQ)为氧化剂,通过加入当量的2,6-二甲氧基吡啶(DMOP)抑制芳基硼酸对CN的直接加成,各类电性的芳基硼酸都可以获得较高的产率,具有良好的官能团容忍性。
但对于空间位阻较大的芳基酮肟,相同条件下转化率较低,而不加入DMOP则可得到满意的结果。
ShiBF,MaugelN,ZhangYH,YuJQ.Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47:
48824886,Imineshavealsobeensuccessfullyutilizedasdirectinggroupsfortheruthenium-catalyzeddirectorthoarylationofaromaticimineswithavarietyofarylandalkenylhalides.Interestingly,thesizeofthealkylgroupontheiminomoietywasfoundtoaffecttheratioofmono-todiphenylatedproduct,Oi,S.;Ogino,Y.;Fukita,S.;Inoue,Y.Org.Lett.2002,4,1783,6.氰基导向,Ourworks,DirectingGroup导向官能团,?
用该方法,得到了24种化合物,其中有7种化合物,是之前文献未曾报道过的。
三键与金属钯配位,7.2-吡啶基导向,通过碳氢键活化实现芳基吡啶与三甲氧基芳基硅烷的碳碳交叉偶联反应,有机硅试剂稳定性高,并且正在被广泛的应用到工业生产中去。
此外,与有机硼试剂相比,它更易提纯,发生自身偶联反应的概率也大大降低。
(注:
以上所有反应均由0.5mmol1a和0.5mmol2a在3mL溶剂中于110时反应20小时。
a醋酸钯用量为5mol%),通过以上的条件优化,我们最终选定了反应条件,即以10mol%醋酸钯为催化剂,一倍当量的苯醌(BQ)为氧化剂,两倍当量的氟化银为添加剂,无水二氧六环为溶剂。
用该方法,得到了25种化合物,其中有9种化合物,是之前文献未曾报道过的。
4.通过C-H活化实现的碳杂偶联,1.通过C-H活化实现的C-O偶联催化剂:
Pd(),Cu(),Rh()氧化剂:
醋酸碘苯(PhI(OAc)2)醋酸碘(IOAc),过硫酸盐(K2S2O8)配体:
一般不需外加,带杂原子的底物可充当配体,对配体要求不高。
溶剂:
一般ROH或RCOOH可直接作为溶剂,也可加入其它共溶剂。
1.1C-H键的烷氧基化,Dick,A.R.;Hull,K.L.;Sanford,M.S.J.Am.Chem.Soc.2004,126,2300,C-H烷氧基化的一般机理,1.1C-H键的酰氧基化,Chen,X.;Hao,X.-S.;Goodhue,C.E.;Yu,J.-Q.J.Am.Chem.Soc.2006,128,6790,Wang,G.-W.;Yuan,T.-T.J.Org.Chem.2010,75,476,氧化剂PhI(OAc)2提供乙酰氧基,Dick,A.R.;Hull,K.L.;Sanford,M.S.J.Am.Chem.Soc.2004,126,2300,2.通过C-H活化实现的C-B偶联有机硼试剂是重要的有机合成试剂,特别是在如今已广泛应用于生产的Suzuki反应中是必不可少的。
以下是传统的合成此类化合物的方法:
无水无氧,低温(-50),无水无氧,水解,Cho,J.-Y.;Tse,M.K.;Holmes,D.;Maleczka,R.E.,Jr.;Smith,M.R.,III.Science2002,295,305,Ishiyama,T.;Takagi,J.;Ishida,K.;Miyaura,N.;Anastasi,N.R.;Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.2002,124,390,Yinghuai,Z.;Chenyan,K.;Peng,A.T.;Emi,A.;Monalisa,W.;Louis,L.K.-J.;Hosmane,N.;Maguire,J.A.Inorg.Chem.2008,47,5756,Ishiyama,T.;Takagi,J.;Yonekawa,Y.;Hartwig,J.F.;Miyaura,N.AdV.Synth.Catal.2003,345,1103,3.通过C-H活化实现的C-X(X=Br,Cl,I)偶联此类反应中常用的卤源:
N-Halosuccinimides(N-卤代二酰亚胺)CuX2(X=Cl,Br)Suarez(XOAc)Reagents(X=Br,I)ElectrochemicalOxidation,NXS(X=Cl,Br),Dick,A.R.;Hull,K.L.;Sanford,M.S.J.Am.Chem.Soc.2004,126,2300,Kalyani,D.;Dick,A.R.;Anani,W.Q.;Sanford,M.S.Tetrahedron2006,62,11483,CuX2(X=Cl,Br),Chen,X.;Hao,X.-S.;Goodhue,C.E.;Yu,J.-Q.J.Am.Chem.Soc.2006,128,6790,Wan,X.;Ma,Z.;Li,B.;Zhang,K.;Cao,S.;Zhang,S.;Shi,Z.J.Am.Chem.Soc.2006,128,7416,Suarez(XOAc)Reagents(X=Br,I),Li,J.J.;Giri,R.;Yu,J.Q.Tetrahedron2008,64,6979,Mei,T.S.;Giri,R.;Maugel,N.;Yu,J.Q.Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,5215,ElectrochemicalOxidation,ElectroorganicsynthesistechniqueshavealsobeenutilizedtoachieveselectivehalogenationofarylC-Hbonds.ThismethodofoxidationutilizesaqueousHXasthehalogensourceinadividedcellwithtwoplatinumelectrodes.AvarietyofarylpyridineandarylpyrimidinesubstratesunderwentPdX2-catalyzedchlorin
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